农药制剂的制作方法

专利名称：农药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有一种水溶性农药的农药组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及含有一种水溶性农药和一种水溶性充填剂的可溶性颗粒剂(SG)制剂。
在本技术领域中农药的乳油(EC)农用制剂为人们所熟知。这些制剂除了含有农药外，还通常含有乳化剂和分散剂以形成均匀的溶液。但是，因为这些农用制剂是液体的，因而具有许多缺点。具体地，必须小心使用液体农药，以使安全问题特别是皮肤和眼部刺激减到最小。
尽管人们已经知道无溶剂农药组合物，但大部分无溶剂农药比其相应的乳油制剂具有更低的生物活性。因而，本技术领域的技术人员经常不得不或是选择使用一种溶剂以得到更具生物活性的制剂，但该制剂却具有更高的皮肤和眼部毒性，或是选择一种具有较低活性的固体制剂。
本发明通过利用农药可能的水溶性以提供一种呈分开形式的组合物，因此这种农药将溶解在水中，从而克服了液体制剂的缺点。
在本技术领域中人们已经知道了某些制备农药的水溶性颗粒剂的方法。PCT Publication No．WO90／12503公开了可溶性酸或酚农药的碱盐制剂，形成了一种颗粒组合物。U．S．Patent No．4，511，395公开了含有一种溶胀含水硅酸盐粘土的可湿性除草粉剂组合物。EPO Publication No．EP0，111，112公开了涂敷有精细分离硅土的含有一种惰性载体和一种农药的农药颗粒剂。
众所周知，在制药工业使用乳糖作为固体填料制造片剂。(例如参见Lerk，C．F．，“Consolidation and Compaction of Lactose”DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，19，2359(1993)；“Role ofIngredients and Excipients In Developing Pharmaceuticals”Manufacturing Chemist，P．32(1994年4月)。然而，在配制用于作物保护的农药中用乳糖或其他水溶性填料作为农用惰性组分并不常见。Hudson和Tarwater(在B．Cross和H．B．Scher编辑的ACS Symposium series#371，Pesticede Formulations中，Reduction of Pesticide Toxicity bychoices of Formulation，J．L．Hudson and O．R．Tarwater)论述了在毒性方面选择制剂的作用，并说明了(在第129页)相同活性组分的不同制剂对眼部产生的刺激能够是很不相同地，可以改变其他毒性的种类。然而，他们没有论述如何可以达到这样降低的毒性。而且，他们提到了可湿性粉剂(WP)、水分散颗粒剂(WDG)或干性流动剂(DF)，但他们甚至没有提及可溶性颗粒剂(SG)制剂。
本发明的可溶性颗粒剂(SG)制剂比给定农药的相应液体制剂具有更多的优点。因为它是固体的，SG制剂相对于液体制剂更易搬运。然而，当SG制剂溶解在水中时，它形成了一种在审美上令人愉悦的澄清溶液。SG制剂还通过消除对挥发性有机化合物的需要并采用生物衍生的填料，使影响环境的组分的使用减到最少，因此降低了潜在的对环境的影响。另外，能够得到高浓度制剂(因此配制每千克活性组分成本低)而不会损失液体制剂方面的生物活性。因为SG制剂中干燥的颗粒剂具有大致恒定的堆积密度，因此可以用体积测定其颗粒，因而使它们与液体制剂同样易于使用。
但更重要的是，使用速溶SG制剂对人员来说比相应的液体制剂危险更少。通常在以下指导原则下评定暴露的危险危险=危险源×暴露。因为速溶SG制剂较少毒性，所以降低了危险之源。另外，当物质呈固体形式而不是液体形式时，就降低了接触的可能性，因此也减少了暴露的程度。本发明还提供了相对硬的无粉尘颗粒剂，因此更进一步降低了暴露在组合物粉尘下的危险。还有，可以实施本发明而不需使用含有已知为致癌物的结晶硅石的矿物填料。因而，本发明降低了暴露的危险，提供了比液体制剂更大的操作安全，特别是在眼部刺激方面。
因此，本发明提供了一种相对安全、生物自然的农药运送系统，该农药在其使用浓度上是可溶于水的。
本发明概要本发明涉及一种水溶性农药的农药组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种含有一种水溶性农药和一种水溶性填料的可溶颗粒剂(SG)农药制剂。本发明提供了一种与相应液体制剂等效的农药制剂，但它具有改进的操作安全，例如对眼睛有较低刺激。
本发明的具体说明本发明涉及一种含有一种水溶性农药的农药组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种含有一种像emamectin苯甲酸酯之类的水溶性农药，和一种像乳糖之类的水溶性填料的可溶颗粒剂(SG)制剂。
本发明的农药组合物含有一种水溶性农药；和一种水溶性填料。
该农药组合物可以进一步含有一种润湿表面活性剂；和／或一种分散表面活性剂。任选地，还可以有一种消泡剂。
水溶性农药优选地选自于emamectin或其农业上可接受的盐。水溶性填料优选地选自于乳糖、蔗糖、葡萄糖等等。润湿表面活性剂优选地选自于N-甲基-N-油酰基牛磺酸钠、N-甲基-N-棕榈基牛磺酸钠、N-甲基-N油酰牛磺酸钠、二辛基硫代丁二酸钠和其他烷基硫代丁二酸钠、月桂基硫酸钠、α-(对壬基苯基)-ω-羟基聚(氧乙烯)与平均8-12克分子的环氧乙烷，和α-(对辛基苯基)-ω-羟基聚(氧乙烯)与平均7-12克分子的环氧乙烷。分散表面活性剂优选地选自于烷基萘磺酸钠、萘磺酸钠、木素磺酸钙、木素磺酸钠和木素磺酸铵。消泡剂优选地选自于甲基化硅酮、聚硅氧烷和2-乙基己醇。
