香豆素-三唑类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及用于生产商业价值的杀微生物特性的化合物7-(3,3-二甲基-2-羰基-1-(1,2,4-三氮唑基)丁醇基)-3,4-取代基香豆素及其在农业上可接受的盐，该通过3,4-取代基-7-羟基香豆素与卤代3,3-二甲基-2-羰基-1-(1,2,4-三氮唑基)丁烷，任选在惰性有机溶剂缩合反应制备得到。本发明提供了新型多靶点，高效，低毒，广谱的抗微生物香豆素-三唑类化合物及其在农业上可接受的盐，该类化合物有望形成新型的高效低毒环保农用杀菌剂。本发明提供的合成方法收率和纯度都非常好。
【专利说明】香豆素-三唑类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型香豆素-三唑类化合物及制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]自20世纪60年代初，荷兰N.V.Philiph.Duphar公司合成了威菌磷，三唑类杀菌剂的相关研究受到研究工作者的广泛关注。1974，德国拜耳公司研制出含1，2，4-三唑的第一个商品化的杀菌剂三唑酮，而后又开发了联苯三唑醇。20世纪80、90年代，三唑类杀菌剂的开发取得很大进展，先后有20多个品种商品化。随着研究的不断深入，近期开发的化合物特点是活性谱广，除对白粉病、锈病、黑星病等有活性外，对网斑病、狄霉病、眼纹病等多种病害亦有很好的活性，持效期长。
[0003]三唑类杀菌剂的杀菌作用就是通过抑制麦角留醇的生物合成来实现的，是属于麦角甾醇生物合成抑制剂(EBI)中的重要一类。三唑类杀菌剂对麦角留醇生物合成的抑制作用主要是抑制干扰留醇的C-Ha -脱甲基化过程。C-14-α -脱甲基化通常被认为是通过氧化消去:它首先转化为羟甲基，再转化为甲酰基，最后氧化为羧基，然后脱羧消去。上述氧化消去过程是在细胞色素P-450的催化作用下进行的。三唑类杀菌剂的阻塞作用主要是由于杀菌剂三唑环上的杂氮原子与细胞色素P-450的血红素正铁原子结合，而排除了铁所固有的第六配体-氧。同时，杀菌剂的非氮杂部分与细胞色素P-450的亲脂部位结合，而占据通常为C-Ha -甲基甾醇 所占据的部位，微生物膜的结构和功能受到损害，最后导致菌体细胞的死亡。
[0004]现在公认的三唑类抗真菌化合物的构效关系是:
[0005](I)三唑类化合物在与酶作用中，由于三唑环4位氮原子与血红素卟啉环的正铁离子结合，因而三唑类杀菌剂中的三唑环是活性必须基团，若用其它基团取代，则抗菌活性丧失，为了使结合效果好，三唑环除了 4位，其它位置没有取代基；
[0006](2)在结合位点中，三唑类杀菌剂的非氮部位与细胞色素P450的亲脂部位结合，从而占据通常为14-甲基留醇所占部位，因此三唑环的I位取代基要求有一定的亲脂性，唑环I位的氮原子与分子中央碳原子相连或相隔一个亚甲基为佳，增加亚甲基间隔单位则抑菌活性降低或丧失；
[0007](3)三唑类杀菌剂分子中。三唑环β -位通常连接有一个极性基团，这为了与卟啉环的丙羧基形成氢键，增强底物与酶的结合效果。
[0008]4)将三唑类化合物制成盐，由于分子中正电荷的引入有助于增加化合物的溶解性和膜的通透性，从而增强其抗微生物活性。
[0009]此外，三唑类杀菌剂作为内吸性杀菌剂，必需具备适当的膜透性，代谢稳定性，角质存渗透性，水溶性等特点，才能从体外进入到作用点起作用。因此侧链结构(如共轭体系的变化、亲水/亲脂基团的引入等)的改变，都会影响分子的电性性质、脂水分配系数以及空间位阻等，使得三唑类化合物与靶酶的结合特性等，从而改变化合物的抗真菌活性。现已开发的三唑类杀菌剂的结构基本符合是上述的结构特点及生理特点，如三唑酮，三唑醇，烯效唑，烯唑醇等。
