专利名称:黑皮质素受体配体的药物组合物的制作方法
黑皮质素受体配体的药物组合物
发明背景
本发明涉及对含有为一种或更多种黑皮质素受体(MC-R)配体的肽或其可药用盐的组合物的改进、制备该组合物的方法，以及利用该组合物治疗哺乳动物的方法。具体而言，本发明涉及含有黑皮质素受体亚型4 (MC4-R)配体Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐的药物组合物，并且其中，在皮下或肌肉内给个体施用之后，所述肽在生理PH下形成慢慢溶解并释放到体液和血流中的储库。本发明可进一步包含平均分子量小于1000的有机成分，例如二甲基乙酰胺(DMA)或聚乙二醇(PEG)。
黑皮质素是通过对原激素原阿片黑皮质素原(P0MC;长度为131个氨基酸)进行翻译后加工而形成的调节肽家族。POMC被加工成三类激素黑皮质素、促肾上腺皮质激素和各种内啡肽(例如促脂解素)(Cone,等人，Recent Prog. Horm. Res. ,51 :287-317, (1996) ；Cone 等人，Ann. N. Y. Acad. Sci.，31 :342-363, (1993))。
已发现黑皮质素存在于多种正常的人体组织中，包括脑、肾上腺、皮肤、睾丸、脾、肾、卵巢、肺、甲状腺、肝脏、结肠、小肠和胰腺(Tatro, J. B.等人，Endocrinol. 121 1900-1907(1987) ；Mountjoy,K. G.等人，Science 257:1248-1251 (1992) ；Chhajlani, V.等人，FEBS Lett. 309 :417-420(1992) ；Gantz,I.等人 J. Biol. Chem. 268 :8246-8250 (1993)和Gantz, I.等人，J. Biol. Chem. 268 :15174-15179 (1993))。
已证实黑皮质素肽具有多种生理活性，包括控制行为和记忆、影响神经营养和解热特性以及影响免疫系统的调节。除了其众所周知的对肾上腺皮质功能(促肾上腺皮质激素或“ACTH”)和黑素细胞(黑素细胞刺激素或“MSH”)的作用之外，黑皮质素还被证实控制心血管系统、镇痛、调节体温和释放其它神经激素，包括催乳素、促黄体生成素和生物胺(De ffied, D.等人，Methods Achiev. Exp. Pathol. 15 167-199 (1991) ；Deffied, D.等人，Physiol. Rev. 62 :977-1059 (1982) ；Guber, K. A.等人，Am. J. Physiol. 257 R681-R694(1989) ；ffalker J. M.等人，Science210 :1247-1249 (1980) ；Murphy, Μ. T.等人，Science 221 :192-193(1983) ；Ellerkmann, E.等人，Endocrinol. 130 :133-138(1992)和Versteeg, D. H. G.等人，Life Sci. 38 :835-840 (1986))。
也已证实黑皮质素结合位点分布在许多不同的组织类型中，包括泪腺和颌下腺、胰腺、脂肪、膀胱、十二指肠、脾、脑和性腺组织以及恶性黑色素瘤。迄今已表征了五种黑皮质素受体。这些包括黑素细胞特异性受体(MCl-R)、肾上腺皮质特异性ACTH受体(MC2-R)、黑皮质素(melacortin) -3 (MC3-R)、黑皮质素_4 (MC4-R)以及黑皮质素_5 (MC5-R)受体。所有黑皮质素受体均响应于黑素细胞刺激激素(MSH)的肽激素类(Cone，R. D.等人，Ann. N. Y. Acad. Sci.，680 :342-363 (1993) ；Cone, R. D.等人，Recent Prog. Horm. Res. , 51 :287-318(1996))。
MC1-R,本领域中称为黑素细胞刺激素受体(MSH-R)、黑皮质素受体或黑皮质素-I受体，是315个氨基酸的跨膜蛋白，属于G-蛋白偶联受体家族。MCl-R是MSH和ACTH的受体。MCl-R活性是由激活腺苷酸环化酶的G蛋白所介导。MCl-R受体存在于黑素细胞和肾上腺皮质组织以及多种其它组织中，例如肾上腺、白细胞、肺、淋巴结、卵巢、睾丸、垂体、胎盘、脾脏和子宫。MC2-R，也被称为促肾上腺皮质激素受体(ACTH-R)，是297个氨基酸的跨膜蛋白，存在于黑素细胞和肾上腺皮质组织中。MC2-R介导ACTH的促肾上腺皮质作用。在人类中，MC3-R是360个AA的蛋白质，存在于脑组织中；在小鼠和大鼠中，MC3-R是323个AA的蛋白质。MC4-R是332个氨基酸的跨膜蛋白，也在大脑以及胎盘和肠组织中表达。MC5-R是325个氨基酸的跨膜蛋白，在肾上腺、胃、肺和脾脏中表达，并在脑中非常低水平地表达。MC5-R也在肾上腺皮质的三层中表达，主要在产生醛固酮的球状带细胞中表达。
然而，五种已知的黑皮质素受体的功能不同。例如，MCl-R是G-蛋白偶联受体，调节响应于a -MSH(MC1-R的强效激动剂)的色素沉着。MCl-R受体的激动作用导致刺激黑素细胞，引起真黑素并增加皮肤癌的风险。MCl-R的激动作用也可具有神经作用。刺激MC2-R活性可导致肾上腺组织的癌症。最近的药理学确认建立了中枢MC4-R受体是分别报道的黑皮质素激动剂和拮抗剂的厌食和促食作用的主要调节剂。MC3-R和MC5-R的激动作用仍未知。