水溶性农药更优选地是emamectin或emamectin苯甲酸酯。水溶性填料更优选地是乳糖。润湿表面活性剂更优选地是N-甲基N-油酰基牛磺酸钠。分散表面活性剂更优选地是烷基萘磺酸钠。消泡剂更优选地是聚硅氧烷。
本发明的农药组合物可以呈可湿性粉剂的形式，但优选地是以水溶性颗粒剂的形式。类似地，本发明的农药组合物可以呈聚集体、基体或整体的形式，如块、颗粒、片剂、棍、薄膜、薄片，等等。本发明的农药组合物优选地包埋在水溶性基体或整体中。本技术领域的技术人员还充分意识到本发明进一步包括将速溶农药组合物嵌入像袋、小袋、囊、胶囊等等的水溶性包装中。
本发明的农药组合物含有0．1-90％(重量)水溶性农药，优选地是emamectin苯甲酸酯；30-99．9％(重量)水溶性填料，优选地是乳糖(并不排除其他组分)。
本技术领域的技术人员意识到水溶性农药与水溶性填料的比例之和不大于100％(重量)，组分的确切浓度可以取决于杂质的存在而变化。
在更优选的具体说明中，本发明的农药组合物含有0．1-60％(重量)水溶性农药，优选地是emamectin苯甲酸酯；40-99．9％(重量)水溶性填料；0-50％(重量)润湿表面活性剂；0-50％(重量)分散表面活性剂；0-5％(重量)消泡剂(并不排除其他组分)。
本技术领域的技术人员意识到水溶性农药、水溶性填料、润湿表面活性剂、分散表面活性剂和消泡剂的比例之和不大于100％(重量)，组分的确切浓度可以取决于杂质的存在而变化。
在本发明的一个具体说明中，制剂含有约0．1-90％(重量)水溶性农药。
优选的本发明的农药组合物含有0．1-60％(重量)emamectin苯甲酸酯；40-99．9％(重量)乳糖；0-25％(重量)N-甲基N-油酰基牛磺酸钠；0-10％(重量)烷基萘磺酸钠；和0-3％(重量)聚硅氧烷(并不排除其他组分)。
更优选的本发明的农药组合物含有1-50％(重量)emamectin苯甲酸酯；40-99％(重量)乳糖；0-10％(重量)N-甲基N-油酰基牛磺酸钠；0-2％(重量)烷基萘磺酸钠；和0-1％(重量)聚硅氧烷(并不排除其他组分)。甚至更优选的是那些含有1-20％(重量)emamectin苯甲酸酯的农药组合物。
甚至更优选的本发明的农药组合物含有1-20％(重量)emamectin苯甲酸酯；60-99％(重量)乳糖；5-10％(重量)N-甲基N-油酰基牛磺酸钠；0．5-2％(重量)烷基萘磺酸钠；和0-0．5％(重量)聚硅氧烷(并不排除其他组分)。更优选的是那些含有1-10％(重量)emamectin苯甲酸酯的农药组合物。
本技术领域的技术人员意识到emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油酰基牛磺酸钠、烷基萘磺酸钠、聚硅氧烷的比例之和不大于100％(重量)，组分的确切浓度可以取决于杂质的存在而变化。
特别优选的农药制剂如下可溶性颗粒剂含有约5．3％(重量)emamectin苯甲酸酯；约86％(重量)乳糖；约7．5％(重量)N-甲基N-油酰基牛磺酸钠；约1％(重量)烷基萘磺酸钠；约0．1％(重量)聚硅氧烷。
本发明而且包括一种可溶性颗粒剂制剂的制备方法，该方法包括(1)形成水溶性农药和水溶性填料的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通过一个模具挤压湿的配料，形成颗粒；以及
(4)干燥颗粒以除去水。
本发明还涉及用此方法制备的可溶性颗粒剂。
在一个优选的具体说明中，可溶性颗粒剂的制备方法包括(1)形成水溶性农药、水溶性填料、润湿表面活性剂和分散表面活性剂的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通过一个模具挤压湿的配料，形成颗粒；以及(4)干燥颗粒以除去水。
任选地，在此方法中向粉末配料中加入消泡剂。
本发明还涉及用此方法制备的可溶性颗粒剂。
特别举例说明本发明的方法包括以下步骤(1)形成emamectin苯甲酸酯和乳糖的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通过一个模具挤压湿的配料，形成颗粒；以及(4)干燥颗粒以除去水。
优选的特别用于说明本发明的具体说明的方法包括以下步骤(1)形成emamectin苯甲酸酯、乳糖、烷基萘磺酸钠、N-甲基N-油酰基牛磺酸钠和聚硅氧烷的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通过一个模具挤压湿的配料，形成颗粒；以及(4)干燥颗粒以除去水。
本发明还涉及用此方法制备的emamectin苯甲酸酯的可溶性颗粒剂。
本发明还涉及一种水溶性农药，特别是emamectin苯甲酸酯的运送系统，该系统包括可溶性颗粒剂及其使用。
本发明还提供了一种水溶性农药的给药方法，它包括(1)将水溶性农药配制成一种可溶性颗粒剂；(2)可溶性颗粒剂与水混合，其量足以提供需要量的水溶性农药的活性组分；以及(3)施用该农药／水混合物。
本发明还涉及用这样的方法制备的一种农药／水混合物。
可以用本技术领域所熟知的方法施用该农药／水混合物，这些方法包括喷涂、喷雾、滴注、浸渍、注射、灌溉等等。
