评估和治疗癌症的方法

专利名称：评估和治疗癌症的方法
技术领域：
本发明涉及基于分子标记检测和或基因表达分析来诊断、预测和治疗癌症。
背景技术：
一些与癌症有关的分子，如Ras，必须被法尼基转移酶法尼基化从而与细胞质膜的内小叶相互作用，并从而涉及各种信号通路。然而，Ras不是唯一具有异戊二烯化的CAAX盒的与癌症有关的蛋白。法尼基转移酶抑制剂(FTI)是抑制碳法尼基部分与各种蛋白的C-末端CAAX基序共价连结的治疗剂。其在治疗癌症和增殖疾病如血液恶性肿瘤中具有作用。血液恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤(例如急性骨髓白血病；AML)都属于经FITs治疗可获得最佳效果的疾病。实体瘤如乳腺癌和恶性胶质瘤也可以采用FTI治疗。
在许多治疗方案中的事实是，一些病人对FTI治疗发生应答而另一些则不发生。对不太可能发生应答的病人给予该治疗是不合乎需要的。因此，在给药前就预知病人对这种治疗将如何应答是十分有用的，从而无应答者将不必接受治疗，同时那些具有最大可能从药物中受益的病人将接受正确的治疗和监测。此外，在那些对治疗有应答的病人中也存在各种程度的应答。采用除了FTI以外的治疗剂治疗或采用治疗剂和FTI来治疗可能对那些对FTI无应答或对单独使用FTI应答不理想的病人有益。

发明内容
本发明为一种采用FTI治疗癌症病人的方法。在一种这类方法中，分子标记的存在与否是该病人是否有可能对FTI产生应答的决定因素。如果病人有可能产生应答，则用FTI治疗该病人。如果病人不太可能对FTI的治疗产生应答，则放弃该治疗。在本发明的一方面，获得预测FTI应答的一组基因的基因表达分布型。在本发明的另一方面，分子标记的出现和基因表达分布型将联合用于确定对FTI治疗应答的可能性。在本发明的又一方面，表达分布型与白血病胚细胞计数和/或白血病细胞抗原表达被联合使用来确定对FTI治疗应答的可能性。在本发明的还一方面，用于检测的样品获自骨髓。
在本发明的另一方面，对癌症病人进行FTI治疗的监测，其中分析病人的基因表达分布型和/或分子标记的存在从而确定该病人是否对FTI产生应答，并且如果其有可能以一种理想的方式应答，则采用FTI治疗该病人。
在本发明的又一方面，如果基因表达分布型显示对一个或多个指示FTI应答的特定基因具有调节作用则对病人进行治疗。
在本发明的还一方面，如果基因表达分布型显示对一个或多个指示FTI应答的特定基因具有调节作用，和0-60％的骨髓胚细胞计数，或存在少于60％的呈CD33细胞表面抗原阳性表达的细胞和/或出现少于10％的呈CD34细胞表面抗原阳性表达的细胞，则对病人进行治疗。
在本发明的又一方面，分子标记是如下的一个或多个lbc致癌基因、AHR、DKFZp667G2110、IDS、GPR105、TEM6、TNFSF13、SVIL、KIAA0680、FRAG1、DKFZp566B213、KIAA1036、BTG3、MAPK8IP3、ARHH、NPTX2。该标记还可以是OPN3和/或IL3RA与上述的一个或多个的组合。
在本发明的另一方面，FTI为喹啉或喹啉衍生物。
在本发明的另一方面，FTI为(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
实施该方法中用到的制品也是本发明的一个方面。这些制品包括基因表达分布型或其表示物。该表示物可被固定于计算机可读介质上。根据本发明的其他制品包括用于确定本发明基因表达分布型的核酸阵列和实施其他核酸检测技术的装置和元件。
试剂盒也是本发明的一个方面。这种试剂盒包括用于对基因表达和/或从对FTI治疗无应答者中区分应答者的分子标记的存在进行检测的试剂。该试剂盒可包括使用说明书。
在本发明的另一方面，治疗癌症病人的方法包括进行FTI和调节MAPK/ERK信号通路、TGFβ、WNT、Rho或细胞程序死亡途径的治疗组合物的给药。
在本发明的另一方面，采用FTI和治疗组合物治疗病人，该治疗组合物选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、细胞程序死亡调节剂及其组合。
在本发明的另一方面，分析基因表达分布型和/或病人的分子标记的存在或缺失从而确定病人是否有可能得益于FTI和另一药物的组合。随后采用这种组合来治疗该病人，或如果病人不可能对FTI产生应答，则采用如选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、细胞程序死亡调节剂及其组合的另一种药物来治疗该病人。
在本发明的另一方面，分析病人的基因表达分布型和/或分子标记的存在从而确定病人是否有可能得益于FTI和另一治疗形式的组合。随后采用这种组合治疗，或如果病人不太可能对FTI产生应答，则采用另一种不包括FTI的治疗方法来治疗该病人。
附图简述

图1为对具有高和低CD33抗原表达的病人进行的Kaplan-Meier分析的图解描述。
图2为对具有高和低胚细胞计数的病人进行的Kaplan-Meier分析的图解描述。
图3A为对采用临床应答分类的病人进行Kaplan-Meier存活分析的图解描述。
图3B为对采用致癌LBC基因表达分类病人的病人进行的Kaplan-Meier存活分析的图解描述。
图3C为对采用致癌LBC基因和AHR基因表达分类病人的病人进行的Kaplan-Meier存活分析的图解描述。
详细描述本说明书所指的治疗剂是FTI。它们表现为多种形式，但其共同具有阻碍或减轻与癌症和增殖疾病有关的蛋白质的法尼基化的基本抑制功能。FTI优选地显示为用于治疗实体瘤，如恶性胶质瘤和乳腺癌。更优选地，FTI显示为用于治疗血液恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。最优选地，FTI被计划用于AML、脊髓发育不良综合症(MDS)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)和多重骨髓瘤(MM)。在血液恶性肿瘤的情况中，对FTI应答的病人是其中在FTI治疗后在骨髓中观察到胚细胞减少多于50％的个体。在实体瘤中，对FTI应答的病人是其中肿瘤停止生长的个体。在患有实体瘤的病人中的应答备选地，可根据RECIST(实体瘤中的应答评价标准)标准来测量，因为这些术语在肿瘤学中普遍使用。
多种FTI都在本发明范围内，并且包括在美国专利中所描述的Brown等人的5,976,851；Anthony等人的5,972,984；deSolms的5,972,966；Dinsmore等人的5,968,965；Venet等人的5,968,952；Venet等人的6,187,786；Venet等人的6,169,096；Venet等人的6,037,350；Angibaud等人的6,177,432；Graham等人的5,965,578；Sebti等人的5,965,539；Afonso等人的5,958,939；Anthony等人的5,939,557；Commercon等人的5,936,097；Anthony等人的5,891,889；Baudin等人的5,889,053；Anthony的5,880,140；deSolms的5,872,135；deSolms的5,869,682；Baudoin的5,861,529；Graham等人的5,859,015；Clerc的5,856,439；Anthony等人的5,856,326；Graham等人的5,852,010；Marsters等人的5,843,941；Doll的5,807,852；Dinsmore等人的5,780,492；Dong等人的5,773,455；Kim等人的5,767,274；Anthony等人的5,756,528；Baudoin等人的5,750,567；Bishop等人的5,721,236；Doll等人的5,700,806；Anthony等人的5,661,161；Sebti等人的5,602,098；Breslin等人的5,585,359；Ciccarone等人的5,57,8629；Ciccarone等人的5,534,537；Marsters等人的5,532,359；Patel等人的5,523,430；deSolms等人的5,504,212；deSolms等人的5,491,164；Brown等人的5,420,245；和Graham等人的5,238,922。其中的每一篇都在此通过参考文献并入。非肽的，称为“小分子”的治疗剂是优选的。更优选FTI是喹啉或喹啉衍生物，例如7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮，7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)，甲基]-6-(3-氯苯基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，和8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹啉-5-酮。