已对黑皮质素(MC-R)受体作为设计新的治疗剂来治疗体重障碍例如肥胖和恶病质的靶标产生了极大兴趣。遗传学和药理学证据针对中枢MC4-R受体作为主要靶标(Giraudo, S. Q.等人，Brain Res.，809 :302-306 (1998) ；Farooqi, I. S.等人，NE JMed.，348 :1085-1095(2003) ；MacNeil, D. J.等人，Eu. J. Pharm.，44 :141-157 (2002)；MacNeil, D. J.等人，Eu. J. Pharm. , 450 :93-109 (2002) ；Kask, A.等人，NeuroReport, 10 707-711(1999))。目前，有关受体选择性激动剂和拮抗剂的进展证明了黑皮质素受体激活的治疗潜力，特别是MC4-R。
激活一种或多种黑皮质素受体的激动剂、拮抗剂或其它配体化合物将用于治疗有此需求或有此风险的个体中多种指征，包括急性和慢性炎性疾病，例如一般炎症(美国专利号 6，613，874 ；Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29 (2004))、炎症性肠病(美国专利号 6，713，487 ;Catania, A.等人，Pharm. Rev. , 56 :1-29 (2004))、脑炎(Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29 (2004))、败血症(美国专利号 6，613，874 ;美国专利号 6，713,487 ；Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29(2004))和感染性休克(美国专利号 6，613，874 ;Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29(2004));与自身免疫组分相关的疾病，例如类风湿性关节炎(美国专利号 6，713，487 ；Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29 (2004))、痛风性关节炎(Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 1-29 (2004), Getting, S. J.等人，Curr.Opin. Investig. Drugs, 2 :1064-1069(2001))以及多发性硬化(美国专利号 6，713，487)；与体重增加有关的代谢疾病和医学病症，例如肥胖(美国专利号6，613，874 ;美国专利号6，600，015 ;Fehm，H. L.等人，J. Clin. Endo. 2Metab.，86 :1144-1148 (2001) ；Hansen,M. J.等人，Brain Res.，1039 :137-145 (2005) ；Ye, Z.等人，Peptides, 26 :2017-2025(2005)；Farooqi,I. S.等人，NE J Med.，348 :1085-1095 (2003) ；MacNeil,D. J.等人，Eu. J. Pharm.，44 :141-157(2002) ；MacNeil,D. J.等人，Eu. J. Pharm.，4δ0 :93-109(2002) ；Kask, A.等人，NeuroReport, 10 :707-711(1999) ；Schwartz, M. ff.，J. Clin. Invest. , 108 :963-964(2001),Gura, T. , Science,287 :1738-1740(2000), Raffin-Sanson, M.L., Eu.J.Endo. ,144 :207-208(2001)，Hamilton, B. S.等人，Obesity Res. 10 :182-187 (2002))、进食障碍(美国专利号 6, 720, 324 ；Fehm, H. L.等人，J. Clin. Endo. 2Metab. ,86 :1144-1148(2001)； Pontillo, J.等人，Bioorganic 2Med. Chem. Ltrs. ,15 :2541-2546(2005))和 Prader-Willi综合征(GE，Y.等人，Brain Research，957 :42-45 (2002));与体重减轻有关的代谢疾病和医学病症，例如厌食症(美国专利号6，613，874 ；ffisse, B. R.等人，Endo.，142 3292-3301 (2001))、贪食症(美国专利号 6，720，324)、AIDS 消耗(Marsilje, T. H.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. ,14 :3721-3725(2004) ；Markison, S.等人，Endocrinology,146 :2766-2773 (2005))、恶病质(美国专利号 6，613，874 ；Lechan, R. M.等人，Endo.，142 :3288-3291 (2001) ；Pontillo, J.等人，Bioorganic 2Med. Chem. Ltrs. , 15 2541-2546(2005))、癌症恶病质(美国专利号6，639，123)和体弱长者的消耗(美国专利号6，639，123);糖尿病(美国专利号6，713，487)和糖尿病相关病症以及糖尿病并发症，例如视网膜病变(美国专利号6，525，019);肿瘤性增生(美国专利号6，713，487)，例如皮肤癌(Sturm, R. A.