缓释粒子及其制造方法
【专利摘要】本发明提供一种缓释粒子，其具有含有抗生物活性化合物的芯体以及包裹芯体的外壳。缓释粒子通过以下制造方法来得到，该制造方法具备：通过对含有抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合而形成含有抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第1工序，以及，对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成外壳的第2工序；且第2工序中，界面聚合与第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在第1工序的悬浮聚合开始时刻之后开始。
【专利说明】缓释粒子及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及缓释粒子及其制造方法，特别涉及缓慢释放抗生物活性化合物的缓释粒子及其制造方法。
【背景技术】
[0002]已知通过将杀菌剂、防腐剂、防真菌剂等抗生物活性化合物微胶囊化来缓慢释放抗生物活性化合物，从而保证效力的持续性。
[0003]例如，提出了含有微生物增殖抑制剂的微胶囊(例如参照以下专利文献1)，通过将含有微生物增殖抑制剂及聚异氰酸酯成分的油相与含有活性氢基成分的水相相配合而分散，通过界面聚合而得到。
[0004]现有技术文献
[0005]专利文献
[0006]专利文献1:日本特开2001-247409号公报
【发明内容】
[0007]发明所要解决的课题
[0008]但是，上述专利文献I中记载的含有微生物增殖抑制剂的微胶囊有缓释性不充分的不良状况。
[0009]本发明的目的是提供缓释性优良的缓释粒子及其制造方法。
[0010]解决课题的手段
[0011]本发明人等通过对作为上述目的的缓释粒子及其制造方法进行认真研究，发现了能够通过外壳对含有抗生物活性化合物和聚合物的芯体进行确实地包裹的现象，进而继续研究的结果是完成了本发明。
[0012]S卩，本发明为:
[0013](I) 一种缓释粒子，是具有含有抗生物活性化合物的芯体与包裹前述芯体的外壳的缓释粒子，其特征在于，是由以下制造方法而得到的，该制造方法具备:通过对含有前述抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第I成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的前述芯体的第I工序，及使含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合，形成前述外壳的第2工序，并且，前述第2工序中，界面聚合与前述第I工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第I工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始；
[0014](2)如前述(I)中记载的缓释粒子，其特征在于，前述抗生物活性化合物的由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出的溶解度参数δ的偶极力项Sp，ramp_d为2?8 [ (J/cm3)1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项δ h；compound为5.5?9.5 [ (J/cm3)1/2]，前述聚合物的前述溶解度参数S的偶极力项δ p；polymer为5?7 [ (J/cm3)1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项Shptjly 为8?10[(J/cm3)"2]；[0015](3) 一种缓释粒子的制造方法，其特征在于，包括:通过对含有抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第I成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第I工序，及通过对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合，形成包裹前述芯体的外壳的第2工序；前述第2工序中，界面聚合与前述第I工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第I工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始。
[0016]发明的效果
[0017]根据本发明的缓释粒子的制造方法，在第2工序中，界面聚合与第I工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在第I工序的悬浮聚合开始时刻之后开始，从而通过外壳能够将含有抗生物活性化合物和聚合物的芯体确实地包裹。
[0018]因此，通过抑制抗生物活性化合物的放出速度，得到本发明的具有优良缓释性、发挥优良的效力持续效果的缓释粒子。