最优选的FTI为(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，其在Venet等人的美国专利6,420,387中作为(+)对映体而被描述。
另一优选的FTI为(-)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲胺和其药学上可接受的酸加盐，其记载于WO01/98302中。
其他有用的FTI包括记载于WO-98/28303中的Arglabin(即1(R)-10-环氧基-5(S)，7(S)-愈创木脂-3(4)，11(13)-二烯-6，12-交酯)；记载于WO-99/45912中的perrilyl醇；记载于美国专利No.5874442中的SCH-66336，即(+)-(R)-4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)哌啶-1-基]-2-氧乙基]哌啶-1-甲酰胺；记载于WO-00/01691中的L778123，即1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮；记载于WO-94/10138中的化合物2(S)-[2(S)-[2(R)-氨基-3-巯基]丙氨基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙酰基-甲硫氨酸砜；以及记载于WO 97/30992中的BMS 214662，即(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯甲基)-4-(2-噻吩基磺酸基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-腈；记载于美国专利5,747,498中的CP 609754，即N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺；和记载于WO-00/12499中的6-[氨基-(4-氯苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮 基因组内仅存在潜在表达蛋白质或肽的核酸序列(“基因”)不能决定蛋白质或肽是否就在给定的细胞中表达。给定的基因是否能够表达蛋白质或肽或转录成RNA，以及，如果存在这种表达或转录，它在什么程度上发生，由多种复杂的因素决定。然而，分析基因表达可提供有关对给定的刺激，如导入药物或其他治疗剂的细胞应答的有用信息。可在这种基因表达的分布型中发现基因活化或失活的程度的相关指示。在一些例子中，分子标记的存在也可以通过其本身或通过使用基因表达信息，提供关于治疗效率的有用信息。使用本发明的基因表达分布型和分子标记来鉴定和治疗有可能从FTI治疗中受益的病人，或从FTI治疗中排除有可能对药物和治疗产生很少或无效应答的病人。
癌症，包括血液恶性肿瘤，一般由多种基因的突变引起。相同类型的癌症可以是由不同于另一患有相同类型癌症的病人的一种或多种突变引起的，或与一种或多种突变同时发生而引起的。相同类型的癌症通常具有多重分子基础的事实与观察到的对一位病人有效的一些治疗并不一定对另一患有相同类型癌症的病人有相等效果的现象相一致。此外，从诊断的角度而言，特定突变的出现，如易位，缺失或SNP可具有重要的含义。在一些例子中，这种分子标记其本身是有用的诊断、预后或治疗应答确定的指示剂。分子突变可与特定治疗的应答相关是特定的事实。在本发明中，与缺失lbc致癌基因(淋巴胚细胞关键致癌基因)巧合的癌症对FTI治疗产生应答。因此，该基因的表达、该基因表达的缺乏存在或及其缺失在实际给予这种治疗前对预测FTI治疗的抗药性十分有用。
lbc致癌基因(Seq.ID No.2)是衍生于位于染色体15q上的lbc原一致癌基因(Seq.ID No.23-27)与起源于染色体7q的无关序列融合的嵌合体。原一致癌基因在C-末端序列的截短导致该基因获得转化能力。该截短也可由除了易位外的其他机制引起。例如，异常剪接可导致具有C-末端截短的RNA转录本。该基因具有许多包括mRNA和蛋白质(Seq.ID No.29人LBC蛋白，基因库登记号GI29791897)在内的表达产物。虽然lbc致癌基因作用的确切方式还不完全了解，但十分明确的是，其可出现在包括骨骼肌、心脏、肺、前列腺、卵巢、小肠和造血细胞的组织范围内。对起源于其中致癌基因可显现的(但不是)组织中的癌症的治疗是在本发明的范围内的。
在格式化本发明的测定方面有很大的灵活适用性，因为基因是截短的产物，且因为其产生了可识别的表达产物。不仅可使用基因的缺失或其产物，还可以检测该基因的调节表达。因此，基因表达分布型可包括该基因。优选的，使用基因的缺失和调节作为血液恶性肿瘤，更优选在白血病中，最优选在AML中中FTI治疗应答的指示剂。
在采用lbc致癌基因作为分子标记的鉴定中，也可使用任何合适的检测方法。分子标记的存在指示对FTI治疗产生差的预后，同时其缺失指示了对这种治疗产生应答的更大可能性。用于检测lbc致癌基因存在的有用方法包括用于检测已知突变基因或序列的任何方法，包括，但不限于单链构象多形性技术、化学和热变性梯度分析、化学和酶切方法、质谱分析法、RFLP和等位基因特异性扩增、比率制PCR，基于小珠的和基于微阵列的系统以及原位杂交、异源双链分析和微阵列分析、ELIS、Awestem、FACS、基于抗体的技术、基于甲基化的PCR和SNP检测。
检测lbc致癌基因的存在或缺失的最优选方法是通过PCR。在该方法中，首先根据常规的样品制备方法从病人获取细胞。当恶性肿瘤是血液肿瘤时，优选单外周血样品或骨髓样品。然后根据广泛接受的程序提取RNA并如下扩增。靶序列采用例如，250nM的引物和250nM于ABI Taqman缓冲液中的Taqman探针进行扩增。热循环如下进行50℃2分钟，95℃ 10分钟，随后50个95℃15分钟和62℃1分钟的循环。
引物和探针的实例如表1中所示。
该技术测量了样品中存在的LBC转录本的量。测量的数量可通过进行相似的RT-PCR实验标准化，其中使用同一样品扩增内源对照基因，如HPRT。
表1名称 序列(5’-3’)LBC正向 GGTCAGATGTTTGCCAAGGAALBC反向 TCTTCAGAAACACACTCCCATCACLBC TaqMan探针 TGAAACGGAAGAAGCTTGTA另一种确定lbc致癌基因存在或缺失的方法是检测RNA转录本的长度。由于LBC致癌基因具有3’易位，因此其转录本的长度短于LBC原一致癌基因转录本。该末端点有利于诊断。为了诊断转录本的大小，联合使用与原癌一和致癌LBC转录本都同源的正向引物(例如，上表1中的LBC正向引物)和与RNA转录本的通用poly A尾同源的反向引物。优选在起始的cDNA合成中加入附加的polyA序列的3’独特序列标签从而赋予PCR反应附加的特异性。
如果已测量了基因组易位，则可采用标准技术和特异用于lbc致癌基因的PCR引物分离将基因组DNA。例如，与致癌-和原癌-LBC基因都同源的正向引物可以与上文所述的polyA序列联合使用。备选地，反向引物可与3’易位序列同源。读框将为扩增子的大小，其中致癌基因的存在与短于原致癌基因的产物相一致，或与致癌LBC-特异性扩增子的存在或缺失相一致。
可采用如免疫组织化学分析(IHC)的技术测定细胞的lbc致癌基因的状况来确定正常/异常组织的分布以达到诊断的目的。例如，lbc蛋白的抗体可与制备出来用于免疫组织化学(IHC)研究的新鲜冰冻的和甲醛固定、石蜡包埋的组织块联合使用。每一组织块可由50mg残留的“粉碎”的肿瘤组成。