，Melanoma Res.，12 :405-416(2002) ；Bastiens, Μ. T.等人，Am. J. Hum. Genet. , 68 :884-894 (2001))和前列腺癌(Luscombe, C. J.等人，BritishJ. Cancer,85 :1504-1509(2001));生育或性医学病症，例如女性子宫内膜异位症(美国 专利号6，713，487)和子宫出血(美国专利号6，613，874)、性功能障碍(美国专利号6, 720, 324 ；Van der Ploeg, L. H. T.等人，PNAS，99 :11381-11386 (2002) ,Molinoff，P. B.等人，Ann. N. Y. Acad. Sci. , 994 :96-102(2003), Hopps, C. V.等人，BJU International, 92 534-538(2003))、勃起功能障碍(美国专利号 6，613，874 ;Diamond，L. E.等人，Urology,65 :755-759(2005), ffessells, H.等人，Int. J. Impotence Res.，12 :S74_S79 (2000)，Andersson, K-E.等人，Int. J. Impotence Res.，14 :S82_S92 (2002)，Bertolini, A. et. al.，Sexual Behavior Pharmacology and Biochemistry,Raven Press,NY,p 247-257(1975)；ffessells, H.等人，Neuroscience, 118 :755-762 (2003), ffessells, H.等人，Urology, 56 641-646 (2000), Shadiack, A. M.等人，Society for Neuroscience Abstract, (2003)；ffessells, H.等人，J. Urology, 160 :389-393 (1998), Rosen, R. C.等人，Int. J. ImpotenceRes. , 16 :135-142(2004), ffessells, H.等人，Peptides, 26 :1972-1977(2005))和女性性反应降低(美国专利号 6，713，487 ；Fourcroy, J. L.，Drugs，63 :1445-1457 (2003));由治疗或损害有机体例如器官移植排斥引起的疾病或病症(美国专利号6，713，487 ；Catania,A.等人，Pharm. Rev. ,56 1-29 (2004))、缺血和再灌注损伤(Mioni, C.等人，Eu. J. Pharm.，477 :227-234(2003) ；Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29 (2004))、脊髓损伤的治疗和加速伤口愈合(Sharma H. S.等人，Acta. Nerochir. Suppl. ,86 :399-405(2003) ；SharmaH. S.，Ann. N. Y. Acad. Sci. 1053 :407-421(2005);美国专利号 6，525，019)以及由化疗、放疗、临时或永久固定(Harris, R. B.等人，Physiol. Behav. ,73 :599-608(2001))或透析引起的重量减轻；新血管疾病或病症，例如出血性休克(Catania, A.等人，Pharm. Rev.,56 :1-29(2004))、心源性休克(美国专利号6，613，874)、低血容量性休克(美国专利号6，613，874)、心血管障碍(美国专利号6，613，874)和心源性恶液质(Markison, S.等人，Endocrinology, 146 :2766-2773(2005));肺疾病或病症，例如急性呼吸窘迫综合征(美国专利号 6，350，430 ；Catania,A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29 (2004))、慢性阻塞性肺病(美国专利号6，713，487)、哮喘(美国专利号6，713，487)和肺纤维化；提高免疫耐受性(Luger,T.A.等人，Pathobiology，67 :318-321(1999))和抑制对免疫系统的攻击，例如与某些变态反应(美国专利号6，713，487)或器官移植排斥(美国专利号6，713，487 ；Catania, A.等人，Pharm. Rev. ,56 :1-29(2004))相关的那些；对皮肤疾病和病症的治疗，例如银屑病(美国专利号6，713，487)、皮肤色素沉着耗竭(美国专利号6，713，487 ；Ye,Z.等人，P印tides，26 :2017-2025(2005))、痤疮(Hatta, N.等人，J. Invest. Dermatol. , 116 :564-570(2001)；Bohm, Μ.等人，J. Invest. Dermatol.，118 :533-539 (2002))、癒痕挖瘡形成(美国专利号 6, 525, 019)和皮肤癌(Sturm, R. A.，Melanoma Res.，12 :405-416 (2002) ；Bastiens,M.T.