[0010]但由于三唑类杀菌剂在抑制真菌P45014DM的同时对哺乳动物的P450系统也具有抑制作用，对哺乳类动物尤其是人类的健康造成危害；另外，随着三唑类杀菌剂的广泛应用，真菌耐药性问题日趋严重。寻找新型高效低毒抗真菌药物已成为近年来三唑类杀菌剂研究领域的一大热点。
[0011]香豆素是具有苯并吡喃酮为母核的一类存在于自然界的天然产物，香豆素类可以游离或成苷的形式存在，主要分布于30个以上科的约150种植物中。香豆素及其类似物在动植物体内具有良好的生物相容性，很多香豆素具有杀菌活性、杀虫杀螨活性、除草活性和化感等作用。在民间就有使用富含香豆素的植物提取物作为农用杀菌剂的传统。简单香豆素的合成操作简单、收率高、成本低，有利于工业化。因而，结合香豆素与三唑类优势结构的新型抗微生物化合物是解决三唑类杀菌剂耐药问题与毒性问题的最佳方法之一。
[0012]鉴于此，开发有望形成高效低毒环保农用杀菌剂的新型多靶点，高效，低毒，广谱的抗微生物香豆素-三唑类化合物及其在农业上可接受的盐具有重要意义。
【发明内容】
[0013]本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗微生物活性的新型香豆素-三唑类化合物。
[0014]本发明同时提供新型香豆素-三唑类化合物的制备方法和用途。
[0015]为解决以上技术问题，本发明所采用的一种技术方案是:
[0016]一种式I所示 的香豆素-三唑类化合物及其农业上可接受的盐，
[0017]
【权利要求】
1.一种式I所示的香豆素-三唑类化合物及其农业上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的香豆素-三唑类化合物，其特征在于:式I中，R3，R4是氢。
3.根据权利要求1或2所述的香豆素-三唑类化合物，其特征在于:式I中，R1是碳数1~12的烷基或卤代烷基。
4.根据权利要求3所述的香豆素-三唑类化合物，其特征在于:R2是碳数f12的烷基或芳基。
5.根据权利要求4所述的香豆素-三唑类化合物，其特征在于=R1是甲基或卤代甲基，R2是正丁基、正戊基或苄基。
6.—种权利要求1所述的香豆素-三唑类化合物及其农业上可接受的盐的制备方法，其特征在于:该方法包括使式II化合物
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述方法还包括使取代的酚类和酰基乙酸酯在酸催化下，温度控制在室温至130°C下反应12~72小时，制备所述式II化合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述制备方法还包括在碱的存在下，任选惰性溶剂中加入1，2，4_三氮唑，在一定的温度下加入一卤代的频那酮参与反应，得到中间体3，3- 二甲基-2-羰基-1-(1，2，4-三氮唑基)丁烷；然后，使3，3- 二甲基-2-羰基-1-(1，2，4-三氮唑基)丁烷在任选惰性溶剂中与卤代试剂反应，得到所述式III化合物。
9.权利要求1至5中任一项权利要求所述的香豆素-唑类化合物其农业上可接受的盐用于制备农用抗真菌药物特别植物保护剂方面的用途。
10.一种植物保护剂，包括活性成分，其特征在于:所述活性成分至少包括有选自权利要求I至5中任一项权利要求所述的香豆素-唑类化合物其农业上可接受的盐中的一种或多种。·
【文档编号】A01N43/653GK103848824SQ201210514845
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年12月5日 优先权日:2012年12月5日
【发明者】张旭, 姚金莉, 周炜 申请人:江苏七洲绿色化工股份有限公司