专利名称：特别用于咖啡和茶的增甜剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及L-肉碱和低级烷酰L-肉碱类的稳定的非吸湿性盐，它们自身可作为食品和饮料、特别是咖啡和茶的增甜剂用于饮食应用。
很久以前就已知肉碱及其烷酰基衍生物本身可在心血管领域中用于辅助诸如例如治疗急性和慢性心肌局部缺血、心绞痛、心力衰竭和心律失常的这样的不同治疗应用。乙酰基L-肉碱用于神经病学领域来治疗中枢神经系统紊乱和外周神经病、特别是糖尿病性外周神经病。丙酰基L-肉碱用于治疗慢性闭塞性动脉硬化、特别是表现出严重的伤残性间歇性跛行症状的患者的慢性闭塞性动脉硬化。
另一方面，肉碱及其衍生物倾向于除了它们曾经涉及的纯治疗以外的应用的广泛普及已经迅速出现。
实际上，已经普遍认为在专业运动员以及从事运动的业余水平的任何受试者中，L-肉碱将能量提供给骨骼肌系统并增加对延长的强烈紧张的耐受性、提高这类个体的行为能力。
此外，L(-)-肉碱或其低级烷酰基衍生物构成了饮食具有低肉碱含量和低含量的两种氨基酸即赖氨酸和甲硫氨酸(肾脏和肝脏中L(-)-肉碱生物合成的前体)的素食者以及必须长期依赖于缺乏蛋白质的饮食而生存的那些受试者必不可少的营养补充剂。
因此，含有肉碱或其衍生物作为单一成分或与其它活性组分的组合的各种组合物目前已经赢得了饮食添加剂、保健食品、热能食品和类似产品的市场。
很久以前就已知L(-)-肉碱及其烷酰基衍生物在作为由下列通式代表的内盐(或″甜菜碱类″)出现时极度吸潮且极不稳定 其中R＝H或C1-C5低级烷酰基。
这一结果产生了原料和终产品加工、稳定性和储存方面的复杂问题。例如，由于必须将L(-)-肉碱片包装在泡罩内以保持它们不接触空气，否则，即使在有正常湿度的条件下，它们也会发生改变、膨胀并变成糊状和变粘。
由于迄今为止已知称作所谓的内盐的(或″甜菜碱类″)L(-)-肉碱及其烷酰基衍生物的盐分别存在相同的治疗、营养或饮食活性，所以内盐的吸湿性问题已经通过使其与″药物上可接受的″不会存在不需要的毒性或副作用的酸成盐而暂时性地得到了解决。
目前有大量文献、特别是专利公开了这类稳定的非吸湿性盐的生产方法。
在L-肉碱盐中，迄今为止已经发现L-肉碱酒石酸盐和L-肉碱酸式富马酸盐具有特别实际的应用。
尽管上述″药物上可接受的″盐或多或少令人满意地解决了L-肉碱内盐的吸湿性问题，但是在已知的盐中没有一种的阴离子部分被赋予了从总体上转入所述盐或共同起作用以提高可能由所述盐本身的″肉碱″部分产生的营养和/或积极功效的可利用的和/或可口的感官特性(诸如例如甜味)。
此外，没有一种用于生产非吸湿性L-肉碱盐的酸能够形成烷酰基L-肉碱的非吸湿性盐。因此，例如，虽然L(-)-肉碱酸式富马酸盐和L(-)-肉碱酒石酸盐是非吸湿性化合物，而乙酰基L(-)肉碱酸式富马酸盐和酒石酸盐分别是强烈吸湿性化合物，它们存在与相应内盐相同的缺点。
本发明的目的是提供L-肉碱和低级烷酰基L-肉碱的稳定的非吸湿性盐，此外，它们的稳定性及缺乏吸湿性还保护了形成所述盐本身阴离子部分的化合物的可口的感官特性。
因此，显而易见，发现本发明的盐的应用就其相应的内盐而言不仅可以具有缺乏吸湿性和较高的稳定性，而且在其阴离子范围内可以总体上为所述盐提供可口的感官特性(特别是甜味)。因此，上述这些新型盐的应用并非仅由所述盐的″肉碱″部分产生。
上述目的通过具有下列通式的L-肉碱和烷酰基L-肉碱的盐获得 其中-R是氢或带有2-5个碳原子的直链或支链烷酰基；且-A-是选自天冬酰胺盐(aspartamate)、糖精酸盐和环己烷氨基磺酸盐组成的组的单价阴离子。
