专利名称：接触镜消毒溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及眼用消毒和保存组合物。更具体地讲，本发明涉及多用途消毒溶液[MPDS]，其适于用于保存盒或与之一起使用而用于处理多用接触镜和/或用于接触镜和其它眼镜片的保存、消毒或包装。背景
越来越流行的多用软性接触镜导致了较高的角膜感染发病率(Dart等，1991 ；Cheng等，1999 ;BourCier等，2003 ;Keay等，2007)。多用接触镜通常在日间佩戴，用户夜晚就寝前取下，放入装有消毒溶液的镜片盒中过夜，然后从盒中取出，重新装入眼以日间佩戴。因为多用接触镜易被细菌、酵母、真菌和其它微生物污染，并且因为容易沾染用户手指或眼睛的 油类和污垢，所以在镜片盒中使用MPDS杀死多种微生物或抑制其生长，并除去镜片表面的污垢和油类。多用接触镜用户中角膜感染发病率上升从而引起了对目前使用的MPDS的有效性的严重关切。不同的国家和国际标准规定了接触镜的MPDS性能，例如规定了在实验室条件下针对指定微生物类别的最低活性的ISO标准14729。因此，根据ISO 14729，消毒溶液必须满足独立使用方法(stand-alone procedure)的首要标准,其中在规定消毒时间内降低规定细菌和真菌(包括酵母)的起始浓度的平均值分别不小于3. O和I log (Standardization2001)。然而，文献指出，在遇到多种生物的野外条件下，许多可获得的MPDS表现得不好。实际上，已经发现，许多市售可获得的产品针对真菌的临床分离菌种只有有限的活性，并且在实验室试验下具有最低的抗变形虫活性(Cano-Parra等，1999 ；Dannelly和Waworuntu
2004;Hume等，2007 ; Ide等，2008 ;Dutot等，2009)。因此，需要用于接触镜的更有效的MPDS具有重大意义。已从可对眼有生理相容性的已知广谱抗微生物剂中选出用于或推荐用于接触镜MPDS的抗微生物化合物。多种抗微生物化合物已用于MPDS以提高活性范围，而且MPDS通常用生理相容性表面活性剂配制以助于除去镜片材料的表面油类和污垢。若干阳离子化合物由于其内在正电荷而作为抗微生物剂广泛用于抗菌产品或消毒产品(Gilbert和Moore
2005;Epand和Epand, 2009a、b ;Grare等，2009),并且已尝试用于MPDS。阳离子抗细菌剂通过置换细胞膜的ニ价阳离子并引起必需细胞组分丢失而以高亲和力与细菌的带负电荷的细胞膜结合(Gilbert和Moore，2005)。因此，阳离子物质例如双胍(即阿来西定盐、阿来西定游离碱、氯己定盐、六亚甲基双胍和聚合双胍例如聚六亚甲基双胍[PHMB])、季铵化合物(即聚季铵盐-I (polyquaternium-1) [P0LYQUAD]、化学物质登记号75345-27-6 ；以及鲸蜡基氯化吡啶鐵[CPC])和肉豆蘧酰氨基丙基ニ甲基胺[ALD0X])作为抗微生物剂或消毒剂用于补充有其它作用剂的MPDS，其它作用剂例如缓冲剂、螯合剂和表面活性剂(美国专利6063745、美国专利4758595、美国专利4407791、美国专利4525346、美国专利4836986、美国专利5096607、美国专利7578996 B2和WO 94/13774、欧洲专利EP 1140224B1)。另夕卜，例如聚维酮碘、过氧化氢、苯甲醇、indolicidins、こ氧基化烷基葡糖苷和非胺聚氧こ烯(non-amine polyethylenoxide)等其它作用剂也被作为抗微生物剂用于或建议用于MPDS(美国专利5141665、美国专利6482799B1、美国专利5773396、美国专利5405878)。同样地，其它专利公开了含有ニ甲基ニ烯丙基氯化铵均聚物和强碱性阴离子交换铵树脂的组合物作为抗微生物剂用于MPDS的用途(分别为美国专利4443429和美国专利4388229)。更具体地讲，美国专利6, 063, 745,6, 319, 883,6, 482, 781 和 6，586，377 公开了具有O. l-5ppm抗微生物双胍的含水MPDS，例如PHMB，ー种包含聚氧こ烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和足以保持溶液PH在生理上可接受的范围内的磷酸缓冲液的表面活性剤。还公开了调节MPDS粘度的纤维素类组分的用途，而且美国专利6，995，123提出了使用离子解离化合物(例如月桂酰基こニ胺三こ酸酷)作为表面活性剤，优选与双胍抗微生物剂联合。美国专利6，531，432公开了用于MPDS的选自聚こニ醇脂肪酸酷、链烷醇酰胺、氧化酰胺(amideoxide)、こ氧基化醇和こ氧基化酸的表面活性剤。