专利名称：将5－苯胺酰基－卤代烷基噻唑转化为单一形态的方法
技术领域：
本发明涉及将具有混合结构形态的5-苯胺酰基-卤代烷基噻唑转换为单一结构形态的方法。本发明也提供了单一结构形态的5-苯胺酰基-卤代烷基噻唑以及形成这些化合物的方法。
美国专利号5,045,554公开了一类具有下面通式I的取代的5-苯胺酰基噻唑
所述化合物可用于控制植物真菌疾病例如，担子菌纲象丝核菌属，小核菌属，伏草菌属，以及链格孢属和Spirothica。我们已发现当制造上述类化合物时，所述化合物的工业级以至少两种不同形态化合物的混合形态存在。这些不同的形态具有相同的结构式，但不同取代基的空间取向却明显不同。结果，工业级化合物可以两种或两种以上不同的晶体形态存在。当用差示扫描量热法分析时可以通过特征吸热峰的位置的不同来辨别各种形态。各形态的比例典型范围为3∶1到5∶1并且平均为4∶1。由于多于一种形态的化合物的存在，工业级产品具有类似于不纯混合物的特征。产品“不纯”导致的问题是这种混合物比以单一形态存在的产品较难以形成。因此，一直需要仅以一种形态存在的工业级产品。本发明提供了将含有多于一种形态的产品转化为仅含一种形态的最终产品的方法。
本发明的方法包含的步骤有a)在溶剂中，基于存在的化合物的当量，将化合物与等当量的或过量的碱接触而将下面通式的化合物溶解，形成碱性溶液
其中，R1选自(C1-C2)卤代烷基及(C1-C5)烷基；R2选自(C1-C5)烷基和(C1-C2)卤代烷基；条件是R1和R2中至少有一个是(C1-C2)卤代烷基；n是从1到5，每个R独立选自吸电子基团；并且在该化合物中有多种形态存在；并且b)通过将碱溶液与酸进行结合沉淀出单一形态的化合物。
R1优选为(C1-C2)烷基，最优选为甲基；R2为(C1-C2)卤代烷基，优选为卤代甲基，较优选为全卤甲基，最优选为三氟甲基。n优选为2至4，最优选为3至4。优选地，R基团位于邻位和对位并且最优选为邻位。优选地对位取基，如果有的话，具有亲油特性。每个R基优选地独立选自卤素(优选为氯，溴或碘)，卤代(C1-C5)烷基(优选为卤代(C1-C2)烷基，更优选为全卤甲基或三氟甲基)，或卤代(C1-C5)烷氧基(优选为卤代(C1-C2)烷氧基，更优选为全卤甲氧基或三氟甲氧基)。其它适合的R基包括硝基，氰基，全卤代硫(优选为全氟代硫)，卤代甲硫基，卤代乙硫基，(C1-C2)烷基亚磺酰基，卤代(C1-C2)烷基亚磺酰基，(C1-C2)烷基磺酰基，以及卤代(C1-C2)烷基磺酰基。卤代乙基，卤代乙氧基，卤代乙硫基，卤代乙基亚磺酰基，以及卤代乙基磺酰基吸电子取代基在1-碳原子上优选具有至少一个取代基并且在1-碳原子上最优选具有两个卤素取代基。本发明优选的化合物是5-(2，6-二溴-4-三氟甲氧苯胺酰基)-2-甲基-4-三氟甲基-1，3-噻唑，所述化合物已知的通用名为thifluzamide。
所述碱可以是任何可以从通式I的化合物中夺取至少一个质子并且可溶于溶剂的有机或无机碱。优选的碱具有的pKa值为10或更大。优选的碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物；最优选为钠，钾和铵的氢氧化物。
所述溶剂可以是任何极性溶剂或溶剂混合物，碱，以及化合物的碱盐可溶于其中，但化合物本身却不溶。优选含水溶剂。最优选为水。考虑到化合物，酸，碱，以及将会存在的各种盐的相对溶解度，在该方法的不同步骤中可以使用不同的溶剂。
根据盐及终产品的相对溶解度，所述方法可在不同温度下进行。该过程优选在5至100℃下进行。最优选从40至60℃。该方法的不同步骤的温度无需相同。
所述酸可以是任何可溶于碱溶液中并且在终产品沉淀出后仍能溶解的有机或无机酸。优选地该酸溶解于某溶剂中，优选为水。优选无机酸。最优选含水的氢氯酸。
沉淀步骤也可以以多种方式进行。碱溶液可加入酸中。酸可以加入到碱的溶液中。优选地，将酸和碱溶液两者同时加入到第三种溶剂中。所述第三种溶剂无需与碱溶液或酸中用的溶剂相同。大规模时，优选将碱溶液加到酸中，沉淀反应进行时的温度优选为5至100℃之间。它与第一步骤的温度无需相同。
在第二实施方案中，本发明提供了通式I的单一形态的化合物。本发明的第三实施方案提供了包含通式I的化合物及一种农业上可接受载体的组合物。