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1显示实施例1的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0020]图2显示实施例2的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0021 ]图3显示实施例3的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0022]图4显示实施例4的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0023]图5显示实施例5的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0024]图6显示实施例6的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0025]图7显示实施例7的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0026]图8显示实施例8的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0027]图9显示比较例I的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0028]图10显示比较例2的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0029]图11显示比较例4的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。
[0030]图12显示实施例2的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。
[0031]图13显示实施例3的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。
[0032]图14显示实施例5的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。
[0033]图15显示比较例I的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。
[0034]图16显示比较例2的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。
[0035]图17显示实施例1?3及比较例4的缓释性试验的曲线。
[0036]图18显示实施例4?7的缓释性试验的曲线。
[0037]图19显示实施例8及比较例3、5的缓释性试验的曲线。
[0038]图20显示实施例9及比较例6的缓释性试验的曲线。
[0039]图21显示实施例10及比较例7的缓释性试验的曲线。
[0040]图22显示实施例11及比较例8的缓释性试验的曲线。
[0041]图23显示实施例12及比较例9的缓释性试验的曲线。
[0042]图24显示实施例13及比较例10的缓释性试验的曲线。
[0043]图25显示实施例14及比较例11的缓释性试验的曲线。【具体实施方式】
[0044]本发明的缓释粒子具有含有抗生物活性化合物的芯体和包裹芯体的外壳。
[0045]芯体形成为大致球形的形状。
[0046]外壳形成为包裹芯体的表面的膜状。参照图12?图14的TEM照片，可知外壳(3)以不均匀的厚度沿着芯体(2)的外周而形成。此外，参照图12可知具有比较平滑的表面，或者，参照图13及图14可知，相对于图12的结果，外壳(3)具有相对粗糙的表面。
[0047]而且，本发明的缓释粒子可以通过以下的制造方法而获得，该方法具备:通过将含有抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第I成分进行悬浮聚合，形成含有抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第I工序，及将含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成外壳的第2工序。
[0048]抗生物活性化合物例如具有至少两个能与聚合性乙烯基单体的聚合物相互作用的官能部分。
[0049]作为这样的官能部分，可以列举例如羰基、硝基、氨基、氰基、磷酸酯基、羧基、醚基等极性官能基，例如羧酸酯键、磷酸酯键、脲键、碳-卤键等含有极性基的极性键，例如苯环、进而三嗪环、咪唑环、异噻唑啉环等共轭杂环等共轭环状部分等。
[0050]抗生物活性化合物的分子量例如为200?600，优选为200?500。
[0051]在抗生物活性化合物的分子量超出上述范围时，抗生物活性化合物相对于聚合物的相溶性有时会降低。另一方面，在抗生物活性化合物的分子量低于上述范围时，在悬浮聚合中，抗生物活性化合物残存于水相中，在悬浮聚合后，该抗生物活性化合物析出，悬浮液有时会固化。
[0052]此外，抗生物活性化合物的熔点例如为100°C以下，优选为90°C以下，进一步优选为80°C以下。抗生物活性化合物的熔点超过上述范围时,抗生物活性化合物难以内包在芯体内，有时会析出到芯体外，此外，即使抗生物活性化合物内包在芯体内，抗生物活性化合物有时也会不缓慢释放到芯体外。
[0053]具体地，抗生物活性化合物选自具有杀菌、抗菌、防腐、防藻、防真菌、杀虫等抗生物活性的杀菌剂、抗菌剂、防腐剂、防藻剂、防真菌剂、杀虫剂、除草剂、引诱剂、驱虫剂及灭鼠剂等。作为具有这些抗生物活性的化合物，可以列举例如碘系化合物、三唑系化合物、氨基甲酰咪唑系化合物、二硫醇系化合物、异噻唑啉系化合物、硝基醇系化合物、对羟基苯甲酸酯等杀菌防腐防藻防真菌剂，例如拟除虫菊酯系化合物、新烟碱系化合物、有机氯系化合物、有机磷系化合物、氨基甲酸酯系化合物、烷氧基胺系化合物、噁二嗪系化合物等防蚁剂(杀蚁剂)等。
[0054]作为碘系化合物，可以列举例如3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)、1-[[ (3-碘-2-丙炔基)氧基]甲氧基]-4-甲氧基苯、3-溴-2，3- 二碘-2-丙烯基乙基碳酸酯等。
[0055]作为三唑系化合物，可以列举例如1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-4_正丙基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑(丙环唑)、双(4-氟苯基)甲基(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基硅烷)(别称:氟硅唑、1-[[双(4-氟苯基)甲基甲硅烷基]甲基]-1H-1，2，4-三唑)