简而言之，冷冻切片可通过下列方法制备在室温下，在小塑料胶囊中在PBS中水化50ng冰冻粉碎的肿瘤；通过离心使颗粒粒化；将其重悬于粘性包埋介质(OCT)中；倒置胶囊并通过离心再次粒化；在-70℃的异戊烷中快速冷冻；切开塑料胶囊并移出组织的冷冻圆柱体；将组织圆柱体固定于低温恒温显微切片机的卡盘上；并切成20-50个含有完整肿瘤细胞的连续切片。
永久切片可通过包括下列步骤的类似方法来制备在塑料微离心管中水化50mg样品；粒化；重悬于10％甲醛溶液中固定4小时；洗涤/粒化；重悬于2.5％的温热的琼脂中；粒化；在冰水中冷却使琼脂硬化；从试管中移出该组织/琼脂块；将该组织块浸润和包埋于石蜡中；并切成50个连续的永久切片。
为了进行免疫组织化学分析，用含有3％牛血清白蛋白(BSA)的PBS封闭溶液或其他封闭试剂覆盖切片。封闭试剂包括非特异性的血清或于奶。封闭处理在室温下持续1小时。将抗-lbc蛋白的抗体用含有3％BSA、0.1％TRITONX.TM.-100、叔辛基苯氧基聚乙氧基乙醇的PBS溶液，以1∶100的比例稀释。通常将样品切片用抗体溶液在4℃下覆盖16小时。持续时间和温度条件可根据所选择的抗体和测试的物质而变化。最适条件应根据经验确定。然后将经抗体处理的切片在PBS中洗涤3次，每次15分钟，每次都用于除去未结合的抗体，并随后用含有3％BSA和以1∶2000稀释的第二抗体的PBS溶液覆盖。第二抗体可与生色酶，例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、荧光素异硫氰酸盐或其他合适的酶偶联。备选地，第二抗体可与生物素轭合并与生色团标记的抗生物素蛋白联合使用。
另一检测lbc致癌基因存在的示例性方法是通过原位杂交。一般地，原位杂交包括如下主要步骤(1)固定待分析的组织或生物结构；(2)预杂交处理生物结构以增加目标DNA的可及性，并减少非特异性结合；(3)将核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去杂交中未结合的核酸片段和(5)检测杂交的核酸片段。每一个这些步骡中使用的试剂和条件根据特定的应用而变化。
在本情况下，将包括至少一种能与lbc致癌基因杂交(在其染色体基因座)的可检测核酸探针的杂交溶液与细胞在杂交条件下接触。然后检测任何的杂交并将其与来源于正常或对照细胞的预先确定的杂交模式相比较。优选的，探针为α-着丝点的探针。这种探针可从许多来源商业化购得(例如，从Visys Inc.，Downers Grove，IL)。在一优选的实施方案中，杂交溶液含有多重探针，其特异于与组成嵌合体的序列易位相应的染色体上的区域(例如，15q24-25)。
适用于本发明方法的杂交方法记载于例如，Albertson(1984)EMBOJ.31227-1234；Pinkel(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.美国859138-9142；EPO Pub.No.430，420；分子生物学方法，33卷原位杂交技术方法，Choo，ed.，Humana Press，Totowa，N.J.(1994)，等。在一特定优选的实施方案中，采用了Pinkel等人(1998)自然遗传学20207-211或Kallioniemi(1992)Proc.Natl Acad Sci美国895321-5325(1992)中的杂交方法。优化杂交条件的方法是公知的(参见，例如，Tijssen(1993)生物化学和分子生物学实验室技术，Vol.24采用核酸探针杂交，Elsevier，纽约)。
在优选的实施方案中，背景信号是通过在杂交过程中采用去垢剂(例如，C-TAB)或封闭试剂(例如，精子DNA，cot-1 DNA等)减少非特异性杂交而降低的。在特别优选的实施方案中，杂交在存在大约0.1至大约0.5mg/ml DNA(例如，cot-1 DNA)的条件下进行。
探针可采用本领域已知的任何方法，包括合成或在生物宿主中生长的方法来制备。合成的方法包括寡核苷酸合成、核糖探针和PCR。
探针可通过本领域已知的任何方法用可检测的标记物来进行标记。标记探针的方法包括随机引物法、末端标记法、PCR和缺口平移法。酶标记是在存在核酸聚合酶、3种未标记的核苷酸和第四种核苷酸时进行，其中该第四种核苷酸既可是直接标记的，含有用于附着标记的连接臂，又可附着于可能结合标记的结合分子的半抗原或其他分子上。合适的直接标记包括放射性标记如32P、3H和35S，以及非放射性标记例如荧光标记，如荧光素、德克萨斯红、AMCA蓝、荧光黄、罗丹明等；可用可见光检测的花青染料；酶及其类似物。标记还可以通过重硫酸盐介导的氨基转移或直接在寡核苷酸合成过程中以化学的方式掺入DNA探针。
荧光标记可很容易地附着于具有已被掺入探针的活化连接臂的核苷酸上。探针可采用上述公开的方法通过掺入与半抗原或如生物素或地高辛的其他分子共价连接的核酸而非直接标记，并与靶向半抗原或其他分子的标记的抗体进行杂交，或在生物素的情况下与跟可检测的标记轭合的抗生物蛋白进行三明治杂交。抗体和抗生物素蛋白可与荧光标记或如碱性磷酸酶或辣根过氧化物酶的酶标记轭合以使其可被检测。轭合的抗生物素蛋白和抗体可以从公司如VetorLaboratories(Burlingame，Calif.)和Boehringer Mannheim(Indianapolis，Ind.)商业化购买。
酶可通过提供酶的底物，经比色反应而进行检测。在存在多种底物时，反应产生不同的颜色，而这些颜色是可见的用于分别检测多重探针。可使用本领域已知的任何底物。碱性磷酸酶的优选底物包括5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸(BCIP)和硝基蓝四氮唑(NBT)。辣根过氧化物酶的优选底物为二氨基苯甲酸盐(DAB)。
适合用于本发明的原位杂交方法的荧光标记探针优选在150-500核苷酸的长度范围内。探针可以是DNA或RNA，优选DNA。
检测探针与细胞的杂交在0.1-500ng/.mu.l，优选5-250ng/.mu.l的探针浓度下进行。杂交混合物优选含有变性剂如甲酰胺。一般地，杂交在25℃-45℃下进行，更优选在32℃-40℃，以及最优选在37℃-38℃下进行。杂交所需的时间为0.25-96小时，更优选1-72小时，以及最优选4-24小时。杂交时间根据探针浓度和可含有的如hnRNP结合蛋白、三烷基铵盐、内酰胺等加速剂的杂交溶液内含物而变化。然后将玻片用含有如甲酰胺的变性剂和浓度日益降低的氯化钠溶液或在可除去未结合和错配探针的任何溶液中洗涤。
盐的温度和浓度根据所需的杂交严谨度而变化。例如，高严谨的洗涤可在42℃-68℃下进行，而中等严谨可在37℃-55℃的范围内进行，以及低严谨可在30℃-37℃的范围内进行。高严谨洗涤的盐浓度为0.5-1倍的SSC(0.15M NaCl，0.015M柠檬酸钠)，而中等严谨可以为1-4倍，以及低严谨可以是2-6倍的SSC。
如果需要检测培养步骤，应优选在湿润的箱内于23℃-42℃进行，更优选在25℃-38℃，以及最优选在37℃-38℃进行。标记试剂应优选用含有封闭试剂，如牛血清白蛋白、脱脂干奶等的溶液稀释。稀释度可在1∶10-1∶10,000的范围内，更优选为1∶50-1∶5,000，以及最优选为1∶100-1∶1,000。玻片或其他固体支持物应当在每一培养步骤之间洗涤以除去多余的试剂。
然后将切片制成标本并当采用可见的检测标记时，用显微镜分析，或当采用放射性标记时，将其暴露于放射自显影胶片下。当采用荧光标记时，切片优选在含有抗衰变剂的溶液中制成标本，并用荧光显微镜分析。可检测多种核以提高检测的准确度。
此外，lbc致癌基因表达产物的分析也可用于确定lbc致癌基因是否发生突变。最优选，这种分析为免疫测定。免疫测定，在其最简单和直接的意义上来说，是结合测定。某些优选的免疫测定为本领域已知的各种类型的酶联免疫吸附测定(ELISAs)和放射性免疫测定(RIA)。采用组织切片的免疫组织化学检测也特别有效。
在一示例性的ELISA中，抗致癌lbc蛋白-特异性抗体被固定于具有蛋白亲和力的所选择的表面上，如聚苯乙烯微量滴定板上的孔。然后，一含有如临床样本的所需抗原的测试组分被加入孔中。在结合和洗涤以除去非特异性结合的免疫复合物后，可检测结合的抗原。检测通常通过添加另一种特异于所需抗原，并与检测标记相连的抗体来实现。这种类型的ELISA是简单的“三明治ELISA”。检测还可以通过加入特异于所需抗原的第二抗体，并随后加入对第二抗体具有结合亲和力且与可检测标记相连的第三抗体而实现。