本发明的另一个实施方案是制备通式I的单一形态的化合物制剂的方法，包含的步骤有a)基于存在的化合物的当量数，在溶剂中将化合物与一个或多个当量的碱进行接触，而溶解下面通式的化合物以形成碱溶液
其中，R1选自(C1-C2)卤代烷基及(C1-C5)烷基；R2选自(C1-C5)烷基及(C1-C2)卤代烷基；条件是R1和R2中至少有一个是(C1-C2)卤代烷基；n是从1至5，每个R独立选自吸电子基团；其中所述化合物以多于一种形态存在；以及b)在一种或多种农业上可接受的载体的存在下，通过将酸与碱进行结合沉淀出化合物的某单一形态。
我们已发现该方法允许同时的化合物的形态向单一形态的转变以及化合物制剂的形成。这与生成并分离活性组份，然后在后续过程中形成活性组份的常规方法相比具有独特的优势。所述化合物可以干着使用或制成湿的块状物质，即，从前面的处理步骤中保留下水份。生成物的组份可与酸相结合存在于碱溶液中，或存在于第三个容器中，碱液和酸同时，按序或多步滴加入所述容器内。优选将碱溶液加入与制剂的大部分组份互溶的酸中。这种制剂适于直接使用或者可以进一步制成其它的制剂。
取代的5-苯胺酰基噻唑化合物用已知的方法，包括美国专利号5,045,554(特别参见4-15栏)中所公开的那些方法进行制备，这些方法通过将适当取代的具有5-苯胺酰基取代基的噻唑与适当取代的苯胺在适当的溶剂中，于高温下进行反应。
通过将化合物与一种或多种农业上可接受的载体进行掺合可以制备化合物的制剂。术语“农业上可接受的载体”指的是任何在不损害化合物的效力的情况下可以促进杀虫剂组成中的化合物在水中的扩散，并且其本身对于土壤，设备，所施用的植物，或者农业环境没有显著的有害作用的物质。这类载体包括辅助剂，稀释剂，补充剂，载体，表面活性剂，调节剂，抗冻剂，防沫剂，增稠剂，湿润剂，铺展剂，分散剂，粘着剂，粘合剂，乳化剂，等等，以提供颗粒状固体，溶液，分散液或乳化液形式存在的组合物。常用于现有技术中的这类辅助剂可在John W.McCutcheon公司的出版物“洗涤剂和乳化剂”，年刊(Allured出版公司，Ridgewood，新泽西州，美国)中找到。这类组合物包括，例如，可湿粉，颗粒，粉剂，乳化浓缩物，及可流动剂。
差示扫描量热法(DSC)-设备及方法。
DSC分析使用TA仪器2920差示扫描量热仪，Part#915001-902，Serial#MA2920-301，或者TA仪器2010差示扫描量热仪。分析时使用10℃/分钟的温度梯度直至200℃。样本保存于标准的铝制卷曲自支取样盘中。洗涤气是流速为50ml/分钟的氮气。
实施例1——制备具有单一形态的Thifluzamide将工业级的thifluzamide(100g，纯度约为98％)在搅拌下加入含有150ml 8％氢氧化钠水溶液的500ml烧瓶中。将所得到的混合物另外再搅拌30分钟，然后过滤。将固态物除去，然后将滤液缓慢加入300ml 6％的氢氯酸水溶液中的生成沉淀物。将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟然后过滤。将固体滤饼用150ml冷水洗涤两次并且将所得到的95g的thifluzamide终产品进行干燥。
工业级thifluzamide原料在133.35℃(0.1273卡/克)，154..86℃(2.850卡/克)，及174.04℃(10.92卡/克)表现出吸热峰。对thifluzamide终产品的差示扫描量热在176.72℃表现出单一的吸热峰。实施例2——单一形态的Thifluzamide和制剂的同时制备和生成制备下面三种溶液物质 ％ 摩尔数 当量A部分 Thifluzamide(96％AI)24.00 0.043 1.0氢氧化钠(50％) 4.12 0.052 1.2水 20.00 - -防沫剂*0.30 - -B部分 氢氯酸(37％)5.13 0.052 1.2丙二醇 6.00 - -防沫剂*0.30 - -表面活性剂A 3.00 - -表面活性剂B 2.00 - -水 34.85 - -C部分 增稠剂*0.30 - -总计100- -*防沫剂＝防沫剂CTM；Dow Coming公司*表面活性剂A＝AtloxTM4913，帝国化学工业公司