坐寸ο[0056]作为氨基甲酰咪唑系化合物，可以列举例如N-丙基-N-[2-(2，4，6_三氯-苯氧基)乙基]咪唑-1-甲酰胺(咪鲜胺)等。
[0057]作为二硫醇系化合物，可以列举例如4，5- 二氯-1，2- 二硫醇-3-酮等。
[0058]作为异噻唑啉系化合物，可以列举例如2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮(OIT)、5，6- 二氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮(DCOIT)、5_氯-2-甲基_4_异噻唑啉-3-酮(Cl-MIT)等。
[0059]作为硝基醇系化合物，可以列举例如2，2- 二溴-2-硝基-1-乙醇(DBNE)等。
[0060]作为对羟基苯甲酸酯，可以列举例如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
[0061]作为拟除虫菊酯系化合物，可以列举例如，由除虫菊所得的除虫菊酯、瓜菊酯、茉酮菊素(\ 7 ? > )等，还可列举例如由这些衍生出的丙烯菊酯、联苯菊酯、氟酯菊酯(acrinathrin)、α -氯氰 菊酯、四溴菊酯、氟氯氰菊酯((RS)-a -氰基-4-氟_3_苯氧基苯甲基=(IRS, 3RS)-(1RS, 3RS)-3-(2, 2- 二氯乙烯基)_2，2-甲基环丙烷羧酸酯)、苯醚氰菊酯(07?1^1101:111'；[11)、丙炔菊酯(？以1161:111'；[11)、醚菊酯、氟娃菊酯、氰戍菊酯等。
[0062]作为新烟碱系化合物，可以列举例如(E)-N1-Ke-氯-3-吡啶)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒(啶虫脒)等。
[0063]作为有机氯系化合物，可以列举例如三氯杀螨醇等。
[0064]作为有机磷系化合物，可以列举例如辛硫磷、哒嗪硫磷、杀螟硫磷、杀虫畏、除线磷、胺丙畏等。
[0065]作为氨基甲酸酯系化合物，可以列举例如仲丁威、残杀威(propoxur)等。
[0066]作为烷氧基胺系化合物，可以列举例如3-月桂基氧基丙胺等。
[0067]作为噁二嗪系化合物，可以列举例如茚虫威等。
[0068]作为杀虫剂，可以列举例如吡丙醚等。
[0069]作为除草剂,可以列举例如双唑草腈(pyraclonil)、二甲戍乐灵、却草酮等。
[0070]作为驱虫剂，可以列举例如避蚊胺(DEET)等。
[0071]抗生物活性化合物，例如为实质性疏水性的，具体地，例如相对于水的室温(20?300C，更具体的为25°C )时的溶解度极小，更具体地，例如，室温的溶解度以质量基准计为I质量份/水100质量份(IOOOOppm)以下，优选为0.5质量份/水100质量份(5000ppm)以下，进一步优选为0.1质量份/水100质量份(IOOOppm)以下，以容量基准计例如为Ig/水IOOmL以下，优选为0.5g/水IOOmL以下，进一步优选为0.1g/水IOOmL以下。
[0072]抗生物活性化合物相对于水的溶解度，如果超出上述范围，在将含有聚合性乙烯基单体的第I成分进行悬浮聚合时，抗生物活性化合物容易漏出到芯体外(即，水相)，在聚合后，由于水相中溶解的抗生物活性化合物析出，有时会难以形成含有抗生物活性化合物的芯体。
[0073]这些抗生物活性化合物，可以单独使用或2种以上并用。
[0074]需说明的是，上述抗生物活性化合物，例如在制造工序中还可以以适宜的比例含有熔点在上述范围之外的杂质。具体地，氟氯氰菊酯的异构体1(熔点:57°C)与异构体II (熔点:74°C )与异构体III (熔点:66°C )的混合物含有例如作为杂质的异构体IV(熔点 102 0C )。
[0075]聚合性乙烯基单体是例如分子内具有至少一个聚合性碳-碳双键的单体。[0076]具体地，作为聚合性乙烯基单体，可以列举例如(甲基)丙烯酸酯系单体、(甲基)丙烯酸系单体、芳香族系乙烯基单体、乙烯酯系单体、马来酸酯系单体、卤化乙烯基单体、含氣乙稀基单体等。
[0077]作为(甲基)丙烯酸酯系单体，例如为甲基丙烯酸酯和/丙烯酸酯，具体地，可以列举(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯等。
[0078]作为(甲基)丙烯酸系单体，可以列举例如甲基丙烯酸、丙烯酸等。
[0079]作为芳香族系乙烯基单体，可以列举例如苯乙烯、氯苯乙烯、对甲基苯乙烯、邻甲基本乙稀、Ct -甲基本乙稀等。
[0080]作为乙烯酯系单体，可以列举例如醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等。
[0081]作为马来酸酯系单体，可以列举例如马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二丁酯
坐寸ο
[0082]作为卤化乙烯基单体，可以列举例如氯乙烯、氟乙烯等。此外，作为卤化乙烯基单体，还可列举卤化亚乙烯基单体，具体地，可以列举偏氯乙烯、偏氟乙烯等。
[0083]作为含氮乙烯基单体，可以列举例如(甲基)丙烯腈、N-苯基马来酰亚胺、乙烯基吡啶等。
[0084]聚合性乙烯基单体，.例如为实质性疏水性的，具体地，例如，相对于水的室温的溶解度极小，更具体地，室温的溶解度例如为10质量份/水100质量份以下，优选为8质量份/水100质量份以下。
[0085]上述聚合性乙烯基单体中，例如，选择对于抗生物活性化合物的相溶性强、能够溶解抗生物活性化合物(相溶)的抗生物活性化合物相溶性单体(以下有时仅称为相溶性单体)。
[0086]这些相溶性单体可以单独使用或2种以上并用。
[0087]作为相溶性单体，优选单独使用的(甲基)丙烯酸酯系单体或并用(甲基)丙烯酸酯系单体与(甲基)丙烯酸系单体。
[0088]具体地，可以列举单独使用甲基丙烯酸甲酯(MMA)、并用甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸。