等人，Am. J. Hum. Genet.，68 :884-894(2001));行为、中枢神经系统或神经元病症和障碍，例如焦虑(美国专利号 6，720，324 ;Pontillo, J.等人，Bioorganic 2Med. Chem.Ltrs. , 15 :2541-2546(2005))、抑郁(Chaki，S.等人，P印tides, 26 :1952-1964 (2005)，Bednarek, Μ. Α.等人，Expert Opinion Ther. Patents, 14 :327-336 (2004);美国专利号6，720, 324)、记忆和记忆功能障碍(美国专利号6，613，874 ；Voisey, J.等人，Curr. DrugTargets, 4 :586-597 (2003))、调节痛知觉(美国专利号 6，613，874 ；Bertolini, A.等人，J. Endocrinol. Invest. ,4 :241-251(1981) ；Vrinten, D.等人，J. Neuroscience, 20 8131-8137(2000))和治疗神经病理性疼痛(Pontillo, J.等人，Bioorganic 2Med. Chem.Ltrs. , 15 :2541-2546(2005));与酒精消耗、酒精滥用和/或酗酒相关的病症和疾病(W005/060985 ；Navarro, Μ.等人，Alcohol Clin. Exp. Res. ,29 :949-957(2005));以及肾脏病症或疾病，例如肾脏恶病质(Markison,S.等人,Endocrinology, 146 :2766-2773 (2005))或钠尿(美国专利号6，613，874)的治疗。
激活一种或多种黑皮质素受体的配体化合物将用于调节有此需求的个体中多种活性，使其正常化或稳态化，包括甲状腺素释放(美国专利号6，613，874)、醛固酮合成和释放(美国专利号6，613，874)、体温(美国专利号6，613，874)、血压(美国专利号6，613，874)、心率(美国专利号6，613，874)、血管张力(美国专利号6，613，874)、脑血流(美国专利号6，613，874)、血糖水平(美国专利号6，613，874)、骨代谢、骨形成或发育(Dumont, L. Μ.等人，P印tides，26 :1929-1935 (2005))、卵巢重量(美国专利号 6，613，874)、胎盘发育(美国专利号6，613，874)、催乳素和FSH分泌(美国专利号6，613，874)、胎儿宫内生长(美国专利号6，613，874)、分娩(美国专利号6，613，874)、精子形成(美国专利号6，613，874)、皮脂和信息素的分泌(美国专利号6，613，874)、神经保护(美国专利号6，639，123)和神经生长(美国专利号6，613，874)以及调节动机(美国专利号6，613，874)、学习(美国专利号6，613，874)和其他行为(美国专利号6，613，874)。
需求含有肽的组合物的改进制剂，所述肽是一种或多种黑皮质素受体的配体，特别是选择性结合MC4-R的配体，以在单次皮下注射时提供可接受的缓释特性以及改善的药代动力学参数。理想地，这种改进的缓释制剂包含新的用作一种或多种黑皮质素受体的配体的肽，如本申请人自己先前的国际公布W02007/008704、W02008/147556和W02008/156677中所公开的。此外，本发明制剂的其它治疗效果是减轻副作用并提高疗效，这与更平稳的释放相关。此外，本发明提供了一种溶液，其可能是或可能不是澄清的溶液，不含赋形剂，从而简化了制备工艺。
发明概述
本发明的发明人作出了一个出乎意料的发现，即含有用作一种或多种黑皮质素受体配体的肽的双羟萘酸盐的药物组合物的制剂表现出理想的体内缓释溶解性。特别优选的是下述肽，下文简称为“实施例 I ” Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2,黑皮质素受体亚型4的配体，其中在皮下或肌肉内给个体施用之后，所述肽在生理pH下形成慢慢溶解并释放到体液和血流中的贮库，从而减轻副作用并提高疗效。可将本发明总结在下文的下述段落以及权利要求
中。
(I)在一个方面中，本发明涉及溶液、凝胶或半固体或混悬液的药物组合物，其包含用作一种或多种黑皮质素受体配体的肽或其可药用盐，其中所述肽在皮下或肌肉内给个体施用之后形成贮库。
(2)根据段落I的药物组合物，其中所述溶液中的所述肽在施用之后在注射部位形成贮库，慢慢溶解并释放到体液和血流中，并且其中所述溶液是纯的水溶液、纯的有机溶液、含有有机成分的水溶液、含有无机成分的水溶液、或含有有机和无机成分的水溶液。
(3)根据段落I或段落2的药物组合物，其中所述肽是实施例1，即Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2。
(4)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述肽是双羟萘酸盐形式。
(5)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含提高所述肽在水溶液中的溶解度或降低凝胶或半固体的粘度的有机成分。
(6)根据段落5的药物组合物，其中所述有机成分是有机聚合物、醇、DMSO、DMF或DMA。
(7)根据段落6的药物组合物，其中所述有机聚合物是PEG。
