专利名称：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2009年9月4日提交的美国临时申请序号61/240，011的优先权，其全部内容在此通过引用并入。
背景技术：
蛋白激酶是由超过500种蛋白组成的大型多基因家族，在肿瘤学、神经学和免疫学中的许多人类疾病的发展和治疗中发挥重要作用。Tec激酶是非受体酪氨酸激酶，由五个成员组成(Tec (肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿酪氨酸激酶)、Itk(白介素-2(IL-2)_诱导型T-细胞激酶；还称为Emt或Tsk)、Rlk (静息淋巴细胞激酶；还称为Txk)和Bmx (染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因；还称为Etk))并主要在造血细胞中表达，但已经在内皮细胞和肝细胞中检测到了 Bmx和Tec的表达。Tec激酶(Itk、Rlk和Tec)在T细胞中表达并且全部在T细胞受体(TCR)下游被活化。Btk是B细胞受体(BCR)信号传导的下游介质，参与调节B细胞活化、增殖和分化。更具体地，Btk含有与磷脂酰肌醇(3，4，
5)-三磷酸(PIP3)结合的PH结构域。PIP3结合诱导Btk磷酸化磷脂酶C (PLC y )，磷脂酶C转而水解PIP2而产生两个第二信使，肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)，这两个第二信使活化蛋白激酶PKC，然后蛋白激酶PKC诱导其他B细胞信号传导。使Btk失去酶活性的突变导致XLA综合征(X连锁无丙种球蛋白血症)，是一种原发性免疫缺陷。鉴于Tec激酶在B细胞和T细胞信号传导中发挥的重要作用，Tec激酶是针对自身免疫疾患的关注的靶标。因此，本领域非常需要有效的Btk抑制剂。本发明满足了这些需要和其他需要。
发明内容
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物在某些实施方案中，L的至少一个亚甲基单元被-0-替代。在一些实施方案中，L是任选取代的二价C1-5饱和的或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元独立地被-Cy-、-CR2-, -NR-、-N(R)C(O)-, -C(O)N (R) _N (R) SO2-> _S02N (R)_、_0_、_C(0)_、_0C(0)_、_C (0) O-> _S_、_S0_、_S02_、_C(=s)-、-C( = NR)-、-N = N-或-C( = N2)-替代，并且L的一个亚甲基单元被-N(R)-替代，其中R是氢。在一些实施方案中，L是-NH-C (0) -NH-,-NH-C (0) -,-NH-或 _NHS02_。在一些实施方案中，L是-NH-C (0) -NH-或-NH-。在一些实施方案中，L是
权利要求
1.一种具有下式的化合物
2.权利要求I所述的化合物，其中L是任选取代的二价Cu饱和的或不饱和的直链或支链的烃链，其中L的I、2或3个亚甲基单元独立地被-Cy-、-CR2-、-NR-、-N (R) C (0) -、-C (0)N (R) _N (R) SO2-> _S02N (R)_、_0_、_C(0)_、_0C(0)_、_C (0) O-> _S_、_S0_、_S02_、-C (=S) -、-C ( = NR) -、-N = N-或-C ( = N2)-替代。
3.权利要求I所述的化合物，其中L的至少一个亚甲基单元被-N(R)-替代，并且R是氢。
4.权利要求I所述的化合物，其中L的至少一个亚甲基单元被-C(O)-替代。
5.权利要求I所述的化合物，其中L是-NH-C(O) -NH-, -NH-C (0) -、-NH-或_NHS02_。
6.权利要求5所述的化合物，其中L是-NH-C(0) -NH-或-NH-。
7.权利要求I所述的化合物，其中L是
8.权利要求I所述的化合物，其中L的至少一个亚甲基单元被-CR2-替代。
9.权利要求I所述的化合物，其中1经卤素
10.权利要求9所述的化合物，其中L经选自-0H、-0R、NH2或-N(R)2的基团取代，其中R是CV6脂肪族。
11.权利要求10所述的化合物，其中L经-OH或-NH2取代。
12.权利要求11所述的化合物，其中L是
13.权利要求I所述的化合物，其中L的至少一个亚甲基单元被-0-替代。
14.权利要求I所述的化合物，其中L是
15.权利要求I所述的化合物，其中L是
16.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有式I-a-i或I-a-ii
17.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有式I-b-i或I-b-ii
18.权利要求I所述的化合物，其中R3和R4与它们之间的原子一起形成任选取代的吡咯或吡唑。
19.权利要求18所述的化合物，其中R3和R4—起形成未取代的吡咯或吡唑。
20.权利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有式V-a
21.权利要求I所述的化合物，其中R4是氢。
22.权利要求I所述的化合物，其中R3是卤素或-CN。
23.权利要求I所述的化合物，其中R1是卤素、-CN或任选取代的CV6脂肪族。
24.权利要求23所述的化合物，其中R1是未取代的Cy烷基或卤素取代的CV4烷基。
25.权利要求24所述的化合物，其中R1是甲基或-CF3。
26.权利要求I所述的化合物，其中p是O、I、2或3。
27.权利要求26所述的化合物，其中p是O。