美国专利4，615，882提出了在水溶液中 以O. 001-0. 5% (w/v)的浓度使用有机硅季铵盐。发表了有关将抗微生物剂浸渗到制造镜片盒的塑料材料中使得这些作用剂浸出至MPDS中的各种提议(美国专利号2003/0176530和美国专利4，615，882)。简而言之，尽管对MPDS中的许多已知的抗微生物剂进行了广泛研究和实验，但是本领域中广泛报道了 MPDS的令人不满意的性能。本发明以对作为对现有技术的贡献并提供优于现有技术的优势以达到令人满意的性能的多用途消毒溶液的发现为基础。具体地讲，本发明人发现属于ニ脒家族的消毒化合物在用于多用途消毒溶液时是极有效的抗微生物剂。发明概述
一方面，本发明提供包含化合物或其任何可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物的多用途消毒溶液，其中所述化合物具有下式(I)
权利要求
1.一种包含化合物或其任何可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物的多用途消毒溶液，其中所述化合物具有下式(I):
2.权利要求I的溶液，其中所述化合物具有下式(II)
3.权利要求2的溶液，其中A和B各自为任选取代的C6芳基。
4.权利要求2或3的溶液，其中L为任选取代的C1-C12烷基，优选C3-C9烷基。
5.权利要求1-4中任一项的溶液，其中所述化合物的衍生物为任何异构体和/或互变异构体。
6.权利要求5的溶液，其中所述异构体和/或互变异构体选自有机酸、无机酸及其盐。
7.权利要求6的溶液，其中所述有机酸为磺酸或羧酸。
8.权利要求1-7中任一项的溶液，其中所述化合物具有下式(III)
9.权利要求8的溶液，其中Z1和Z2选自羟乙基磺酸盐、甲磺酸盐或两者。
10.权利要求8或权利要求9的溶液，其中Z1和Z2相同。
11.权利要求8-10中任一项的溶液，其中n为3、4、5、6、7、8或9。
12.权利要求8-11中任一项的溶液，其中n为6。
13.权利要求8-12中任一项的溶液，其中Z1和Z2各自为羟乙基磺酸盐。
14.权利要求1-13中任一项的溶液，其中所述化合物是抗微生物剂。
15.权利要求1-14中任一项的溶液，其中所述化合物或其可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、酵母和原生动物的活性。
16.权利要求1-15中任一项的溶液，其中根据医用装置细胞毒性评价的ISO10993-5标准规程在所述溶液中所述化合物的最高浓度对ATCC L929鼠成纤维细胞无毒性。
17.权利要求16的溶液，其中所述化合物的浓度范围介于约0.0001%(I ppm)和约.0.1% (1000 ppm)之间。
18.权利要求16的溶液，其中所述化合物的浓度范围介于约0.0005%(5 ppm)和约.0.005% (500 ppm)之间。
19.权利要求16的溶液，其中所述化合物的浓度范围介于约，其中所述化合物的浓度范围介于约 0.001% (10 ppm)和约 0.025% (250 ppm)之间。
20.权利要求16的溶液，其中所述化合物的浓度范围介于约0.005%(50 ppm)和约.0.02% (200 ppm)之间。
21.权利要求16的溶液，其中所述化合物的浓度为约0.01% (100 ppm)。
22.权利要求1-21中任一项的溶液，其还包含至少一种表面活性剂和/或至少一种缓冲剂。
23.权利要求22的溶液，其中所述表面活性剂为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或非离子型表面活性剂。
24.权利要求1-23中任一项的溶液，其包含抑制一种或多种微生物的生长或将其杀灭的有效量的化合物。
25.权利要求24的溶液，其还包含与权利要求24的化合物组合的抑制一种或多种微生物的生长或将其杀灭的有效量的第二化合物。
26.权利要求25的溶液，其中所述第二化合物选自双胍、肉豆蘧酰氨基丙基二甲基胺和聚季铵化合物。
27.权利要求26的溶液，其中所述第二化合物是选自以下的双胍阿来西定盐、阿来西定游离碱、氯己定盐、六亚甲基双胍和聚合双胍，优选PHMB。
28.权利要求26的溶液，其中所述第二化合物是聚季铵化合物，优选P0LYQUAD。
29.权利要求1-28中任一项的溶液，其中所述溶液是等渗的或几乎等渗的，其中溶液的PH和张度在生理上可接受的范围内。
30.权利要求1-29中任一项的溶液，其还包含任一种或多种增强剂。
31.权利要求30的溶液，其中所述增强剂是表面活性剂和/或螯合剂。