(8)根据段落7的药物组合物，其中所述PEG的平均分子量为约200至约10，000。
(9)根据段落8的药物组合物，其中所述肽溶解在PEG200或PEG400的水溶液中，其中PEG与水的体积体积比为约I : 99至约99 I。
(10)根据段落9的药物组合物，其中所述肽溶解在PEG200或PEG400的水溶液中，其中PEG与水的体积体积比为约I : 9至约1:1。
(11)根据段落6的药物组合物，其中所述醇是乙醇或异丙醇。
(12)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述肽的重量体积浓度为约O. lmg/mL 至约 600mg/mL。
(13)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述组合物的pH为约3. O至约8. O。
(14)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/水溶液中，其中PEG400与水的体积体积比为约I 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约200mg/mL。
(15)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG200/水溶液中，其中PEG200与水的体积体积比为约
I 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约200mg/mL。
(16)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/PBS溶液中，其中PEG400与PBS的体积体积比为约I : 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约300mg/mL。
(17)根据段落13的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/盐水溶液中，其中PEG400与盐水的体积体积比为约I : 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约300mg/mL。
(18)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含防腐剂。[0034](19)根据段落18的药物组合物，其中所述防腐剂选自间甲酚、苯酚、苯甲醇和尼泊金甲酯。
(20)根据段落19的药物组合物，其中所述防腐剂的存在浓度为约O. Olmg/mL至约lOOmg/mL。
(21)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含等张剂。
(22)根据段落21的药物组合物，其中所述等张剂的存在浓度为约O. Olmg/mL至约lOOmg/mL。
(23)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含稳定剂。
(24)根据段落23的药物组合物，其中所述稳定剂选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
(25)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含表面活性剂。
(26)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含螯合剂。
(27)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含缓冲剂。
(28)根据段落27的药物组合物，其中所述缓冲剂选自Tris、醋酸铵、醋酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
(29)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其进一步包含二价金属。
(30)根据段落29的药物组合物，其中所述二价金属是锌。
(31)根据前述段落中任意一项的药物组合物，其中所述溶液是澄清的溶液。
虽然本发明的优选实施方案是针对实施例I,即Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2,其为MCR-R的配体，但是本发明决不限于实施例I。本发明的肽包括例如所有那些用作一种或多种黑皮质素受体的配体的肽，如本申请人自己先前的国际公开号TO2007/008704、W02008/147556和W02008/156677中所公开的。将这些出版物以相同程度并入本文作为参考，如同每个独立的出版物的公开内容是本文明确提供的那样。
也可有利地利用来自这些出版物的下述化合物构建本发明的药物组合物
实施例2 :Ac-D_Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
实施例3 :Ac_Tyr-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 ；
实施例4 :Ac_Tyr-D-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 ；
和
实施例5:乙内酸服(Arg-Gly)-环(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) _NH2。