这里所使用的术语“水溶性农药”包括在其使用浓度可溶于水的任何生物活性农药或作物保护化学制品(即该剂在其田间施用中所用的体积上是可溶于水的)。这样的水溶性农药包括某些杀真菌剂、像植物生长调节剂之类的除草剂、像杀线虫剂、杀蠕虫剂、杀螨剂之类的杀虫剂。可用于本发明的典型水溶性农药包括灭瘟素、春雷霉素和土消菌等杀真菌剂；三氟羧草醚、草甘膦和草胺膦等除草剂；赤霉素、马来酰肼和调呋酸等植物生长调节剂；和高灭磷、emamectin和emamectin苯甲酸酯等杀虫剂。特别优选的水溶性农药是emamectin，或其农业上可接受的盐，如与苯甲酸、水杨酸、镓酸、苯磺酸、氢氯酸和柠檬酸形成的盐，特别是emamectin苯甲酸酯。本技术领域的技术人员将很快意识到这些农药具有足够的水溶性，当这些农药与标明的使用量的水混合时，它们将溶解在水中。例如，高灭磷的商品标明使用量是最少3加仑(11．4升)水中高达1．331b(0．60千克)。因为650克高灭磷溶于1升水，最高的标明使用量的高灭磷可以完全溶于水。类似地，emamectin苯甲酸酯在约100ppm时溶于水。因而，典型的使用量是3．4克emamectin苯甲酸酯溶于约34升水中。
这里所使用的术语“水溶性颗粒剂”试图包括任何颗粒剂或颗粒状组合物，它们溶解在水中后使活性组分进入溶液。既然活性组分本身已进入溶液，那么不必所有的水溶性颗粒剂的组分都进入溶液。因而，在本发明的范围内，本发明包括那些某些组分可以是相对不溶的水溶性颗粒剂。速溶农药组合物的实际物理形式对于本发明正确地发挥作用并不重要。
这里所使用的术语“水溶性填料”包括用于稀释农药的任何水溶剂或水分散剂。优选的水溶剂包括那些生物上取得的水溶剂。适宜的水溶性填料包括乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、甘露糖醇、如糖果店的糖、甘草糖、红糖、soft brown sugar之类的蔗糖、其他糖类或糖化物、微晶纤维素、粉末状纤维素、磷酸钙(类)、无机水溶性盐等等，及其混合物。可用于本发明的乳糖的例子包括水合α-乳糖、无水α-乳糖、水合β-乳糖、无水β-乳糖等等，及其混合物。
既然任何表面活性剂都能乳化所需要的农药或与水混合的农药，那么任何表面活性剂都可用作本发明的表面活性剂。这样的表面活性剂的例子包括甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、脂肪酸盐、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷芳基醚及其聚氧乙烯化产物、高级醇的加环氧乙烷产物、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、木素磺酸盐、聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚、聚氧乙烯烷基酯、烷芳基硫酸盐等等。可以单独或以合适的组合使用这些表面活性剂。优选地使用能与所需要的农药或农药和水均匀混合的表面活性剂，但并不总是必须使用这样的表面活性剂。当用水稀释农药组合物时，表面活性剂能溶解于水中就足够了。
这里所使用的术语“润湿表面活性剂”包括任何可用来增强制剂的润湿性的剂，如N-甲基-N-油酰基牛磺酸钠、N-甲基-N-棕榈基牛磺酸钠、N-甲基-N-油酰牛磺酸钠、二辛基硫代丁二酸钠和其他的烷基硫代丁二酸钠、月桂基硫酸钠、α-(对壬基苯基)-ω-羟基聚(氧乙烯)与平均8-12克分子环氧乙烷、α-(对辛基苯基)-ω-羟基聚(氧乙烯)与平均7-12克分子环氧乙烷。
这里所使用的术语“分散表面活性剂”包括任何可用于增强溶于水的制剂分散的剂，如烷基萘磺酸钠、萘磺酸钠、木素磺酸钙、木素磺酸钠和木素磺酸铵。
这里所使用的术语“消泡剂”包括向水中加入制剂对，任何可用于减少制剂产生泡沫的趋势的剂，如甲基化硅酮、聚硅氧烷和2-乙基己醇。
除了农药、水溶性填料、润湿表面活性剂、分散表面活性剂和消泡剂外，该速溶农药组合物还可适当地含有稳定剂、增效剂、着色剂等。
本发明的农药组合物通常在用水稀释后散播。本技术领域的技术人员将发现当用水稀释时，该农药组合物的稀释倍数依农药种类、待防治有害机体的种类、待处理作物种类、待减轻的细菌种类、待防治的杂草种类、处理时期、施用方法等而变化，并且并不给定，但通常在20-10，000倍的范围内。
一种优选的用于本发明制剂中的水溶性农药是emamectin苯甲酸酯。在U．S．No．4，310，519(1982年1月12日出版)中公开了某些具有与农用杀虫剂一样的活性的齐墩螨素B1a／B1b化合物。在U．S．No．4，874，749(1989年10月17日出版)中公开了具有与一种农用杀虫剂一样的特点的化合物4”脱氧-4”-表-甲基氨基齐墩螨素氢氯化物。在U．S．No．5，388，710(1994年2月22日出版)中公开了4”-脱氧-4’-表-甲基氨基齐墩螨素B1a／B1b的稳定的盐。
特别地，U．S．No．5，288，710公开了具有如以下结构的4”-脱氧-4”-表-甲基氨基齐墩螨素B1a／B1b(齐墩螨素苯甲酸酯)

该化合物可以用其中所述方法迅速制备。所述制剂中的其他组分或是商业上可得到的，或是可以用本技术领域的已知方法很快制备的。
本技术领域的技术人员将会很快地了解本制剂的使用。具体地，含有emamectin苯甲酸酯的制剂可以像例如U．S．Patent No．5，288，710所述的方法使用。
本发明的农药组合物可以用于消灭或防治有害机体或调节植物生长。
本发明的农药组合物尤其用于抗给正在生长或正在贮存的作物带来伤害的农业害虫。用已知的技术如雾剂、粉剂、乳剂等等向生长或贮存的作物施用该化合物，以保护它们不受这样的农业害虫的侵害。