当R是烷酰基时，它优选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基组成的组。
本发明特别优选的盐如下-L-肉碱天冬酰胺盐；-L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；-L-肉碱糖精酸盐；-乙酰基L-肉碱天冬酰胺盐；-乙酰基L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；-乙酰基L-肉碱糖精酸盐；-丙酰基L-肉碱天冬酰胺盐；-丙酰基L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；-丙酰基L-肉碱糖精酸盐；
-异戊酰基L-肉碱天冬酰胺盐；-异戊酰基L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；和-异戊酰基L-肉碱糖精酸盐。
这些化合物可以用作例如酸牛奶、冰淇淋、甜食、糖果、饮食这样的饮料、食品的增甜剂和饮食添加剂。
在包括咖啡、茶、果汁、解渴剂和一般诸如橙汁、柠檬汁等这样的软饮料在内的饮料中，特别有利地可用本发明的盐、尤其是用上述肉碱类的糖精酸盐和环己烷氨基磺酸盐来增甜咖啡和茶。
糖精一般用作维持低含热量饮食的非热量增甜剂。
最典型的糖精应用的实例是作为咖啡和茶的增甜剂。正如已知的，这些饮料含有少量咖啡因，它是一种属于称作甲基黄嘌呤的大类物质的化合物。它们能够抑制对第二信使cAMP起作用的磷酸二酯酶。第二信使cAMP由通过诸如包括肾上腺素在内的激素和糖生成所控制的另一种特定酶即腺苷酸环化酶合成。
在cAMP的浓度增加后，刺激了许多产生能量的系统。这些过程之一是随脂肪中含有的酸释放而发生的脂解。一方面，阻断降解cAMP的酶的咖啡因延长了其对产生能量的系统的作用，另一方面，正如已知的肉碱促进了脂肪酸的最佳利用产生能量。由此获得了双重作用，即提高了脂解而使肥胖缓解并避免了脂肪酸代谢的延缓。
本发明的盐表现出的另一个优点是其水溶性。
正如已知的，糖精微溶于水1克溶于290mL水。因此，就用作增甜剂的情况而言，凭借其钠盐最高能达到1克溶于1.2mL水。
类似的考虑针对实际上不溶于水的环己烷氨基磺酸，而用作增甜剂的其钠盐完全溶于水。
然而，钠的摄取可能对需要限制钠饮食的任何人来说是危险的。
显然本发明的糖精酸盐和环己烷氨基磺酸盐克服了上述缺陷。
下列非限制性实施例解释了本发明某些化合物的制备方法和物化特性。
实施例1L-肉碱天冬酰胺盐(BS/215) 将16.1g(0.1摩尔)的L-肉碱内盐和29.4g(0.1摩尔)的N-L-α-天冬氨酰L-苯基-丙氨酸甲酯(天冬甜素)溶于400mL水并将所得混合物在40℃下持续搅拌1小时，直到完全溶解为止。
在室温下从持续搅拌的溶液中分离出浓稠的无定形的几乎不可滤过的产物，在0℃下将其冻干2天。
另一方面，重复相同的步骤，但不进行冻干，而在40℃下的真空中浓缩无定形且几乎不可滤过的产物并添加异丁醇。使所得混合物进行共沸蒸馏并将残余物用丙酮溶解且过滤。
在两种情况中均获得了43g的L-肉碱天冬酰胺盐、为一种白色粉状的非吸湿性固体，产率为95％ ；M.P.132-134℃(分解)。
使由此获得的盐从无水乙醇中结晶。
元素分析C21H34N3O8C％H％N％计算值 55.24 7.51 9.2测定值 55.21 7.48 9.06光强度 [a]D25＝-10.5(1％H2O)HPLCL-肉碱Rt＝11.3
天冬甜素Rt＝4.09分钟柱SGE-SAX(5μm)250×4mm温度25℃洗脱剂KH2PO4/CH3CN(30-70)0.05M流速1mL/分钟比例L-肉碱-天冬甜素(35％-65％)NMR D2O δ＝7.4-7.3(3H，m， )；7.3-7.2(2H，d， )；4.5-4.6(1H，m，CHOH)；4.1-4.0(1H，m，CHNH3)；3.3(3H，s，COOCH3)；3.2-3.15(2H，d，CH2N-)；3.2-3.1(1H，TCH-COO)；3.1-3.0(9H，s，(CH3)3N)；2.9-2.8(2H，m， )；2.6-2.5(2H，m，CH2-COO)；2.5-2.4(2H，d，CH2-COO)实施例2L-肉碱糖精酸盐(BS/217) 用60mL无水乙醇将16.1g(0.1摩尔)的L-肉碱内盐和18.3g(0.1摩尔)的邻苯甲酸硫酰亚胺(糖精)在加热条件下溶解并在室温和缓慢搅拌条件下使所得混合物结晶12小时。将沉淀的产物过滤并在30℃下真空中的恒温加热炉内干燥过夜。
获得了33g的L-肉碱糖精、为一种白色非吸湿性结晶固体。产率为95.5％。极易溶于水。M.P.220℃(分解)。
元素分析C14H20N2O6S 分子量344.38C％ H％N％S％
计算值 48.85.88.19.3测定值 48.56 6.26 8.01 9.22H2O含量 0.5％pH3.09 (1％H2O)[a]D25＝-13.3(c＝1％ H2O)HPLC柱SGE-SAX (5μm) 250×4mm温度25℃洗脱剂CH3CN/KH2PO450mM pH 5.5 70/30流速0.1mL/分钟邻苯甲酸硫酰亚胺(糖精)Rt＝4.01分钟。
L-肉碱 Rt＝11.303分钟。
比例L-肉碱-糖精(48％-52％)NMR D2O 6＝7.9-7.8(2H，d， )；7.8-7.7(2H，d， )；4.7-4.6(1H，m，CHOH)；3.5-3.4(2H，d，NCH2)；3.25-3.15(9H，s，(CH3)3N)；2.65-2.55(2H，d，CH2COO)实施例3乙酰基L-肉碱糖精酸盐(BS/218) 在加热条件下用100mL乙醇将18.3g糖精(0.1摩尔)溶解。
在搅拌条件下向所得溶液中加入20.3g(0.1摩尔)的乙酰基L-肉碱内盐，直到完全溶解为止。在室温下将该溶液保持过夜。从该溶液中分离出白色非吸湿性结晶固体，将其过滤出来并在40℃下真空中的恒温加热炉内干燥。
获得了33g的乙酰基L-肉碱糖精酸盐。产率为92％。M.P.154-156℃。
元素分析C16H22N2O7S 分子量386.39C％H％ N％ S％计算值 49.735.747.248.29测定值 49.535.647.118.19H2O含量 0.63％pH 2.91(c＝1％H2O)[a]D25＝－15.2(c＝1％ H2O)HPLC柱SGE-SAX(5μm) 250×4mm温度25℃洗脱剂CH3CN/KH2PO450mM pH 5.5 70/30流速0.1mL/分钟糖精Rt＝4.01分钟乙酰基L-肉碱Rt＝8.98分钟比例糖精/乙酰基-L-肉碱(48％-52％)NMR D2O 6＝7.9-7.8(2H，d， )；7.8-7.7(2H，d， )；5.5-5.4(1H，m，CH)；3.8-3.5(2H，m，N-CH2)；3.25-3.15(9H，s，(CH3)3N)；2.65-2.55(2H，m，CH2COO-)；2(2H，s，CO-CH3)实施例4L-肉碱环己烷氨基磺酸盐(BS/216) 用100mL异丙醇将16.1g(0.1摩尔)的L-肉碱内盐和17.9g(0.1摩尔)的环己基氨基磺酸(环己烷氨基磺酸)在加热条件下溶解。使所得溶液在室温和缓慢搅拌条件下结晶12小时。沉淀出固体，将其过滤出来并在30℃下真空中的恒温加热炉内干燥过夜。
获得了32g的L-肉碱环己烷氨基磺酸盐、为一种白色非吸湿性结晶固体。产率为95％。
元素分析C12H28N2O7SC％ H％N％S％计算值 45.8 8.3 8.29 9.4测定值 46.01 8.61 8.12 9.32H2O含量 0.3％pH 3.1 (c＝1％ H2O)[a]D25＝-12.3 (c＝1％ H2O)M.P.195℃(分解)HPLC柱SGE-SAX(5μm) 250×4mm温度25℃洗脱剂CH3CN/KH2PO450mM pH5.5 70/30流速1.0mL/分钟N-环己基氨基磺酸(N-cyclohexyilsulfamic acid)(环己烷氨基磺酸)Rt＝4.37L-肉碱Rt＝11.303
比例L-肉碱-环己烷氨基磺酸盐(47.5％-52.5％)NMR D2O δ＝4.6-4.5(2H，m，CHOH)；3.35-3.25(2H，d，CH2-N)；3.1-3.0(9H，s，(CH2)3N)；3.0-2.9(1H，m，CH)；2.5-2.4(2H，m，CH2-COO)；1.9-1.8(2H，m， )；1.6-1.5(2H，m， )；1.2-0.9(6H，m， )在下表1中，显示了在25℃下使所述化合物暴露于70±5％的相对湿度24小时后，与L-肉碱和乙酰基-L-肉碱的内盐相比较，本发明的某些化合物的重量增加(％)和外观。
表1化合物重量增加％外观L-肉碱内盐 21潮解乙酰基L-肉碱内盐16潮解实施例1(BS/215)0.31 无改变实施例2(BS/217)0.27 无改变实施例3(BS/218)0.29 无改变实施例4(BS/216)0.23 无改变
权利要求
1.下列通式的L-肉碱或烷酰基L-肉碱的盐 其中-R是氢或带有碳原子的直链或支链烷酰基；且-A-是选自天冬酰胺盐、糖精酸盐和环己烷氨基磺酸盐组成的组的单价阴离子。
2.权利要求1所述的盐，其中R选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基组成的组。
3.权利要求1或2所述的盐，它选自包括下列物质在内的组-L-肉碱天冬酰胺盐；-L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；-L-肉碱糖精酸盐；-乙酰基L-肉碱天冬酰胺盐；-乙酰基L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；-乙酰基L-肉碱糖精酸盐；-丙酰基L-肉碱天冬酰胺盐；-丙酰基L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；-丙酰基L-肉碱糖精酸盐；-异戊酰基L-肉碱天冬酰胺盐；-异戊酰基L-肉碱环己烷氨基磺酸盐；和-异戊酰基L-肉碱糖精酸盐。
4.包括权利要求1-3中至少一种盐的增甜剂。
5.用权利要求1-3中至少一种盐增甜的饮料。
6.权利要求5所述的饮料，它选自咖啡、茶、果汁、解渴剂和软饮料。
7.用权利要求1-3中至少一种盐增甜的食品。
8.权利要求7所述的食品，它选自酸牛奶、冰淇淋、甜食和糖果。
9.用权利要求1-3中至少一种盐增甜的饮食或饮食添加剂。
全文摘要
L－肉碱和低级烷酰基L－肉碱类与天冬甜素、环己烷氨基磺酸和糖精形成的盐是稳定的并且是非吸湿性的，并且特别可用作咖啡和茶的增甜剂。
文档编号A23L2/60GK1433274SQ00818866
公开日2003年7月30日 申请日期2000年11月24日 优先权日2000年4月12日
发明者A·波诺纳托 申请人:比奥萨尔茨有限责任公司