ELISA技术的变化是公知的。在一种这样的变化中，含有所需抗原的样品被固定于孔的表面并随后与本发明的抗体接触。在结合以及适当的洗涤后，检测结合的免疫复合物。其中起始抗原的特异性抗体与检测标记相连，该免疫复合物可直接检测。另外，免疫复合物可使用对第一抗原的特异抗体具有结合亲和力且与检测标记相连的第二抗体来检测。
竞争性ELISA也是可能的，其中测试样品与已知量的标记抗原或抗体竞争性结合。未知样品中反应物质的量通过在与覆盖孔孵育之前或过程中将样品与已知的标记物质混合来确定。样品中反应物质的存在将减少适于结合到孔上的标记物质的量并因此降低了最终的信号。
抗原或抗体也可以与固体支持物相连，如与板、小珠、浸润条、薄膜或柱状基质的形式的支持物相连，而待分析的样品被加入到固定的抗原或抗体上。在采用抗原或抗体覆盖平板时，一般地将采用抗原或抗体的溶液来孵育平板上的孔，孵育过夜或特定的时间段。然后洗涤平板上的孔以除去不完全吸附的物质。随后任何孔上剩下的可用表面用能与测试抗血清发生抗原中和的非特异性蛋白“覆盖”。这些包括牛血清白蛋白(BSA)、酪蛋白和奶粉溶液。所述的覆盖允许封闭固定化表面上的非特异性吸附位点，并因此减少由于抗血清对表面的非特异性结合而造成的背景。
在ELISA中，除了直接法外，习惯采用第二或第三检测途径。因此，在抗原或抗体结合到孔上后，其中采用非反应性物质覆盖孔从而减少背景，并洗涤以除去未结合的物质，固定化的表面在有利于允许免疫复合物(抗原/抗体)产生的条件下与待检测的临床或生物样品接触。这可包括用溶液如BSA、牛丙种球蛋白(BGG)和磷酸缓冲盐水溶液(PBS)/Tween来稀释抗原和抗体。这些加入的试剂也倾向于帮助非特异性背景的降低。然后免疫复合物的检测需要标记的第二结合配体或抗体，或与标记的第三抗体或第三结合配体相连的第二结合配体或抗体。
在ELISA中的所有孵育步骤后，洗涤接触的表面以除去非复合的物质。洗涤通常包括采用PBS/Tween溶液或硼酸盐缓冲液洗涤。在测试样品和原始结合物质之间形成特异的免疫复合物后，就随之进行洗涤，即使出现微量的免疫复合物也可检测到。
为了提供检测途径，第二或第三抗体具有相关的际记以用于检测。优选的，这可以是与合适的生色底物孵育能发生显色的酶。因此，例如，理想地可以采用与脲酶、葡萄糖氧化酶、碱性磷酸酶或过氧化氢酶缀合的抗体与第一或第二免疫复合物接触和培养一段时间，并在有利于进一步形成免疫复合物的条件下进行，例如，于室温下，在含有PBS的溶液如PBS-Tween中培养2小时。
用标记的抗体孵育后，并随后洗涤除去未结合的物质后，定量标记的量，例如，在过氧化物酶作为酶标记的情况下，与生色底物如尿素和溴甲酚红紫和H2O2一起孵育。然后通过测定颜色产生的程度来达到定量的目的，例如，采用可见光谱分光光度计。备选地，标记可以是化学发光物质。这种标记的使用记载于美国专利Nos.5,310,687，5,238,808和5,221,605中。
在本发明的实施方案中，检测基因表达以确定对FTI的应答，采用基因表达库是最优选的。基因库为成组的基因集合，以便于从其获得表达的信息，为作出例如诊断、预后或治疗选择的临床相关判断提供基础。在该情况下，可形成基因表达库从而有助于作出关于将FTI应用于癌症病人的治疗决定。
最优选地，将lbc致癌基因的表达作为基因表达分布型的一部分来检测，其中一个或多个基因的差异表达表示对FTI治疗的应答的可能性。在本发明的这一方面，基因表达分布型由lbc致癌基因(也称为AKAP13)组成。也可使用如下基因中的一个或多个，最优选，与lbc致癌基因组合 AHR、DKFZp667G2110、IDS、OPN3、GPR105、TEM6、TNFSF13、SVIL、IL3RA、KIAA0680、FRAG1、DKFZp566B213、KIAA1036、BTG3、MAPK8IP3、ARHH、NPTX2(Seq ID No.1，3-18)。OPN3和IL3RA与一个或多个其他基因联合使用，以及优选地，分布型包括两个或多个任意的基因。最优选基因表达分布型检测lbc致癌基因和AHR的差异表达。前述基因的变异体，例如拼接变异体，也可用在本申请中。
优选用于建立基因表达分布型的方法(包括用于达到对相关生物途径作出解释的那些)包括确定由可编码蛋白质或肽或转录成RNA的基因产生的RNA的量。这最好通过逆转录PCR(RT-PCR)、竞争性RT-PCR、实时RT-PCR、差异显示RT-PCR、RNA印迹分析和其他相关实验来实现。虽然可以采用单独的PCR反应来实施这些技术，但通常需要扩增从mRNA产生的DNA拷贝(cDNA)或RNA拷贝(cRNA)并通过微阵列来分析。许多不同的阵列构象和其生产方法是本领域的熟练技术人员所公知的，并在美国专利，例如5,445,934；5,532,128；5,556,752；5,242,974；5,384,261；5,405,783；5,412,087；5,424,186；5,429,807；5,436,327；5,472,672；5,527,681；5,529,756；5,545,531；5,554,501；5,561,071；5,571,639；5,593,839；5,599,695；5,624,711；5,658,734；和5,700,637中有描述；其所公开的内容在此通过参考文献并入。
微阵列技术允许同时测量成千的基因的稳定状态的mRNA水平，因此为鉴定FTI对细胞生物学的效果和基于这种效果分析的治疗的可能效果提供了有力的工具。目前，广泛使用两种微阵列技术。第一种是cDNA阵列，第二种是寡核苷酸阵列。虽然这些芯片的结构存在差异，但实质上所有的下游数据分析和输出都是相同的。这些分析的产物一般是从用于与微阵列上已知位置的核酸序列杂交的样品中检测cDNA序列的标记探针接受到的信号强度的测量值。一般信号的强度与cDNA的量成比例，并因此与样品细胞中表达的mRNA的量成比例。大量的这类技术是可利用的且是十分有用的。确定基因表达的优选方法可见于美国专利Linsley等人的6,271,002；Friend等人的6,218,122；Peck等人的6,218,144；Wang等人的6,004,755，每个专利所公开的内容在此引入作为参考。
通过比较这些强度进行表达水平的分析。这最好通过在测试样品中相对于在对照样品中形成的基因表达强度的比例矩阵来完成。例如，可将已接受药物治疗的组织中的基因表达强度与未接受药物治疗的相同组织中产生的表达强度相比较。这些表达强度的比例表明了测试和对照样品间基因表达的倍数变化。
基因表达分布型也可以许多方式来表现。常用的方法是将比例矩阵排列成图解统计图，其中列表示测试样品而行表示基因。排列数据使具有相似表达分布型的基因相互接近。每一基因的表达比例用颜色呈现。例如，小于1的比例(指示下调)可呈现为波谱的蓝色部分，而大于1的比例(指示上调)可呈现为波谱红色部分的颜色。商业化可购得的计算机软件程序适用于显示这些数据，包括Silicon Genetics有限公司的“GENESPRINT”，和Partek有限公司的“DISCOVERY”和“INFER”软件。
差异表达的基因在用FTI治疗后的疾病细胞中，或在治疗前的应答者与非应答者中上调或下调，正如上述基因表达评估所推导的。上调和下调是相对的术语，指在基因表达的量中相对于某基线发现可检测到的差异(超过用于测量的系统中的噪音的贡献)。在该情况下，基线为测量的未治疗的疾病细胞的基因表达。受治疗的疾病细胞中的感兴趣的基因相对于采用相同测量方法得到的基线水平是上调或下调。优选的上调和下调的水平是基于杂交微阵列探针强度测量值的倍数变化而区分的。优选1.5倍的差别用于作出这种区别判断。即，在判断基因在受治疗的疾病细胞中与未受治疗的细胞中的差异表达之前，发现受治疗的细胞比未受治疗的细胞产生至少增加1.5倍或减少1.5倍的强度。在基因表达的测量中更优选1.7倍的差异，并且最优选2倍或更多倍的差异。