例如，化合物emamectin及其农业上可接受的盐，特别是emamectin苯甲酸酯显示了突出的像驱虫药、杀外寄生物药、杀虫剂和杀螨剂在人和动物健康和农业中的杀寄生物活性。
emamectin及其农业上可接受的盐用于防治像拟谷盗类、拟步行虫类的贮存谷物害虫，和像叶螨、(红叶螨类)、蚜虫、(无网长管蚜类)之类的农业植物的害虫；对像蝗虫之类的迁徙直翅虫和生长在植物组织上的害虫幼虫。这些农药用作防治土壤线虫和像根结线虫类的植物寄生物的杀线虫剂，它在农业上很重要。这些农药还对其他像南方粘虫和墨西哥瓤虫幼虫之类的植物害虫起作用。这些农药还对狗恶丝虫属；啮齿动物的Namatospiroides、管状线虫属、Aspiculuris；像羊虱、螨、虱、跳蚤和丽蝇类之类的动物和鸟的节肢动物外寄生物；羊绿蝇类；像牛皮蝇类之类的咀嚼口器害虫和这样的迁徙diperous幼虫；马胃蝇；啮齿动物Caterebra类起作用。另外这些化合物还作用于已知为蠕虫的寄生虫。蠕虫病流行于像猪、绵羊、马、牛、山羊、狗、猫和家禽之类的驯养动物中，并带来严重的经济问题。在蠕虫中，描述为线虫的虫子组广泛和经常地严重侵害着各种动物。上面所说的侵害动物最普遍的线虫属是血矛线虫属、毛圆线虫属、奥氏属、细颈线虫属、古柏线虫属、蛔虫属、仰口线虫属、结节线虫属、夏伯特线虫属、鞭虫属、圆线虫属、毛线线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、蛔虫属、尖尾线虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属和副蛔虫属。某些线虫属，如细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属主要侵害肠道，而其他的线虫属，如血矛线虫属和奥氏属更主要在胃中流行，而像网尾线虫属的其他线虫属在肺中发现。这些农药还用于抗侵害人类的寄生物。最普遍的人的胃肠道寄生物属是钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫属、圆线虫、毛线虫、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫属。其他的在胃肠道外的血液或其他组织和器官中发现的在医疗上很重要的寄生物属是像吴策线虫属、布鲁线虫属、盘尾属和非洲丝虫、龙线属的filiarial虫，和肠外期的肠虫圆线虫和毛线虫。这些化合物还对寄生人的节肢动物、咀嚼口器害虫和其他给人带来烦恼的双翅害虫有效。这些农药还对像蟑螂、蜚蠊，衣服蛀虫、衣蛾种，红缘皮蠹、毛蠹种，和家蝇之类的家庭害虫有效。
如果需要，本发明的农药组合物可以用来配制液体药剂。该药剂通常是活性组分通常在水中与像膨润土之类的悬浮剂和润湿剂或赋形剂一起形成的一种溶液、悬浮液或分散体。通常地，这些药剂还含有一种消泡剂。
当然，为了得到最好的效果，农药的最佳使用量将取决于所使用的具体的农药、待处理动物或植物的种类和寄生感染或侵害的类型和严重性。本技术领域的技术人员认为不需做过多实验就能很快确定使用农药的最佳量。
下面的实施例说明了本发明制剂的制备方法。给出下面的实施例用于说明本发明，但并不对本发明的范围和精神作出限制。实施例1下面给出乳油(EC)制剂的代表组成和可溶性颗粒剂(SG)制剂的代表组成emamectin苯甲酸酯乳油制剂组分 商品名 ％w／wemamectin苯甲酸酯(Technical AI) 2．40丁化羟基甲苯 BHT1．00石蜡油 Semtol 70 6．40POE 30蓖麻油 Witconol 300 18．00多乙氧基醚 Tween 80 18．001-己醇 Epal 6 54．20通过将所有的组分掺和在一起并搅拌直到溶解制成该乳化组合物。emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂组分 商品名 ％w／wemamectin苯甲酸酯 (Technical AI) 5．31聚硅氧烷Rhodorsil EP67030．10烷基萘磺酸钠Sellogen DFL1．00N-甲基N-油酰基牛磺酸钠 Adinol OT-647．50无水乳糖Direct Tableting Grade 86．09组分商品名 千克emamectin苯甲酸酯 (Technical AI) 1．078聚硅氧烷Rhodorsil EP 6703 0．020烷基萘磺酸钠Sellogen DFL0．200N-甲基N-油酰基牛磺酸钠 Adinol OT-641．500无水乳糖 Direct Tableting Grade 17．207水 (Technical) 2．795按照如下程序以半工业性实验规模制备5×20千克批的可溶性颗粒剂，得到100千克制剂。该过程的第一步是在60升便携式掺合机中干掺和活性组分emamectin苯甲酸酯和赋形剂，接着加入约14％(重量)水。然后将该湿的物质转移到装有一个0．8毫米的筛子的篮式压出机中。在约60℃下在流化床干燥器上干燥其挤出物约12分钟。将颗粒转移到筛选装置，在那里分离出指定范围4-50筛目以外的颗粒。由于分离了粒度规格以外的产物而发生产出的损失，全部阶段的产出是91％。满足粒度要求的最终产物被批量包装在10千克的袋子中。emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂组分 商品名 ％w／wemamectin苯甲酸酯(Technical AI) 5．20聚硅氧烷 消泡／Rhodorsil EP-67030．