*表面活性剂B＝AtsurfTM311，帝国化学工业公司*增稠剂＝KelzanTMS，Monsanto公司将所有的A部分组份在单独的烧瓶中混合。将所有B部分组份在配有强力搅拌器的配料烧瓶中进行充分混合。当对混合物B进行强力搅拌时，将A部分在30分钟内逐滴加入。在加液过程中配料烧瓶中的温度升至40℃。在A部分的加入完成后，将C部分缓慢加入。然后将混合物均化30分钟。所得到的悬浮液浓缩物中的thifluzamide具有3.2微米的平均颗粒尺寸。DSC分析为了确认悬浮液浓缩物中的thifluzamide具有单一形态，取10g样品进行稀释并在量筒中与250ml自来水进行混合。在室温下放置4天后，混合物分离形成上部的液相和底部的固相。将上面的液相除去，加入新鲜水并且重复上述过程。将上面的液相除去并且将底部的固相转移至一干燥的盘中。将盘子在80℃的烘箱中放置过夜。收集干燥后的固体(2.0g，87％回收率)并且用DSC分析法进行分析。DSC分析在177.59℃处显示单一的吸热峰。
权利要求
1.一种方法，所述方法包含的步骤有1)基于存在的化合物的当量数，在溶剂中将化合物与等当量或过量的碱进行接触，以溶解下面通式的化合物形成碱溶液
其中R1选自(C1-C2)卤代烷基及(C1-C5)烷基；R2选自(C1-C5)烷基和(C1-C2)卤代烷基；条件是R1和R2中至少有一个是(C1-C2)卤代烷基；n是从1至5，每个R是独立选择的吸电子基团；并且在化合物中有多种形态存在；以及b)通过将酸与碱溶液进行结合沉淀出化合物的单一形态。
2.权利要求1的方法，所述方法包含的步骤有a.通过溶解下面通式的化合物形成碱溶液
其中，每个R独立地选自氯，溴，磺，卤代(C1-C5)烷基，卤代(C1-C5)烷氧基，硝基，氰基，卤代甲硫基，卤代乙硫基，(C1-C2)烷基亚磺酰基，卤代(C1-C2)烷基亚磺酰基，(C1-C2)烷基磺酰基，卤代(C1-C2)烷基磺酰基等吸电子基；R1和R2各自独立选自(C1-C5)烷基和(C1-C2)卤代烷基，条件是R1和R2中至少有一个选自(C1-C2)卤代烷基；并且n是从2至4；以及b.通过将酸与碱溶液结合沉淀出化合物的单一形态。
3.权利要求2的方法，所述方法包含的步骤有a.通过溶解下面通式的化合物的形成碱溶液
其中每个R独立选自氯、溴和卤代(C1-C5)烷氧基的吸电子基团；R1是甲基；R2是卤代甲基；以及n为3；以及b.通过将碱溶液与酸结合沉淀出化合物的单一形态。
4.权利要求3的方法，其中化合物是5-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺酰基)-2-甲基-4-三氟甲基-1，3-噻唑。
5.由权利要求1的方法制备的下面通式的化合物
其中每个R是独立的吸电子基团；R1和R2各自独立选自(C1-C5)烷基和(C1-C2)卤代烷基，条件是R1和R2中至少有一个选自(C1-C2)卤代烷基；以及n是从1至5。
6.组合物，包含权利要求5的化合物以及农业上可接受的载体。
7.制备以单一形态存在的化合物的方法，所述方法包含的步骤有a)基于存在的化合物的当量，在溶液中将化合物与等当量或过量的碱进行接触，以溶解下面通式的化合物形成碱溶液
其中R1选自(C1-C2)卤代烷基和(C1-C5)烷基；R2选自(C1-C5)烷基和(C1-C2)卤代烷基；条件是R1和R2中至少有一个是(C1-C2)卤代烷基；n是从1至5，每个R独立选自吸电子基团；并且化合物有多种形态存在；b)在一种或多种农业上可接受的载体的存在下，通过将酸与碱溶液相结合沉淀出化合物的单一形态。
8.权利要求7的方法，其中的农业上可接受的载体选自一种或多种辅助剂，稀释剂，载体，表面活性剂，调节剂，抗冻剂，防冻剂，增稠剂，湿润剂，铺展剂，分散剂，粘着剂，粘合剂，以及乳化剂。
全文摘要
本发明涉及将具有混合结构形态的5－苯胺酰基－卤代烷基噻唑转化为单一形态的方法。本发明也提供了单一结构形态的5－苯胺酰基－卤代烷基噻唑,单一形态的5－苯胺酰基－卤代烷基噻唑的组合物,以及形成这些化合物的方法。
文档编号A01N43/78GK1192437SQ98100438
公开日1998年9月9日 申请日期1998年2月19日 优先权日1997年2月24日
发明者洛伊丝·梅尔·布里曼, 卢翁·图·恩古延, 恩里克·路易斯·米凯洛蒂 申请人:罗姆和哈斯公司