本发明的一种方法包括比较各种基因的基因表达分布型，从而确定个体是否有可能对治疗药剂的使用产生应答。一旦建立了区分应答者和非应答者的基因表达分布型，每一基因的表达分布型如下文所述，被固定于如计算机可读介质的介质上。获取含有疾病细胞(例如AML情况下的造血胚细胞)的病人样品。最优选地，样品为骨髓，并在病人接受药物治疗前，根据常规方法从病人胸骨或髂嵴中提取。优选的，骨髓吸取物用常规方法处理以富集白血病胚细胞。然后RNA样品从患病的病人细胞中提取和扩增，并获得基因表达分布型，优选地(在大基因文库的情况下)通过微阵列获得，因为基因在适当的文库中。然后将样品的表达分布型与先前已被确定为应答者和非应答者的样品相比较。如果样品的表达模式与FTI应答者的表达模式相一致，则可指示采用FTI治疗(不作药物补偿的考虑)。如果样品的表达模式与FTI非应答者的表达模式相一致，则不指示采用FTI治疗。当在文库中使用少量的基因时，例如使用单个基因，淋巴胚细胞的关键致癌基因(致癌LBC，Seq.ID No.2)时，简单的核酸扩增和检测方案是测量基因调节的最优选方法。在这种情况下，PCR、NASBA、滚动循环LCR和本领域熟练技术人员已知的其他扩增方案可与最优选的PCR一起使用。当文库包括大量的基因或希望测量许多其他基因的表达时，优选地基于上述的微阵列的强度测量值来评估表达模式。
在类似的情况下，可进行基因表达分布型分析以监测治疗的应答。在本方法的一个方面中，如上所述的基因表达分析在用FTI治疗的病人的整个治疗过程的各个阶段进行。如果基因表达模式与应答者一致，则病人的治疗继续。否则改变治疗方式，如添加治疗剂如酪氨酸激酶抑制剂、改变剂量或停止FTI治疗。这种分析允许在可检测的临床标志前或面对另外的模糊的临床标志时进行干预和治疗调整。
关于本发明的分子标记，许多其他的方式和手段也适用于诊断应用。基因组区域的甲基化可影响基因表达的水平。例如，基因启动子区域的超甲基化可结构性地下调基因表达，尽管超甲基化可导致稳定状态的mRNA水平上升。同样，与预测药物反应的基因相关的甲基化区域的检测可用作诊断基因表达水平的备选方法。这种方法是本领域的熟练技术人员公知的。可选地，存在于启动子区域的单核苷酸多态性(SNPs)也可影响基因的转录活性。因此，通过本领域熟练技术人员已知的方法检测这些SNPs也可用作检测基因在应答者和非应答者间差异表达的诊断方法。
对治疗前存在的骨髓白血病胚细胞的比例和/或如CD33和/或CD34的细胞表面抗原存在的比例的附加分析也可有利于应答者和非应答者之间的区分。CD33和CD34表面抗原的低表达表明增加了对FTI治疗应答的可能性。这是最方便的测量，因为应答者样品中表达这类抗原的细胞的百分比约为60％或更少的细胞表达CD33，以及大约15％或更少的细胞表达CD34。表达CD33抗原的这类细胞超过60％或表达CD34抗原的细胞超过15％的百分比表示该病人有可能是FTI治疗的非应答者。此外，采用上述方法制备的其中胚细胞的百分比少于60％的样品有可能对FTI治疗产生应答，而胚细胞计数超过该百分比的样品则不太可能产生应答。CD33+、CD34+和胚细胞计数的百分比的确定，可根据任何已知的方法进行，并且可采用大多数临床实验室的标准病理实验和制备来最有效地实施。
本发明的制品是用于治疗、诊断、预后、分级和其他评估疾病的基因表达分布型的表示物。优选的其归纳为可自动阅读的介质，如计算机可读介质(磁性的、光学的等)。该制品还可包括在这种介质中的评估基因表达分布型的指令。例如，该制品可包括具有用于比较上述基因库的基因表达分布型的计算机指令的CD ROM。该制品还可在其中具有数字记录的基因表达分布型，以使得其可与来自病人样品的基因表达数据相比较。可选地，分布型可采用不同的表现格式来记录。例如整合于上文提到的Partek有限公司的“DISCOVERY”和“INFER”软件中的聚类算法可最好地帮助这类数据的形象化。
根据本发明的附加制品是实施上述测定的试剂盒。每种试剂盒优选地包括人或机器的可读形式的使用说明，以及一般用于所述测定类型的试剂。这些可包括，例如，如上所述，设计用于辨别本发明的基因表达分布型的核酸阵列(例如，cDNA或寡核苷酸阵列)。它们还可含有用于进行核酸扩增和检测的试剂，包括例如，逆转录酶、逆转录酶引物、相应的PCR引物组、热稳定的DNA聚合酶，例如Taq聚合酶，以及合适的检测试剂，例如但不限于，蝎探针、用于荧光5’核酸测定的探针、分子信标探针、单染色引物或特异于双链DNA的荧光染料，例如溴化乙锭。用于检测表面抗原的试剂盒含有染色物质或根据抗体的情况包括组分例如，缓冲液、抗抗原的抗体、检测酶和底物，如以辣根过氧化物酶或生物素-抗生物素蛋白为基础的试剂。用于检测胚细胞的试剂盒组分通常包括用于实施流式细胞术、胚细胞粘附测定、和其他通常用于进行胚细胞测定的试剂。
如发明人于2002年10月30日申请的(序列号10/283975)，名称为“评估和治疗白血病的方法”的待决申请中所描述的，除了优选的FTI外，本发明优选的药物是调节MAPK/ERK信号通路、TGFβ、WNT或细胞程序死亡途径的药物。这些包括但不限于，酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、细胞程序死亡调节剂及其组合。这其中最优选的示范性的药物是Novartis的“GLEEVEC”酪氨酸激酶抑制剂、U-0126 MAP激酶抑制剂、PD-098059 MAP激酶抑制剂、SB-203580 MAP激酶抑制剂、和反义的、核酶和DNA酶、Bcl-XL和抗细胞程序死亡剂。其他有用的药物的实例包括，但不限于，美国专利6,306,897中的calanolides；美国专利6,284,764中的取代二环；美国专利6,133,305中的二氢吲哚；和美国专利6,271,210中的反义寡核苷酸。
FTI也可与其他传统的抗癌剂联合使用，例如选自铂配位化合物如顺式铂氨或碳铂，紫杉烷化合物如紫杉醇或多西他赛，喜树碱化合物如伊立替康或拓扑替康，抗肿瘤长春花生物碱如长春花碱、长春新碱或维诺利宾，抗肿瘤核苷衍生物如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨，芥子氮或亚硝基脲烷化剂例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡氮芥或罗氮芥，抗肿瘤蒽环霉素衍生物如柔红霉素、阿霉素或去甲柔毛霉素；HER2抗体例如司徒曼布；和抗肿瘤鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷或替尼泊苷；和抗雌激素药剂，包括雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节分子，优选三苯氧胺或可选的托米芬、着洛西芬、faslodex和雷洛西芬，或芳香酶抑制剂如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和伏罗唑。
FTI可伴随照射如上述对病人给药；这种治疗可以特别有效，因为法尼基转移酶抑制剂可用作照射敏化剂，例如如国际专利说明书WO 00/01411中所描述的，增强了这种照射的治疗效果。照射指电离辐射，并特指伽马辐射，特别地通过直线加速器或目前常用的放射性核素来发射。采用放射性核素对肿瘤的照射可以是外部的或内部的。
优选地，法尼基转移酶抑制剂的给药开始于肿瘤放射前的一个月，特别为10天或一周。此外，分部进行肿瘤放射，并在首次和末次放射期之间的间隔中保持法尼基转移酶抑制剂的给药是十分有益的。法尼基蛋白转移酶抑制剂的量、照射的剂量和照射剂量的间隔将根据一系列的参数，如肿瘤的类型、其位置、病人对化学或放射疗法的反应来决定，并且最终在每一个案中将由主治医师和放射治疗师来决定。因此，根据本发明方法的癌症治疗还包括，对于患有肿瘤的宿主，在对所述宿主近肿瘤部位给予照射之前、期间或之后，进行根据本发明的辐射敏感有效量的法尼基蛋白转移酶抑制剂的给药。
已注意到，本发明的药物可以是靶向基因治疗或反义治疗或RNA干扰的治疗药剂。序列互补于mRNA序列的寡核苷酸可以被导入细胞以阻断mRNA的翻译，从而阻断编码mRNA的基因的功能。已有应用寡核苷酸阻断基因表达的记载，例如，在Strachan和Read，人类分子遗传学，1996中有记载，在此引入作为参考。
这些反义分子可以是DNA、DNA的稳定衍生物如硫代磷酸盐或甲基膦酸盐、RNA、RNA的稳定衍生物如2’-O-烷基RNA、或其他反义寡核苷酸模拟物。反义分子可通过显微注射、脂质体包裹或通过表达含有反义序列的载体来导入细胞。
在基因治疗的情况中，感兴趣的基因可被连接至通过感染感受态宿主细胞而介导治疗性的DNA转移的病毒载体中。合适的病毒载体包括逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒、痘病毒、脊髓灰质炎病毒等。可选地，治疗性的DNA可通过非病毒技术转移到细胞中以用于基因治疗，该非病毒技术包括采用配体-DNA缀合物或腺病毒-配体-DNA缀合物的受体介导的靶向的DNA转移、脂质转染膜融合或直接显微注射。这些操作及其改变适合于来自体内和体内的基因治疗。适合基因使用的基因治疗分子方法学的方案在基因治疗方法(Gene Therapy Protocols)，Paul D.Robbins编辑，Human Press，Totawa NJ，1996中有描述。
FTI可用于治疗各种类型的癌症，包括肺癌(例如，腺癌和包括非小细胞肺癌)、胰腺癌(例如胰腺癌，如，例如外分泌胰腺癌)、结肠癌(例如结肠癌，如，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、包括深度疾病的前列腺癌、淋巴系的血管生成肿瘤(例如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤)、骨髓白血病(例如，急性骨髓白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合症(MDS)、间质起源的肿瘤(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、黑色素瘤、畸形癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤的良性肿瘤(例如角化棘皮瘤)、乳腺癌(例如深度乳腺癌)、肾癌、卵巢癌、膀胱癌和上皮癌。
包括本发明药物的药用组合物可根据已知的方法配制，例如通过与药学上可接受的载体混合。这种载体和配制的方法的实例可从Remington的药物科学上查到。为了形成适于有效给药的药学上可接受的组合物，该组合物含有有效量的所述药物。药物的有效量根据各种因素如个体的状况、重量、性别和年龄而变化。其他的因素包括给药模式。药物组合物可通过各种途径提供给个体，例如皮下的、局部的、口服和肌内的给药。
本发明的药物包括药物基本分子的化学衍生物。即，它们可含有通常不是基本分子的一部分的附加的化学部分。该部分可以提高基本分子的溶解性、半衰期、吸收性等。可选地，该部分可减弱基本分子不理想的负面效果或减少基本分子的毒性。这种部分的实例记载于各类文本中，如Remington的药物科学。
可以根据常规测试定义的合适剂量单独使用根据在此公开的方法鉴定的化合物以获得最佳的抑制性或活性，同时使任何潜在的毒性最小化。此外，其他药剂的共同给药或按序给药也是需要的。
本发明的药物可以以用于给药的传统赋形剂的广泛变化的治疗药剂形式来给药。例如，该药物可以口服剂量的形式，如片剂、胶囊(每个包括定时释放和持续释放的制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和乳化剂，或通过注射方式给药。同样地，它们也可通过静脉内的(大丸剂和浸剂)、腹膜内的、皮下的、局部封闭或不封闭的、或肌内形式给药，所有采用的形式都是药学领域普通技术人员所公知的。可以采用所需化合物的有效但非毒性的量作为调节剂。
产物的每日剂量可在每病人/每天0.01-1,000mg的较宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0，和50.0mmg活性成分的评分或未评分的片剂形式提供，以根据症状调整给予受治疗病人的剂量。药物的有效量通常为每天大约0.0001mg/kg至大约100mg/kg体重的剂量水平。该范围更特别地为每天大约0.001mg/kg至10mg/kg体重。为了组合获得理想的效果，可调整剂量。另一方面，这些各种药剂的剂量可以独立地优化并组合使用以获得协同结果，组合使用中病症减轻的情况多于单独采用任何试剂的情况。
有利地，本发明中使用的化合物和调节剂可以单一的每日剂量给药，或每日总剂量可以每天两次、三次或四次的分开剂量给药。此外，本发明的化合物或调节剂可通过局部施用合适的鼻内赋形剂以鼻内的形式给药，或采用本领域普通技术人员熟知的透皮贴的形式通过经皮肤的途径给药。以经过皮肤的传递系统的方式给药，剂量的给药在整个剂量服法中应是连续的而不是间歇的。
对于采用多于一种活性药剂的联合治疗，其中该活性药剂是呈分开剂量的制剂，所述活性药剂可以同时给药，或其每一种可以交错的时间分开给药。
利用本发明的化合物或调节剂的剂量处方根据各种因素包括类型、种类、年龄、重量、性别和病人的医疗条件；待治疗的疾病的严重性；给药途径；病人的肝肾功能；和所采用的特定药物来选择。具有普通技能的医师或兽医可以很容易地确定和开出预防、逆反或阻止病情发展所需要的有效量的药物。在产生疗效且无毒性的范围内获得药物浓度的最适精度需要以药物对靶位点的有效性的动力学为基础的处方。这涉及对药物的分布、平衡和消除的考虑。
本发明的药物可以形成活性成分，并且一般以与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在此合称为“载体”物质)混合来给药，该载体物质针对所需的给药形式即，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等，并与传统的药物学惯例相一致而作出合适的选择。
例如，为了以片剂或胶囊的形式进行口服给药，活性药物组分可与口服的、非毒性的药学可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等结合。此外，如果需要或必须，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可被加入到混合物中。合适的粘合剂包括但不限于，淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然或合成胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这种剂量形式中采用的润滑剂包括但不限于，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
对于液体形式，活性药物组分可以与适当调味的悬浮剂或分散剂，如合成胶和天然胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等组合。其他可采用的分散剂包括甘油等。对于非肠胃给药，无菌悬浮液和溶液是所需要的。当需要静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的药物还可以脂质体传递系统的形式，例如小单层泡、大单层泡和多层泡给药。脂质体可以由各种磷脂，如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成。
本发明的药物也可以采用单克隆抗体作为偶联有化合物分子的单独载体来递送。本发明的药物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、多羟基乙基门冬酰胺苯酚或用棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的药物可以与用于达到控制药物释放的生物可降解大分子类偶联，例如，与聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性封闭的水凝胶共聚物偶联。
对于口服给药，药物可以胶囊、片剂、或大丸剂形式给药，或备选地其可与食物混合。该胶囊、片剂和大丸剂由活性成分与合适的载体赋形剂例如淀粉、滑石粉、硬脂酸镁或磷酸二钙组合组成。这些单位剂量的形式通过最初将活性成分与合适的细粉末状的惰性成分，包括稀释剂、填充剂、崩解剂和/或结合物混合，从而获得均一的混合物。惰性成分是一种不与药物反应且对受治疗的动物无毒性的成分。合适的惰性成分包括淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、植物胶和油等。这些制剂可根据多种因素例如受治疗动物种类的大小和类型以及感染的严重性而包含广泛变化的活性和非活性成分的量。活性成分还可通过简单地将化合物与食物混合或通过将化合物施加于食物表面的方式给药。