10烷基萘磺酸钠 Sellogen DFL 1．00N-甲基N-油酰基牛磺酸钠 Adinol OT-64 7．50乳糖 Lactose DCL 21 86．2组分 商品名千克emamectin苯甲酸酯 (Technical AI) 5．21聚硅氧烷消泡／Rhodorsil EP-6703 0．098烷基萘磺酸钠Sellogen DFL0．984N-甲基N-油酰基牛磺酸钠 Adinol OT-647．38乳糖Lactose DCL 21 84．88水 (Technical) 10．0在更大规模制备8×100千克批的可溶性颗粒剂制剂，得到800千克制剂。该过程的第一步是在一个200升掺合机中千掺和活性组分emamectin苯甲酸酯和赋形剂5-10分钟，直到均匀，接着在掺合机中加入约10千克水(10-12．5％)。以单独喷雾的形式加入水，在加水后接着掺合1分钟。已确定在大量的制剂制备中，需要更少的水(可能由于乳糖的湿度、混合物温度的变化或每批容量大小的差异)。然后将湿的物质转移到一个篮式压出机中挤压到一个0．8毫米的筛子，进入流式床干燥器。每批分成两小批，并在干燥单循环中干燥，在干燥循环内不需要额外搅拌。在约60℃入口温度、气流1米3／分钟的条件下在流化床干燥器上干燥挤出物约12-20分钟。真空下将颗粒转移到振动筛选装置，在那里分离出指定范围4-50筛目以外的颗粒。由于分离出粒度规格以外的产物而发生产出损失，因而总产出为约90％。最终的满足粒度要求的产物被批量包装。实施例2emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂组分商品名 ％w／wemamectin苯甲酸酯 (Technical AI) 5．5烟状硅 Cab-O-Sil M50．75N-甲基N-油酰基牛磺酸钠 Geropon T77 0．75聚硅氧烷EP 6703 0．1阴离子表面活性剂混合物 Witcosperse D60 3．0淀粉Sta-RX 10．0无水乳糖Direct Tableting Grade 79．9通过将所有的粉剂掺合在一起制成干配料可溶性颗粒剂制剂。向干配料中加入15％水，用带有0．8毫米筛子的LCI Benchtop挤出机挤压得到的粉剂，得到湿的颗粒剂，然后在54℃下将该湿颗粒剂干燥一夜。
在以下描述的对比功效的田间试验中，可溶性颗粒剂制剂的功效在统计上等于乳化组合物制剂的功效。这两种制剂都进行了如下所述的急性眼部刺激试验，发现乳化组合物特别刺激，而可溶性颗粒剂制剂只是温和刺激。实施例3emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂-活性组分百分比的变化组分(％w／w)ABCDEFemamectin苯甲酸酯 1 2 5 10 25 50聚硅氧烷 0．10．10．10．1 0．10．1N-甲基-N-油酰基牛磺酸钠 7．57．57．57．5 7．57．5烷基萘磺酸钠 1．01．01．01．0 1．01．0无水乳糖 90．4 89．4 86．4 81．466．4 41．4正如在本实施例中证明的，活性组分(emamectin苯甲酸酯)的量不需控制到5％，而且可以大于5％。通过掺合干的粉剂、加水并用带有0．8毫米筛子的LCI Benchtop挤出机挤压得到的粉剂，得到湿的颗粒剂，然后在54℃下将该湿的颗粒剂干燥一夜，制备各种标明的组合物。当颗粒剂分散在水中时，得到含有emamectin苯甲酸酯的澄清溶液。实施例4emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂-填料的变化组分 (％w／w) AB Cemamectin苯甲酸酯5．45．45．4聚硅氧烷 0．10．10．1烷基萘磺酸钠 1．01．01．0N-甲基-N-油酰基牛磺酸钠 7．57．57．5无水乳糖 86．1糖果店的糖(蔗糖) 86．1粉末状纤维素 86．1正如本实施例所证明的，在实施本发明时可以使用其他水溶性生物衍生填料。通过掺合干的粉剂、加水，并带有用0．8毫米筛子的LCI Benchtop挤出机挤压得到的粉剂，得到湿的颗粒剂，然后在54℃下将湿的颗粒剂干燥一夜，制备各种组合物。当颗粒剂在水中分散时，得到含有emamectin苯甲酸酯的澄清溶液。实施例5emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂-无表面活性剂组分(％w／w) A B CDemamectin苯甲酸酯5．45．45．45．4无水乳糖 94．6 93．6含水乳糖 94．6糖果店的糖(蔗糖) 94．6烷基萘磺酸钠 1．0正如本实施例所证明的，在实施本发明时使用润湿剂和／或分散表面活性剂不是必须的。通过掺合干的粉剂、加水，用带有0．8毫米筛子的LCIBenchtop挤出机挤压得到的粉剂，得到湿的颗粒剂，然后在54℃下将湿的颗粒剂干燥一夜，制备每一种组合物。当颗粒剂在水中分散时，得到含有emamectin苯甲酸酯的澄清溶液。实施例6emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂-功效研究当每星期施用药剂以防治番茄果虫(Helicoverpa zea)时，比较emamectin苯甲酸酯的5％可溶性颗粒剂(制备如实施例1)的表现与emamectin苯甲酸酯的2％乳油制剂(制备如实施例1)的表现和商品标准γ-三氟氯氰菊酯和顺式氰戊菊酯，和苏云菌芽孢杆菌的Dipel 2x制剂。当以每英亩0．0075 1b活性组分(AI)施用时，emamectin苯甲酸酯的两种制剂是等效的，并在减少由Helicoverpa zea引起的果实损伤方面比得上商业化学制品和苏云菌芽孢杆菌标准。未处理对照物的果实损伤的总的平均百分比是18．5％，而用emamectin苯甲酸酯的乳油制剂和可溶性颗粒剂处理过的果实损伤的百分比分别是2．0％和0．5％。γ-三氟氯氰菊酯、顺式氰戊菊酯和苏云菌芽孢杆菌处理后的果实损伤分别平均为1．0％、0．0％和1．5％。