附图简述
图IA和图IB分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为2. 5mg/kg体重的溶解在50% PEG400和50%水(v/v)的溶剂中的含200mg/mL(20% w/v)实施例I的双羟萘酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。
图2A和图2B分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为2. 5mg/kg体重的溶解在50% PEG200和50%水(v/v)的溶剂中的含200mg/mL(20% w/v)实施例I的双羟萘酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。图3A和图3B分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为3. 75mg/kg体重的溶解在50% PEG400和50% PBS (v/v)的溶剂中的含300mg/mL(30% w/v)实施例I的双羟萘酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。
图4A和图4B分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为3. 75mg/kg体重的溶解在50% PEG400和50%盐水(v/v)的溶剂中的含300mg/mL(30% w/v)实施例I的双羟萘酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。
图5A和图5B分别显示给Sprague-Dawley大鼠单次皮下施用剂量为O. 5mg/kg体重的溶解在盐水/2%热灭活小鼠血清/5% DMA/2%吐温80的溶剂中的含实施例I的醋酸盐的制剂后获得的正常刻度和对数刻度的药代动力学特性的整个时间段图(平均值)。
图6A和图6B显示与本文所述实验中所用不同制剂的并排对比的如图IA至图5A 中所示的正常刻度以及图IB至图5B中所示的对数刻度的药代动力学特性的相同整个时间段图(平均值)。
发明详述
本文用于定义所述肽的术语是通常本领域中所用的其中N-末端氨基出现在左侧和C-末端羧基出现在右侧的肽。在氨基酸具有同分异构体形式时，它是L型氨基酸，除非另有明确表示。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
本文所用的缩写如下文所定义
Ac 乙酰基
Ala或A :丙氨酸
Arg或R :精氨酸
Cys或C :半胱氨酸
Glu或E :谷氨酸
Gly或G :甘氨酸
His或H:组氨酸
Phe或F :苯丙氨酸
Trp或W :色氨酸
Tyr或Y:酪氨酸
除非另外指明，否则本公开内容中氨基酸的所有缩写(例如Ala)均代表-NH-C(R)(R’ ) -CO-结构，其中R和R’各自独立地是氢或氨基酸侧链(例如就Ala而言，R = CH3且R’ = H)，或者R和R’可一起形成环体系。
例如Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2 中的定义 “NH2” 指所述肽的C-末端被氨基化。
环(Cys-Cys)-，，指下述结构
权利要求
1.溶液、凝胶或半固体或混悬液的药物组合物，其包含用作一种或多种黑皮质素受体配体的肽或其可药用盐，其中所述肽在皮下或肌肉内给个体施用之后形成贮库。
2.根据权利要求
I的药物组合物，其中所述溶液中的所述肽在施用之后在注射部位形成贮库，其慢慢溶解并释放到体液和血流中，并且其中所述溶液是纯的水溶液、纯的有机溶液、含有有机成分的水溶液、含有无机成分的水溶液、或含有有机和无机成分的水溶液。
3.根据权利要求
I或2的药物组合物，其中所述肽是=Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Ph e-Arg-Trp-Cys) -NH2 ;Ac_D_Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2 ;Ac_Tyr_Arg-环(Cys-D-AIa-Hi s-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2 ;Ac_Tyr_D_Arg-环(Cys-D-AIa-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2 ;或者乙内酸服(Arg-Gly)-环(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 ;或其可药用盐。
4.根据权利要求
3的药物组合物,其中所述肽是Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH20
5.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其中所述可药用盐是双羟萘酸盐。
6.根据权利要求
5的药物组合物，其进一步包含有机成分。
7.根据权利要求
6的药物组合物，其中所述有机成分是有机聚合物、醇、DMSO,DMF或DMA。
8.根据权利要求
7的药物组合物，其中所述有机聚合物是PEG。
9.根据权利要求