[0089]在并用(甲基)丙烯酸酯系单体及(甲基)丙烯酸系单体时，(甲基)丙烯酸系单体的配合比例，相对于相溶性单体100质量份,例如为小于30质量份,优选为20质量份以下，例如为I质量份以上，优选为3质量份以上。
[0090]抗生物活性化合物及相溶性单体，在后述的聚合温度(加热温度)时，优选为聚合性乙烯基单体的聚合物与抗生物活性化合物相溶的组合。
[0091]此外，聚合性乙烯基单体还可以含有交联性单体作为相溶性单体。
[0092]交联性单体为了调节缓释粒子的缓释性而根据需要来配合，可以列举例如乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等单或聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，例如1，3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，5-戊二醇二(甲基)丙烯酸酯等烷烃二醇二(甲基)丙烯酸酯，例如三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯等烷烃多元醇聚(甲基)丙烯酸酯，例如烯丙基(甲基)甲基丙烯酸酯、三烯丙基(异)氰尿酸酯等烯丙基系单体，例如二乙烯基苯等二乙烯基系单体等。优选为单或聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯。
[0093]为了确保含有交联性单体的单体混合物(聚合性乙烯基单体)与抗生物活性化合物的相溶性，交联性单体选择具有与除了交联性单体之外的相溶性单体的分子结构类似的分子结构的单体，具体地，例如在除了交联性单体之外的相溶性单体含有(甲基)丙烯酸酯系单体时，作为交联性单体，选择单或聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯。
[0094]交联性单体的配合比例，相对于除了交联性单体之外的相溶性单体100质量份，例如为I?100质量份,优选为10?80质量份。
[0095]作为抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体，选择以下这样的抗生物活性化合物与聚合性乙烯基单体的组合，即，抗生物活性化合物的由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出的溶解度参数δ的偶极力项δ p，_p_d例如为2?8 [ (J/cm3)1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ h；compound例如为5.5?9.5[(J/cm3)1/2]，聚合性乙烯基单体生成的聚合物的溶解度参数S的偶极力项Sp ptjlymw例如为5?7[(J/cm3)1/2]，溶解度参数δ的氢键力项 S h；polymer 例如为 8 ?10 [ (J/cm3)1/2]。
[0096]需说明的是,各项δ ( δ ρ及Sh)的下标compound及polymer各自表示抗生物活性化合物及聚合物。
[0097]由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出溶解度参数δ的偶极力项\及氢键力项Sh取决于原子团(包括化学键或取代基等)的种类及数量，具体地，分别由以下式⑴及⑵所示。
[0098]【数I】
[0099]
【权利要求】
1.一种缓释粒子，其特征在于，是具有含有抗生物活性化合物的芯体以及包裹前述芯体的外壳的缓释粒子，是通过以下制造方法所得到的缓释粒子，该制造方法具备:通过对含有前述抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第I成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的前述芯体的第I工序，及对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成前述外壳的第2工序；前述第2工序中，界面聚合与前述第I工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第I工序的悬浮聚合开始时刻之后开始。
2.如权利要求1中所述的缓释粒子，其特征在于，前述抗生物活性化合物的由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出的溶解度参数S的偶极力项Sp，_p_dS2?8[(J/cm3)1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项Sh,_P_d*5.5?9.5[(J/cm3)1/2]，前述聚合物的前述溶解度参数S的偶极力项δ p；polymer为5?7 [ (J/cm3)1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项ShptjlymerS 8?10[(J/cm3)"2]。
3.一种缓释粒子的制造方法，其特征在于，包括:通过对含有抗生物活性化合物和聚合性乙`烯基单体的第I成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第I工序，及对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成包裹前述芯体的外壳的第2工序;前述第2工序中，界面聚合与前述第I工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第I工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始。
【文档编号】A01N47/38GK103429078SQ201280012593
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年3月8日 优先权日:2011年3月11日
【发明者】大岛纯治 申请人:日本环境化学株式会社