在6月10日在地里种下移栽‘Roma’番茄。每个试验区是长20英尺(=0．0022957英亩)的一垄(中心间距5英尺)。这些试验区在这些垄内被至少6英尺的未种植作物的地隔开，并跨垄24英尺。在两垄之间的中间地带种单垄甜玉米(‘Silver Queen’)。在番茄和甜玉米垄之间的地上使杂草生长，但保持刈草。通过在6月20日以0．5 1b有效组分／英亩的量以直接喷雾的方法单独施用Sencor 75 DF，将杂草控制在番茄垄内。从7月1日开始每5天以1．5 1b活性组分／英亩的量进行代森锰锌的叶面施用，持续整个收获期，以防治叶面病害。另外，在7月10、17、24和31日以4 1b／英亩的量施用硝酸钙，以防治花端腐烂。在7月23、30日、8月6和13日进行所有的杀虫剂叶面施用处理。使用校准过的CO2-动力背负式喷雾器，以42磅／英寸2、每亩55加仑喷雾的量施用。通过3个空心锥形喷嘴(D-3盘，25芯)向垄的每一边直接喷雾(相当于每垄6个喷嘴)。作为对在附近的黑光诱虫灯中捕获Helicoverpa zea蛾和番茄叶上出现H．zea卵的反应，在7月23日开始喷雾。实验处理为1．2％emamectin苯甲酸酯的乳油制剂以每英亩0．0075 1b活性组分的量施用。
2．5％emamectin苯甲酸酯的可溶性颗粒剂制剂以每英亩0．0075 1b活性组分的量施用。
3．γ-三氟氯氰菊酯(Karate 1E)以每英亩0．02 1b活性组分的量施用。
4．顺式氰戊菊酯(Asana XL 0．66 EC)以每英亩0．036 1b活性组分的量施用。
5．苏云菌芽孢杆菌(Dipel 2X)以每英亩1．0 1b制剂的量施用。
6．未处理对照物。
这些实验处理以一种随机化区组试验设计的方式重复4次。在8月11日确定每个试验区中果实的果虫伤害的发生率，这时第一批果实达到了市场成熟，在8月16日再确定一次。在每一个取样品日，摘下25个任选的成熟果实，并检查虫害。有虫害的果实定级未不可出售，如果存在虫害，就切开以确定造成伤害的害虫种类。未受伤害的果实定级为可出售的。在果实中发现的所有害虫都是H．zea，在所有情况下，果实伤害的特点都是由H．zea带来的伤害的特点。尽管试验计划要求对果实伤害进行三次评估，但第三次评估是不可能的，因为在第一收获期和第二收获期之间，南方枯萎病在试验区中开始迅速蔓延。在进行第二次评估后，已死和将死的植株的数量很快地增加，使得不可能从第三次收获中得到有意义的数据。在整个6月过度降雨后，7月初南方枯萎病首先出现在分散的植株上。直到8月8日灌溉作物后，才发现该病的少量蔓延。因为在每次收获时，所有试验区中的大部分植株显得很健康，并且没有收获有病的植株，因此没有理由怀疑南方枯萎病的发生会损害在这次试验中产生的数据。
番茄果虫是这次实验中唯一的造成伤害的害虫，并且8月初在南卡来罗纳州的Coastal Plain的未处理对照试验区中的伤害水平是典型的。在8月11日和16日样品中检查的未处理对照物中，由H zea造成的全部果实伤害的百分比分别是17％和20％。不幸的是，该实验没有继续进行到8月末，这时番茄果虫虫口达到了非常高的水平。在两个收获日中，所有处理的受伤害的果实都比未处理检查明显少，并且任何试验处理之间都没有明显的差异。与化学标准γ-三氟氯氰菊酯、顺式氰戊菊酯以及生物标准和苏云菌芽孢杆菌(Dipel 2X)相比，两种制剂均防治番茄果虫。
这些结果表明，当各自以0．0075 1b活性组分／英亩的量按照一个7天计划施用emamectin苯甲酸酯的乳油制剂和可溶性颗粒剂制剂时，这两种制剂在防治番茄果虫方面是等效的。这两种制剂如同按7天计划以0．021b活性组分／英亩的量施用的γ-三氟氯氰菊酯、以0．0036 1b活性组分／英亩的量施用的顺式氰戊菊酯和以1．0 1b制剂／英亩的量施用的苏云菌芽孢杆菌的Dipel 2X制剂一样有效。
在接下来的功效研究中，在地上施用时，emamectin苯甲酸酯的乳油制剂和可溶性颗粒剂制剂在防治小菜蛾、秋粘虫和菜心野螟方面的效果相同。实施例7emamectin苯甲酸酯可溶性颗粒剂制剂-兔的急性眼部刺激研究评估农用农药emamectin苯甲酸酯的5％可溶性颗粒剂(SG)制剂(制备如实施例1所述)对新西兰白化兔的潜在最初眼部刺激。该研究根据标准操作程序(Standard Operating Procedure)进行。在本次研究的试验小组中使用6只兔子(3雄和3雌)。在研究的试验开始，这些动物约15星期大，体重分布在2．85-3．05千克。在研究第0天，100毫克制剂放在左眼的结膜囊中(右眼未处理，用作对照物)。每天观察所有的动物的死亡和临床症状，观察7天。在给药前的研究第0天和研究第7天记录所有的兔子的体重。在处理前、处理后15分钟和120分钟和24、48和72小时、4-7天，按照Draize评分系统(J．Pharmacol．Txp．Therap．82377-390(1944))，对所有的兔子做眼睛普查、双眼的直接瞳孔和角膜反应，并给处理过的眼睛的眼部反应打分。在研究第9天用过量巴比妥类药物而使所有的兔子安乐死，并不经尸体剖检而丢弃。除了以下描述的眼部症状外，体重增加和临床症状均与药物无关。