8的药物组合物，其中所述PEG的平均分子量为约200至约10，000。
10.根据权利要求
9的药物组合物，其中所述肽溶解在PEG200或PEG400的水溶液中，其中PEG与水的体积体积比为约I : 99至约99 : I。
11.根据权利要求
10的药物组合物，其中所述肽溶解在PEG200或PEG400的水溶液中，其中PEG与水的体积体积比为约I : 9至约1:1。
12.根据权利要求
7的药物组合物，其中所述醇是乙醇或异丙醇。
13.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其中所述肽的重量体积浓度为约0.lmg/mL 至约 600mg/mL。
14.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其中所述组合物的pH为约3.0至约8.O。
15.根据权利要求
14的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/水溶液中，其中PEG400与水的体积体积比为约I 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约200mg/mL。
16.根据权利要求
14的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG200/水溶液中，其中PEG200与水的体积体积比为约I 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约200mg/mL。
17.根据权利要求
14的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/PBS溶液中，其中PEG400与PBS的体积体积比为约I : 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约300mg/mL。
18.根据权利要求
14的药物组合物,其中所述Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐溶解在PEG400/盐水溶液中，其中PEG400与盐水的体积体积比为约I : 1，并且其中所述肽的重量体积浓度为约300mg/mL。
19.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其进一步包含防腐剂。
20.根据权利要求
19的药物组合物，其中所述防腐剂选自间甲酚、苯酚、苯甲醇和尼泊金甲酯。
21.根据权利要求
20的药物组合物，其中所述防腐剂的存在浓度为约0.01mg/mL至约lOOmg/mL。
22.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其进一步包含等张剂。
23.根据权利要求
22的药物组合物，其中所述等张剂的存在浓度为约0.01mg/mL至约lOOmg/mL。
24.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其进一步包含稳定剂。
25.根据权利要求
24的药物组合物，其中所述稳定剂选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
26.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其进一步包含表面活性剂。
27.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其进一步包含螯合剂。
28.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其进一步包含缓冲剂。
29.根据权利要求
28的药物组合物，其中所述缓冲剂选自Tris、醋酸铵、醋酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
30.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其进一步包含二价金属。
31.根据权利要求
30的药物组合物，其中所述二价金属是锌。
32.根据前述权利要求
中任意一项的药物组合物，其中所述溶液是澄清的溶液。
专利摘要
本发明涉及对含有为一种或更多种黑皮质素受体(MC-R)配体的肽或其可药用盐的组合物的改进、制备该组合物的方法，以及利用该组合物治疗哺乳动物的方法。具体而言，本发明涉及含有黑皮质素受体亚型4(MC4-R)配体Ac-Arg-环(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2双羟萘酸盐的药物组合物，并且其中，在皮下或肌肉内给个体施用之后，所述肽在生理pH下形成慢慢溶解并释放到体液和血流中的储库。本发明可进一步包含平均分子量小于1000的有机成分，例如二甲基乙酰胺(DMA)或聚乙二醇(PEG)。
文档编号A01N25/00GKCN102665401SQ201080051808
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月15日
发明者J·张, Z·X·董 申请人:益普生制药股份有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan