STAT降解剂和其用途的制作方法

本发明涉及适用于通过根据本发明的化合物进行的泛素化和/或降解来调节一或多种信号转导子和转录活化因子(“stat”)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物，和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

背景技术：

1、泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway；upp)是调节关键调节蛋白质以及降解错误折叠或异常蛋白质的重要通路。upp对于许多细胞过程来说是重要的，并且如果其存在缺陷或不平衡，那么将引起多种疾病的发病。泛素与特定蛋白质底物的共价连接是通过e3泛素连接酶的作用实现。

2、存在超过600种体内促进不同蛋白质的泛素化的e3泛素连接酶，其可以分成四个家族：hect-域e3、u-盒e3、单体ring e3和多亚基e3。通常参见李(li)等人,(公共科学图书馆·综合(plos one),2008,3,1487),标题为“人类e3泛素连接酶鉴别mulan(一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体e3)的全基因组和功能性注解(genome-wide andfunctional annotation of human e3 ubiquitin ligases identifies mulan，amitochondrial e3 that regulates the organelle's dynamics and signaling)”；伯德森(berndsen)等人,(自然结构与分子生物学(nat.struct.mol.biol.),2014,21,301-307),标题为“泛素e3连接酶机制的新发现(new insights into ubiquitin e3 ligasemechanism)”；德沙(deshaies)等人,(生物化学年鉴(ann.rev.biochem.),2009,78,399-434),标题为“ring域e3泛素连接酶(ring domain e3 ubiquitin ligases)”；斯帕特(spratt)等人,(生物化学(biochem.)2014,458,421-437),标题为“rbr e3泛素连接酶：新结构、新发现、新问题(rbr e3 ubiquitin ligases:new structures，new insights，newquestions.)”；和王(wang)等人,(自然综述癌症(nat.rev.cancer.),2014,14,233-347),标题为“f-盒蛋白质在癌症中的作用(roles of f-box proteins in cancer)”。

3、upp在短寿命和调节性蛋白质的降解中起关键作用，所述蛋白质在各种基础细胞过程，包含细胞周期的调节、细胞表面受体和离子通道的调节以及抗原呈递中是重要的。所述通路已涉及若干形式的恶性疾病、若干遗传性疾病(包含囊性纤维化、天使综合征(angelman's syndrome)和利德尔综合征(liddle syndrome))的发病机制、免疫监视/病毒发病机制以及肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常upp相关并且不利地影响细胞周期和分裂、细胞对应激和细胞外调节剂的反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌通路、dna修复和细胞器的生成。

4、最近已发现所述过程中的偏差涉及若干疾病(遗传性和后天性)的发病机制。这些疾病属于两个主要群组：(a)由功能丧失和所引起的某些蛋白质的稳定化引起的疾病，和(b)由功能获得，即蛋白质目标的异常或加速降解引起的疾病。

5、使用upp来诱导选择性蛋白质降解，包括使用融合蛋白质以人工方式使目标蛋白质和合成小分子探针泛素化，从而诱导蛋白酶体依赖性降解。由目标蛋白质结合配体和e3泛素连接酶配体构成的双官能化合物通过将所选择的蛋白质募集到e3泛素连接酶和后续的泛素化来诱导所选择的蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白质表达。这类化合物能够在添加到细胞中或向动物或人类投与时诱导感兴趣的蛋白质的失活，并且可以适用作生物化学试剂和产生通过去除致病或致癌蛋白质来治疗疾病的新范例(c·克鲁斯(crews c),化学与生物学(chemistry&biology),2010,17(6)：551-555；js·申可洛斯二世(schnnekloth js jr.),化学生物化学(chembiochem),2005,6(l):40-46)。

6、所属领域中仍需要用于疾病，尤其增生和癌症(诸如乳腺癌)的有效治疗。然而，非特异性作用以及完全没有能力靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用e3连接酶介导的蛋白质降解来靶向癌症相关蛋白质(如信号转导子和转录活化因子(“stat”))的小分子治疗剂具有作为治疗剂的前景。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的作为stat降解剂的化合物。

技术实现思路

1、本申请案涉及新型双官能化合物，其用于将stat蛋白质募集到e3泛素连接酶以进行降解，以及其制备方法和用途。具体地说，本公开提供双官能化合物，其适用作stat蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述stat蛋白质随后由如本文中所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其适用作stat蛋白质的靶向泛素化的诱导剂，所述stat蛋白质随后由如本文中所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文中所提供的化合物的优点在于有可能实现广泛范围的与stat蛋白质的降解/抑制一致的药理学活性。另外，本说明书提供使用有效量的如本文中所描述的化合物治疗或改善疾病病状(如癌症，例如乳腺癌)的方法。

2、本申请案还涉及使用双官能分子进行的stat蛋白质的靶向降解，所述双官能分子包括将塞勒布隆(cereblon)结合部分连接到结合stat蛋白质的配体的双官能分子。

3、现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为stat蛋白质的降解剂。这类化合物具有通式i：

4、

5、或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。

6、现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效用于靶向泛素化的调节。这类化合物具有式i-aaa和i-ccc：

7、

8、或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。

9、本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及stat蛋白质的信号传导通路的调节相关的各种疾病、病症或病状。这类疾病、病症或病状包括本文中所描述的疾病、病症或病状。

10、本发明提供的化合物还适用于生物学和病理现象中的stat蛋白质的研究；身体组织中存在的细胞内信号转导通路的研究；以及体外或体内新型stat抑制剂或stat降解剂或细胞循环、转移、血管生成和免疫细胞逃避的其它调节剂的比较性评估。

1.一种式i-bbb化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式中的任一种：

3.一种式i-ddd化合物，

4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下式中的任一种：

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中环b是选自以下的稠合环：苯基或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中rx是-(ch2)1-3oconr2或-(ch2)1-3conr2；

7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中环z是选自以下的环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；

8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中环m是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中q是选自以下的二价部分：-cf2-和-c(o)-。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中ry1和ry2各自独立地是氢、-ch2co2r或-ch2oco2r。

11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。

12.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

13.根据权利要求12所述的医药组合物，其进一步包含额外治疗剂。

14.一种使患者或生物样品中的stat3蛋白质降解的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物或使所述生物样品与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物接触。

15.一种用于治疗患者中stat3介导的病症、疾病或病状的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。

16.根据权利要求15所述的方法，其进一步包含投与额外治疗剂。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述stat3介导的病症、疾病或病状选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及t细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和cns病症。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤、卵巢癌、恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)、胰腺癌、非小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、肝癌、胆管癌、肾癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤和恶性血液病，包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、骨髓增生赘瘤和骨髓发育不良综合征。

19.根据权利要求17所述的方法，其中自体免疫疾病选自全身性硬化症、特发性肺纤维化、炎症性肠病、异位性皮肤炎、类风湿性关节炎、急性移植物抗宿主疾病、慢性移植物抗宿主疾病和组织纤维化疾病。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述血液恶性疾病选自大颗粒淋巴球(lgl)白血病(t和nk细胞)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化。