在15分钟，注意到在所有兔子的处理过的眼睛中，有非常轻微的结膜发红、轻微的球结膜水肿(一只动物)和非常轻微到轻微的排出物。直到120分钟，观察到轻微的结膜发红、轻微的球结膜水肿和轻微的排出物(所有动物)和轻微的结膜炎(6只中的2只)。直到24小时，所有以前的眼部反应在严重程度上都降低了，并只有轻微的结膜发红和轻微的虹膜炎(1只动物)。但是，在2只动物身上存在非常轻微的角膜混浊(＜1．4角膜表面)。直到48-72小时，所有的眼部反应消退，并且在1只动物身上只持续着非常轻微的结膜发红。直到第4-7天，所有兔子的眼睛都正常了。Draize得分值与临床症状相关。个体总分非常低，并且没有超过15(用这种方法可得到的最高分是110)。在整个研究过程中，所有兔子的直接瞳孔反应和角膜反应都很正常。接下来试验emamectin苯甲酸酯的l0％和25％可溶性颗粒剂(SG)制剂，试验表明10％制剂中度刺激，但25％制剂显示了剧烈的刺激。实施例8emamectin苯甲酸酯乳油制剂-兔的急性眼部刺激本研究的目的是确定当向兔眼中滴入一次农用农药emamectin苯甲酸酯的2％乳油(EC)制剂时，它的眼部刺激能力。
在本次研究中使用一只约22星期大、重2．76千克的雄性白化兔(NewZealand White)。该动物住在温控房间中的一个单独不锈钢笼子中。其食物由Purina Certified High Fibet Rabbit Chow构成。任何时候都能得到饮用水。用0．1毫升的苯甲酸emamectin乳油制剂(制备如实施例1)处理该兔，放在其左眼的结膜囊中。给药后，立即合上处理过的眼睛的眼睑1秒钟，然后张开。用右眼作为未处理对照物。
这只兔子被观察21天，检查系统毒性和眼部刺激症状。对眼部做预先测试，并在对眼部施用制剂后约60分钟及以后的每一天，除了周末(第5、6、12、13、19、20天)，对眼部做检查。用Draize Method(J．Pharmacol．Exp．Therap．82377-390(1944))对这些观察结果打分。预先测试体重，并在第7、14和21天检查体重。在观察期末，不需对该兔进行尸体检剖而丢弃。该制剂没有在体重上产生任何与处理相关的系统影响或变化。但是，该制剂产生了轻微的、覆盖整个角膜的混浊、中度发红和球结膜水肿，并在60分钟产生了严重的排出物。在24小时眼睛恶化，除了以前的症状，还有角膜感觉缺失，虹膜出现了包括角膜周围充血的某些充血症状。眼睛状况慢慢地改善，从18天到第21天的观察期末，只发现角膜感觉缺失和非常轻微的、覆盖整个角膜的混浊。
总之，emamectin苯甲酸酯的乳油制剂对兔眼睛极为刺激。因为在21天后还存在着眼部刺激，没有用cmamectin苯甲酸酯乳油制剂对额外的兔子进行眼部刺激试验。实施例9纯emamectin苯甲酸酯-兔子的急性眼部刺激研究本研究的目的是确定当向兔子眼中滴入一次纯emamectin苯甲酸酯时，它的眼部刺激能力。
在本次研究中使用三只雄性和三只雌性25-26星期大、重为3．23-3．66千克的白化兔(新西兰白兔)。试验化合物被研磨成细粉，并将0．1cc(约28毫克)体积的细粉放入每只兔的左眼结膜囊中。给药后，立即合上处理过的眼睛的眼睑1秒钟以防止物质的损失，然后张开。右眼用作未处理对照物。
在所有的兔眼滴入制剂后1、24、48和72小时，记录眼部检查结果，并用Draize Method(J．Pharmacol．Exp．Therap．82377-390(1944))打分。由于剧烈的眼部反应，在72小时观察后，对3只兔子进行了安乐死。在滴入制剂后14天内(除了周末)，每天记录一次留下来的3只兔子的得分。
发现试验化合物纯emamectin苯甲酸酯对兔眼具有严重的刺激性。在1小时4只兔眼有虹膜充血。所有的眼睛均有角膜感觉缺失和结膜刺激。后者包括中度发红、轻微或中度球结膜水肿和有严重的无色排出物。接着，症状的严重性普通增加。在24小时，又有一只兔子虹膜充血。另一只兔子有非常轻微的、覆盖少于1／4角膜表面的角膜混浊。没有发现其他混浊。在先安乐死的3只兔子身上，球结膜水肿变得严重起来，并妨碍观察某些其他症状。在发红的地方也变得严重起来，并且排出物大多含有白色黏液样物质。一只眼睛不能对光作出反应(没有眨眼反应)。这3只兔的眼睛大多在72小时内保持不变。在24小时，3只留下来的兔子的眼睛还是存在角膜感觉缺失，严重发红，球结膜水肿没有超过中度，在两只眼中白色黏液样物质出现在排出物中。没有白色黏液样排出物的兔子的眼睛在48小时和14天观察期的其余时间内正常。其他两只眼睛的症状在48小时普遍保持不变，但接下来恶化。角膜感觉缺失持续72小时。在第8、9和10天，一只眼睛有不正常的红点，它好象是在虹膜中。但是，由于找到瞬膜的位置而难以给红点定位。直到第13天眼睛显得正常。在第13天和14天，除了某些轻微的白色黏液样排出物，留下来的兔子的眼睛显得正常。在早先安乐死的兔子身上发生某些体重减轻(少于7％)，除此之外体重增加好象不受给药的影响。
总之，纯emamectin苯甲酸酯本身是严重的、不可挽回的眼部刺激物。表1FIFRA毒性标准及种类FIFRA种类急性危险源研究种类Ⅰ种类Ⅱ种类Ⅲ种类Ⅳ

注意到，必须在产品标签上做出的适当水平的预防说明需要进行兔眼部刺激研究。为了提供信息，表1列出了危险研究类型、产品标签上的适当信号词和FIFRA种类(参见Federal Insecticide，Fungicide，andRodenticide Act(Labeling Requirements For Pesticides and Devices，Fed．Reg．，pp．37960-37995，Sept．26，1984)；40 C．F．R．§156．10)。