该化合物或调节剂可备选地经注射由溶解于惰性液体载体的活性成分组成的制剂以非肠道方式给药。注射可以是肌内的、瘤胃内的、气管内或皮下的。注射制剂由与合适的惰性液体载体混合的活性成分组成。可接受的液体载体包括植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油等，以及有机溶剂例如solketal、环亚甲基甘油醚等。植物油是优选的液体载体。该制剂通过将活性成分溶解或悬浮于液体载体中而制备，从而最终制剂中含有0.005至10％重量比的活性成分。
本发明通过下述非限制性的实施例作进一步说明。
实施例在非预示性的实施例中，向AML病人给药600mg的(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)(称为Zamestra)，AML中每28天循环的头21天以初始口服剂量600mg每日两次给药。受治疗者被分为两组，患有复发的AML的组和患有难治的AML的组。总共257位病人(135位复发的和117位难治的)接受治疗。
对Zamestra治疗的应答定义为具有如表2所示的目标应答(CR，CRp，或PR)的病人，或通过中心复查或临床位点确定的证实为疾病稳定和抗白血病活性(减少量＞50％的白血病胚细胞)的病人。抗白血病活性定义为任何骨髓胚细胞计数小于5％或骨髓胚细胞至少减少一半。
表2

实施例1.微阵列分析从接受Zamestra FTI(活性或分，(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)治疗前和治疗后的病人中经同意后收集骨髓样品，用PBS稀释并用菲可-泛影酸(1.077g/ml)离心。用PBS洗涤白细胞两次，重悬于含有10％DMSO的FBS中，并立即置于-80℃冷冻。将样品置于37℃，解冻在5分钟内逐滴加入含有20％FBS的10倍体积的RPMI。将细胞以500g离心10分钟，并重悬于含有2mM EDTA和0.5％BSA的10ml PBS中。随后将样品通过70μM的滤器(Becton Dickinson Labware，Franklin lakes，NJ)以除去任何细胞块。通过台盼蓝染色排除试验确定细胞活力。解冻后骨髓样品的平均活力为35％(0-96％范围内)。由于存在相对低数量的存活细胞，样不再进一步富集品中骨髓细胞。将大约2×105的细胞用CD33-FITC和CD34-PE抗体(Becton Dickinson Biosciences Pharmingen，San Diego，CA)双重标记，并进行FACS分析。
用RNeasy试剂盒(Qiagen，Santa Clarita，CA)从细胞样品中提取总RNA。根据Affymetrix(Santa Clara，CA)的方法进行cDNA和cRNA的合成。由于几个样品中的RNA产量小于1μg，因此进行两轮线性扩增。为了进行杂交，通过在40mM的Tris-乙酸、pH 8.1、100mM乙酸钾和30mM乙酸镁溶液中，于94℃下孵育35分钟使11μg的cRNA随机片段化。片段化的cDNA在转速设定为60rpm的烘烤转炉中，于45℃下经过16小时杂交到U133A阵列上。杂交后，洗涤阵列(用6×SSPE和含有Triton X-100(0.005％)的0.5×SSPE)，并用链霉抗生物素蛋白-藻红蛋白(SAPE；分子探针，Eugene，OR)染色。采用Agilent G2500A基因阵列扫描仪(Agilent Technologies，Palo Alto，CA)对结合的标记探针进行定量。
每一阵列的总荧光强度用均一值600来衡量。通过计算信噪比(原始平均信号/噪音)来定量芯片的性能。如果信噪比小于5，则该芯片从进一步的分析中除去。仅当基因被认为“出现”在至少10％的芯片中时，其才被包括在进一步的分析中。经过这种筛除后，剩下大约12,000的Affymetrix探针组。通过基于主要组分的分析鉴定异常值和通过分析基因强度的正常分布来进一步控制基因表达数据的质量。
采用卡方检验和斯徒登特t-检验来鉴定病人应答与病人共变量、突变状况、CD33和CD34抗原表达、白血病胚细胞计数和基因表达间的相关性。为了鉴定能以高灵敏度预测应答的基因，采用百分率分析。例如，鉴定与至少40％的非应答者相比在所有应答者中上调或下调的基因。基于双尾斯徒登特t-检验(不等方差)得到的不显示显著p-值(P＜0.05)的基因被除去。通过排一交叉验证的方法分析最高基因的预测值。在此，从数据组中除去一种样品，同时从12,000的基因中重新选择标记。然后通过线性判别分析在除去的样品中检验该基因的预测值。计算灵敏度，表示为真实阳性除以真实阳性加假阴性的和的数值。计算特异性，表示为真实阴性除以真实阴性和假阳性的和的数值。计算阳性预测值，表示为真实阳性除以真实阳性和假阳性的和的数值。计算阴性预测值，表示为真实阴性除以假阴性和真实阴性的和的数值。
使用单变量考克斯比例风险模型评估每一参数(基因或胚细胞计数)与病人存活结果的相关性。来源于考克斯模型的每一参数的系数估计值测量了这种相关性的强度。当采用多于一个的基因时，采用多变量风险模型。将从非应答者中区分应答者的分类定义为b1*x1+b2*x2+b3*x3+...
其中b1，b2，b3为来源于考克斯模型的系数估计值，而x2，x2，x3为标准参数值(胚细胞计数或基因表达值的log10)。
使用受试者作业曲线(ROC)为每一分类挑选合适的域值，要求灵敏度至少为90％。ROC诊断计算了每一参数的灵敏度和特异性。此外，采用由随机挑选的29个样品组成的训练组，根据其从差的结果中分层好结果的能力，首先对基因标记进行分等。然后在剩下的29个样品中对每一基因的预测值进行检验。这允许鉴定出具有最强预测值的基因。
实施例2；白血病细胞抗原的表达已知白血病胚细胞表达表面抗原CD33和CD34。95％和55％的病人骨髓白血病细胞分别呈CD33和CD34阳性。每一样品中表达该抗原的细胞的平均百分比为13％的CD34和43％的CD33。使用卡方分析调查抗原表达水平和病人结果之间的相关性。分别挑选CD34和CD33水平为15％和60％的截止值。CD33和CD34的低表达(小于约15％的CD34细胞群阳性和小于约60％的CD33细胞群阳性)与病人对ZamestraTM应答相关(分别地p＝0.137，p＝0.052)。两种抗原的高表达(大于约15％的CD34细胞群阳性和少于约60％的CD33细胞群阳性)也与高的胚细胞计数正相关。Kaplan Meier分析还表明CD33的高表达与低的整体存活性相关(图1)。
实施例3白血病胚细胞计数分析CD33和CD34抗原表达的分析表明，白血病胚细胞的水平与病人的应答相关。计算位点和DCL胚细胞计数测量值的平均值并进行斯徒登特t-检验以调查胚细胞计数是否与AML病人中的患者应答相关。在总数为199的可评估病人中，其中24位呈CR、CRp、PR、或SD，胚细胞的百分比与病人结果显著相关(p＝0.0006)。应答者比那些疾病发展的病人(平均51％)具有较低数目的胚细胞(平均34％)。总共24位应答者(定义为呈SD)中只有1位的胚细胞计数高于60％。对所有可评估病人的卡方分析也发现在高胚细胞计数和抗治疗间存在显著的相关性(x2＝9.53)。
Kaplan-Meier分析发现，那些具有低水平胚细胞计数(＜60％)的病人比具有高胚细胞计数的病人具有显著好的整体存活性(图2)。这些分析表明，具有高于大约60％的胚细胞计数的病人不太可能对ZarnestraTM产生应答。
实施例4应答者和非应答者间差异表达的基因的确定从药物治疗前的80位病人中获得骨髓样品用于进行基因表达分析。80份基线样品中，14份由于其来自不可评估的病人而被从分析中除去。富集样品中的骨髓细胞，处理信使RNA(编码基因特异性蛋白质的分子)，并杂交于Affymetrix U133A基因芯片上。杂交至U133A芯片上后，66份样品中的58份经过另外的质量控制测量。将基因表达数据与临床信息整合，并进行追溯分析以鉴定可从非应答者中分层出应答者且具有高水平灵敏度的基因。鉴定出几个用于预测对ZarnestraTM应答的基因标记(表3)。在淋巴胚细胞疾病关键的致癌基因(致癌LBC)的情况中，将该基因的预测值用排一交叉验证该计算数据组(表3)。致癌LBC基因的表达水平可捕集所有的临床鉴定出的应答者，同时除去超过一半的非应答者。