28.权利要求I所述的化合物，其中p是至少2，并且 相邻碳原子上的两个R1基团与它们之间的原子一起形成任选取代的环，所述环选自苯基、3-7元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-10元饱和的或部分不饱和的双环碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和的或部分不饱和的单环杂环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的双环杂环、8-10元双环芳环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环,或者 不相邻碳原子上的两个R1基团与它们之间的原子一起形成桥接双环基团的任选取代的桥，其中所述桥是Cu烃链，其中一个亚甲基单元任选被-NR-、-O-、-C (O) -、-OC (0) -、-C (0) O-、-S-S-或-S-替代，或者 同一碳原子上的两个R1基团与它们之间的原子一起形成任选取代的螺稠合环，所述螺稠合环选自3-7元饱和的或部分不饱和的碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和的或部分不饱和的单环杂环。
29.权利要求28所述的化合物，其中两个R1基团与它们之间的原子一起形成具有下式的双环
30.权利要求29所述的化合物，其中R2是氢、CV6脂肪族或-N(R)2。
31.权利要求30所述的化合物，其中R2是氢。
32.权利要求I所述的化合物，其中z是I。
33.权利要求I所述的化合物，其中X1是-CR5R6-。
34.权利要求33所述的化合物，其中R5和R6的至少一个是取代或未取代的C1,烷基。
35.权利要求34所述的化合物，其中R5和R6的至少一个是经羟基取代的CV5烷基。
36.权利要求33所述的化合物，其中X1是-CH2-。
37.权利要求I所述的化合物，其中X1是-NR7-。
38.权利要求37所述的化合物，其中R7是氢或任选取代的Cu脂肪族。
39.权利要求37所述的化合物，其中R7是氣、甲基、乙基、丙基、丁基、Cu轻基烧基、乙酰基或SO2CH3。
40.权利要求37所述的化合物，其中R7是羟基乙基。
41.权利要求I所述的化合物，其中z是2。
42.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物具有式I-a-iii
43.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物具有式I-b-iii
44.权利要求I所述的化合物，其中y是O。
45.权利要求I所述的化合物，其中环A1是任选取代的二价环，所述二价环选自亚苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环亚碳环基、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和的或部分不饱和的单环亚杂环基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基。
46.权利要求45所述的化合物，其中环A1是未取代的亚苯基或未取代的亚杂芳基。
47.权利要求46所述的化合物，其中环A1是
48.权利要求47所述的化合物，其中环A1是
49.权利要求48所述的化合物，其中环A1是未取代的亚苯基。
50.权利要求45所述的化合物，其中环A1是
51.权利要求50所述的化合物，其中环A1是
52.权利要求51所述的化合物，其中q是I。
53.权利要求51所述的化合物，其中q是2。
54.权利要求51所述的化合物，其中q是3。
55.权利要求51所述的化合物，其中所述化合物具有式XI
56.权利要求I所述的化合物，其中环A2是任选取代的环，所述环选自苯基、8-10元双环芳环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。
57.权利要求56所述的化合物，其中环A2是双环的。
58.权利要求56所述的化合物，其中环A2是任选取代的苯基。
59.权利要求58所述的化合物，其中环A2上的取代基选自1 、卤素、-0队-0&、-011、-( 、-NH2、-N (R)2, -COOH、-SR、-S (0) R、-S (0) 2R、-S (0) N(R)2, -S (0) 2N (R) 2。
60.权利要求59所述的化合物，其中环A2具有下式
61.权利要求58所述的化合物，其中环A2上的邻碳独立为R、卤素、-CN、-CF3> -OH、-OR、-NH2, -N(R)2 或-C00H。
62.权利要求61所述的化合物，其中环A2上的邻碳独立为氢、卤素或任选取代的CV6脂肪族。
63.权利要求61所述的化合物，其中环A2上的邻碳经任选取代的I-吡咯烷部分取代。
64.权利要求61所述的化合物，其中环A2选自
65.权利要求64所述的化合物，其中环A2是
66.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是如表I所示的化合物。
67.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有式II-b
68.一种药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-67中任一项的化合物和药学可接受的赋形剂。
69.—种降低布鲁顿酪氨酸激酶的酶活性的方法,所述方法包括使布鲁顿酪氨酸激酶与有效量的权利要求1-67中任一项的化合物或其组合物接触。
70.一种治疗对布鲁顿酪氨酸激酶抑制响应的疾患的方法，所述方法包括给受治疗者施用有效量的权利要求1-67中任一项的化合物或其组合物。
71.一种治疗选自由自身免疫疾患、炎性疾患和癌症组成的组的疾患的方法，所述方法包括给受治疗者施用有效量的权利要求1-67中任一项的化合物或其组合物。
72.权利要求71所述的方法，其中所述疾患是类风湿性关节炎。
73.权利要求71所述的方法，其中所述疾患是狼疮。
74.权利要求71所述的方法，其中所述疾患是白血病或淋巴瘤。
全文摘要
本发明提供了用作Btk抑制剂的化合物、其组合物以及使用它们的方法。
文档编号A01N43/54GK102711473SQ201080049405
公开日2012年10月3日 申请日期2010年9月3日 优先权日2009年9月4日
发明者A.A.卢戈夫斯科伊, A.塔维拉斯, B.T.霍普金斯, D.A.厄兰森, D.斯科特, D.马科特, G.库马阿维尔, J.H.奎尔沃, J.范, L.希尔维安, M.布伊, N.鲍威尔, P.康伦, T.J.詹金斯, 关冰, 汪德平, 钟民 申请人:比奥根艾迪克Ma公司, 苏尼西斯制药有限公司