在FIFRA指导原则下，产品标签上的预防说明的信号词由所进行的任何急性危险源研究的最严重结果确定。最高种类(种类Ⅰ，“危险”)的产品显示出对使用者的增加的危险，并且在某些情况下被EPA控制为“限制使用农药”。
因为2％emamectin苯甲酸酯乳油制剂的眼部刺激研究显示了21天后持续眼部刺激的证据，因而认为该制剂是严重刺激物，并定位为种类Ⅰ(“危险”)。类似地，活性组分本身(纯emamectin苯甲酸酯)也是眼部刺激研究中的严重刺激物。但是，令人惊奇的是，5％emamectin苯甲酸酯的可溶性颗粒剂制剂的眼部刺激研究显示，在7天内眼部刺激消失，该制剂只是一种温和的刺激物。因此，emamectin苯甲酸酯的可溶性颗粒剂制剂可被定位为种类Ⅲ(“注意”)。这样的结果是本发明固有优点的典型事例。
当描述和说明本发明时，关于一些特别的本发明的具体说明，本技术领域的技术人员将意识到可以做各种调整、改变、修改、替换、删除或增加程序和计划，而不会离开本发明的精神和范围。例如，有效浓度而不是如上所述的特定浓度作为改变本发明制剂施用的结果是可行的。同样地观察到的具体生物反应可以根据并取决于选择的特别的活性化合物或是否有其他药物载体，以及制剂的具体类型和采用的给药方式而变化，并且在结果中这样的期望的变化或差异被认为与本发明的目的和实施是相符的。因此，以下的权利要求的范围试图用于限制本发明，并且这些权利要求被说明得既范围宽又合理。
权利要求
1．一种农药组合物，它含有一种水溶性农药；和一种水溶性填料。
2．可溶性颗粒剂形式的权利要求1的农药组合物。
3．包埋在水溶性基体或整体中的权利要求1的农药组合物。
4．权利要求1的农药组合物，其中水溶性农药选自emamectin或其农业上可接受的盐、乙酰甲胺磷、灭瘟素、春雷霉素、土消菌、三氟羧草醚、草甘膦、草胺膦、赤霉素和马来酰肼、调呋酸。
5．权利要求4的农药组合物，其中水溶性农药是emamectin苯甲酸酯。
6．权利要求4的农药组合物，其中水溶性填料是乳糖。
7．权利要求6的农药组合物还含有一种润湿表面活性剂。
8．权利要求7的农药组合物还含有一种分散表面活性剂。
9．权利要求8的农药组合物还含有一种消泡剂。
10．一种含有以下组分的农药组合物emamectin或其农业上可接受的盐；乳糖；烷基萘磺酸钠；和N-甲基N-油酰基牛磺酸钠。
11．权利要求10的农药组合物还含有聚硅氧烷。
12．权利要求10的农药组合物，其中盐是emamectin苯甲酸酯。
13．水溶性颗粒剂形式的权利要求12的农药组合物。
14．包埋在水溶性基体或整体中的权利要求12的农药组合物。
15．一种含有以下组分的农药组合物0．1-60％(重量)emamectin苯甲酸酯；40-99．9％(重量)乳糖；0-25％(重量)N-甲基N-油酰基牛磺酸钠；0-10％(重量)烷基萘磺酸钠；和0-3％(重量)聚硅氧烷，其中emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油酰基牛磺酸钠、烷基萘磺酸钠和聚硅氧烷的比例之和不大于100％(重量)。
16．含有以下组分的权利要求15的农药组合物1-50％(重量)emamectin苯甲酸酯；40-99％(重量)乳糖；0-10％(重量)N-甲基N-油酰基牛磺酸钠；0-2％(重量)烷基萘磺酸钠；和0-1％(重量)聚硅氧烷，其中emamectin苯甲酸酯、乳糖、N-甲基N-油酰基牛磺酸钠、烷基萘磺酸钠和聚硅氧烷的比例之和不大于100％(重量)。
17．水溶性颗粒剂形式的权利要求16的农药组合物。
18．一种含有以下组分的农药组合物约5．3％(重量)emamectin苯甲酸酯；约86％(重量)乳糖；约7．5％(重量)N-甲基N-油酰基牛磺酸钠；约1％(重量)烷基萘磺酸钠；和约0．1％(重量)聚硅氧烷。
19．水溶性颗粒剂形式的权利要求18的农药组合物。
20．包埋在水溶性基体或整体中的权利要求18的农药组合物。
21．一种防治农业害虫的方法，它包括向受到这样的农业害虫侵害的地区施用有效量的权利要求15的农药组合物。
22．一种防止或处理植株或植物产品受到害虫侵害的方法，它包括向植株或植物产品施用有效量的权利要求15的农药组合物。
23．一种可溶性颗粒剂农药制剂的制备方法，该方法包括(1)形成水溶性农药、水溶性填料、润湿表面活性剂和分散表面活性剂的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通过一个模具挤压湿的配料，形成颗粒；以及(4)干燥颗粒以除去水。
24．权利要求23的方法，其中向粉末配料中加入消泡剂。
25．权利要求24的方法，它包括(1)形成emamectin苯甲酸酯、乳糖、烷基萘磺酸钠、N-甲基N-油酰基牛磺酸钠和聚硅氧烷的粉末配料；(2)向配料中加水；(3)通过一个模具挤压湿的配料，形成颗粒；以及(4)干燥颗粒以除去水。
26．一种含有emamectin苯甲酸酯的可溶性颗粒剂农药制剂，其中用权利要求25的方法制备该制剂。
全文摘要
本发明涉及一种水溶性农药的农药组合物,及其制备方法。更具体地,本发明涉及一种含有一种水溶性农药和一种水溶性填料的可溶性颗粒剂(SG)农药制剂。本发明提供了一种与相应的液体制剂等效的农药制剂,但它改善了使用者的安全,例如具有更低的眼睛刺激。
文档编号A01N43/90GK1206330SQ96199398
公开日1999年1月27日 申请日期1996年11月4日 优先权日1995年11月8日
发明者R·D·莱斯科达, P·K·莫克尔吉, R·F·彼德索 申请人:麦克公司