32.权利要求31的溶液，其中所述螯合剂是EDTA。
33.权利要求32的溶液，其还包含一种或多种选自以下的作用剂缓冲剂、渗透剂、清洁剂、润湿剂和舒适增强剂。
34.权利要求33的溶液，其中一种或多种舒适增强剂和/或润湿剂选自纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、葡聚糖、明胶、多元醇、液体例如甘油、聚乙二醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)和共聚物例如EO/PO嵌段共聚物。
35.权利要求33的溶液，其包含一种或多种表面活性剂和一种或多种舒适增强剂和/或润湿剂。
36.权利要求1-35中任一项的溶液，其包含 (i)浓度介于约50和约200ppm的己脒定二轻乙基磺酸盐作为有效安全浓度下的主要防腐剂， (ii)中性或非离子型表面活性剂，优选选自poloxamine或泊洛沙姆以及下列的一种或多种 (a)pH缓冲剂，其优选选自硼酸、硼酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸盐、TRIS和磷酸盐缓冲剂，和/或 (b)螯合剂，优选乙二胺四乙酸(EDTA)和其盐(范围为约0.01%-约0. 1% w/v)，和/或 (c)张度剂，优选选自氯化钠和氯化钾，以调节或保持溶液的重量摩尔渗透压浓度在约220-约320 mOsm/kg的范围内。
37.权利要求1-35中任一项的溶液，其包含 (i)己脒定二羟乙基磺酸盐； (ii)聚六亚甲基双胍； (ii)中性或非离子型表面活性剂，选自poloxamine或泊洛沙姆； (iii)PH缓冲剂，选自硼酸、硼酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸盐、TRIS和磷酸盐缓冲剂；(iv)KH2PO4 和 / 或 Na2HPO4 ； (v)乙二胺四乙酸和其盐； (vi)—种或多种张度剂，其选自氯化钠和氯化钾。
38.一种镜片盒，其装有具有权利要求I的式(I)的化合物或其任何可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物。
39.权利要求38的镜片盒，其中所述化合物存在于接触镜盒中和/或接触镜盒上。
40.权利要求38或权利要求39的镜片盒，其中所述化合物埋植入接触镜盒中。
41.权利要求40的镜片盒，其中所述接触镜盒包含塑料，所述化合物从镜片盒中浸出或存在于插入物中。
42.一种镜片盒，其装有权利要求1-37中任一项的多用途消毒溶液。
43.一种药盒，其装有 权利要求1-37中任一项的多用途消毒溶液；和 使用多用接触镜的镜片盒或保存盒中的多用途消毒溶液的说明书。
44.一种消毒或保存多用接触镜的方法，所述方法包括使镜片与权利要求1-37中任一项的多用途消毒溶液接触。
45.一种消毒或保存多用接触镜的方法，所述方法包括使镜片与具有权利要求I的式(I)的化合物或其任何可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物接触。
46.权利要求44或权利要求45的方法，其中式(I)化合物是己脒定二羟乙基磺酸盐。
47.权利要求1-37中任一项的多用途消毒溶液用于消毒或保存多用接触镜中的用途。
48.具有权利要求I的式(I)的化合物或其任何可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物用于消毒或保存多用接触镜中的用途。
49.一种化合物或其任何可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物在多用途消毒溶液中的用途，其中所述化合物具有权利要求I的式(I)，且其中所述化合物在所述溶液中被配成最高安全浓度。
50.权利要求47-49中任一项的用途，其中式(I)化合物是己脒定二羟乙基磺酸盐。
51.一种用于多用途消毒溶液或用于镜片盒中的化合物或其任何可接受的盐、功能变体、衍生物或类似物，其中所述化合物具有权利要求I的式(I)。
全文摘要
本发明涉及眼用消毒和保存组合物。更具体地讲，本发明涉及多用途消毒溶液[MPDS]，其适于用于保存盒或与保存盒一起使用而用于处理多用接触镜和/或用于接触镜和其它眼镜片的保存、消毒或包装。
文档编号A01N37/52GK102665410SQ201080052621
公开日2012年9月12日 申请日期2010年9月10日 优先权日2009年9月21日
发明者B.M.K.班达拉, M.D.P.威尔科克斯, 朱华 申请人:华柏恩视觉研究中心