表3应答者与非应答者中的基因差异表达

*比率表示应答者相比于非应答者的倍数变化表4用致癌LBC作为应答标记的排一交叉验证法

总数 14 44灵敏度 ＝100％特异性 ＝55％阳性预测值 ＝41％阴性预测值 ＝100％存活分析显示基于致癌LBC表达(图3A，p＝0.00841)，被分类为应答者的病人显著地超出了采用临床数据的病人分类(图3B，p＝0.0827)。这是由于致癌LBC标记鉴定了具有增加的整体存活性的非应答者子集。基于考克斯风险模型，结合致癌LBC和第二基因标记，芳香烃受体(AHR)，分别将特异性和阳性预测值增加至75％和56％(图3C)。这些结果表明，单独采用致癌LBC，或与AHR基因联合使用为预测对ZamestraTM治疗的应答提供了有效的阵列。
还进行了使用致癌LBC和芳香烃受体(AHR)作为标记的排一交叉验证。当采用截止值鉴定最高灵敏度和最好特异性时，PPV和灵敏度保持相同。采用其他基因组合的排一交叉验证的结果示于表5。这例证了标记的组合可提高本方法的预测值。
表5

此外，用LBC和AHR分类对病人的分层表明，在采用致癌LBC基因或临床应答定义的两类病人群之间在中间存活时间方面存在类似的差异(图4C)。这些结果表明单独采用致癌LBC，或与AHR基因组合可用作有效的生物标记，用于在目前的数据组中预测对ZARNESTRA的应答。
使用考克斯风险模型分析其他标记的组合以区分不良存活者和良好存活者(表6)。在此，采用了来自51位病人的数据，因为只有该数量的病人样品具有所测量的CD33和CD34抗原水平。使用大于90％的灵敏度确定际记的合适截止值。应用多重标记可提高2个存活组的中间存活时间的差异。
表6

实施例5抗体(预示性的)合成lbc致癌基因衍生的肽，并偶联至匙孔血蓝蛋白，并用于免疫兔子从而产生多克隆抗体。用ELISA测试血清与相应肽的反应性，而阳性组则进行亲和纯化。纯化的抗体特异地检测组织切片中具有该表位的肽。这通过当相应的肽与抗体同时加入时完全消除信号来验证。除了这种在免疫组织化学中工作良好的多克隆抗体以外，还产生了可以检测蛋白并以其天然折叠形式存在的单克隆抗体。为了生产单克隆抗体，产生了在哺乳动物细胞中生产的用以保证天然的折叠和翻译后修饰的纯化的抗原。该抗原，lbc致癌蛋白-IgG恒定区的融合蛋白，在小鼠骨髓瘤细胞中表达，且该蛋白用Fc片段作为诱饵分子来纯化。这种纯化的抗原在蛋白质印迹中由多克隆抗体的C-末端识别。使用该抗原产生抗lbc肽的小鼠单克隆抗体，这是通过筛选出那些产生与lbc肽反应而不与IgG恒定区反应的抗体的阳性克隆来实现的。
采用这些及类似的抗体，可以很容易地制造出用于临床鉴定lbc致癌基因的试剂盒。这种试剂盒可包括直接用于lbc肽鉴定的抗体(并因此，lbc致癌基因)、合适的指示试剂(例如，酶、标记及其类似物)和(任选的)这类试剂盒的临床应用中十分有用的其他试剂，例如稀释缓冲液、稳定剂、和一般用于这类检测的其他物质。
实施例6原位杂交(预示性的)将甲醛溶液固定且石蜡包埋的组织样品切至5-7μm厚的切片，封固于硅烷覆盖的玻片中，并在37℃孵育过夜，且在脱蜡前在65℃下孵育30分钟，置于二甲苯中脱蜡两次，每次10分钟。此后，样品经梯度系列的乙醇溶液(100至70％)再水化，置于磷酸缓冲盐水溶液(PBS pH7.0)中漂洗2次，每次5分钟，用含0.1mol/L甘氨酸的PBS处理2次，每次5分钟，用含0.3％ Triton X-100的PBS渗透15分钟。切片用蛋白酶K(Finnzymes，赫尔辛基，芬兰)在37℃下处理(μg/ml，TE缓冲液中；100mmol/L Tris-HCl，50mmol/L EDTA，PH 8.0)30分钟，在含3％低聚甲醛溶液的PBS中于4℃下固定5分钟，并用PBS漂洗两次。通过将玻片浸入0.25％(v/v)的乙酸酐、100mmol/L三乙醇胺，pH 8.0中两次，每次5分钟来阻断正电荷。将玻片在4×SSC，50％(v/v)去离子甲酰胺中，37℃下平衡10分钟。
探针采用TA克隆试剂盒(Ivitrogen，San Diego CA，美国)，通过连接PCR扩增的0.4kb的lbc致癌基因cDNA插入pCR-II载体制备得到。lbc致癌基因反义或正义RNA探针的模板通过将合适的载体构建体线性化(分别从3’至5’方向或5’至3’方向)产生。使用RNA标记试剂盒(Boehringer-曼海姆)通过体外转录产生地高辛标记的RNA探针。杂交于45℃进行过夜，所采用的杂交混合物含有1×Denhart’s溶液(0.2g/L 400型的Ficoll，Pharmacia)、0.2g/L聚乙烯吡咯烷酮、0.2g/L牛血清白蛋白(片段V；Sigma)、40％甲酰胺、10％葡萄糖硫酸盐、4×SSC、10mmol/L二硫苏糖醇、1mg/mL酵母tRNA、1mg/mL鲱精子DNA和300ng/mL地高辛标记的RNA探针。杂交后，将组织切片于2×SSC中37℃下洗涤2次5分钟，并于60％甲酰胺、0.2×SSC中洗涤1次15分钟；随后在室温下于2×SSC中漂洗两次5分钟，并在100mmol/L Tris-HCl，pH 8.0，150mmol/L NaCl中洗涤2次10分钟。信号检测用1∶250碱性磷酸酶-连接的羊抗地高辛fab片段(Boehringer曼海姆)进行。通过将切片与NBT/BCIP原液(Boehringer曼海姆)孵育1.5小时而显现信号。
在癌症病人的肿瘤发生细胞中观察到lbc致癌基因-阳性细胞表明不太可能对FTI产生应答。
实施例7免疫组织化学(预示性的)使用抗lbc致癌基因C-末端肽的亲和纯化的多克隆抗体进行免疫组织化学检测和lbc致癌基因定位。将经甲醛溶液固定和石蜡包埋的正常和肿瘤组织的4μm切片在3-氨基丙基-三乙氧基-硅烷(APES，Sigma，St.Louis，MO，美国)覆盖的玻片上制成标本。该切片在梯度浓度的乙醇中脱蜡和再水化，并在室温下用甲醛过氧化物(含0.5％过氧化氢的无水甲醇)处理30分钟以阻断内源过氧化物酶活性。抗原恢复通过在微波炉中处理2次5分钟(650W)而进行。使用Elite ABC试剂盒(Vectastain，Vector laboratories，Burlingame，CA，美国)进行免疫过氧化物酶染色。以1∶2000的最适稀释度使用Lbc肽抗体。生物素化的第二抗体和过氧化物酶标记的抗生物素蛋白-生物素复合体均在切片上孵育30分钟。用PBS(pH 7.2)稀释，且所有的孵育均于室温在湿润的小盒中进行。在不同的染色步骤之间，用PBS漂洗玻片3次。将过氧化物酶染色，用3-氨基-9-乙基咔唑(Sigma)溶液(0.2mg/ml的含有0.03％过氧化氢的0.05M的醋酸缓冲液，pH5.0)在室温下显色15分钟。最后，将该切片用Mayer’s苏木精轻微负染，并用含水固定介质(Aquamount，BDH)固定。在对照实验中，用正常兔血清的IgG片段代替原始抗体，或用lbc肽预先吸附原始抗体。这些染色表明lbc致癌基因存在于细胞子集中。
实施例8酶免疫测定(预示性的)对lbc蛋白或与lbc致癌基因相关的特征肽作免疫测定。采用包括结肠肿瘤样品(通过免疫过氧化物酶染色显示含有抗原)消化物的抗原标准。人白细胞来源于AML病人。收集样品，并在10倍体积的pH7.4，含有0.2％(w/v)脱氧胆酸钠的10mM Tris缓冲液中在4℃下进行匀化。将该匀浆迅速置于37℃，并一边搅拌一边加入下述试剂(终浓度)1mM半胱氨酸(Sigma)，1mM EDTA(Sigma)和木瓜蛋白酶(0.8单位/ml)(Boehringer-曼海姆，Indianmapolis，Ind.)。5分钟后，加入5mM碘代乙酰胺(Sigma)终止消化。在4℃下匀浆以100,000xg离心1小时，然后用含有均为10mM的苯基甲磺酰氟和氨基己酸的pH 7.4的10mM Tris/0.9％NaCl溶液缓冲液大量透析。将匀浆以0.5mg蛋白/ml的浓度分小份冷冻。
免疫测定步骤测量lbc蛋白或肽产生的剂量应答曲线证实100ng至100μg/ml之间的抗原输入是线性的。对于血清分析，范围是1ng至1000ng/ml，因为这些样品在测定前被稀释了10倍。
上述实施例所描述的抗体的固相制备是采用CNBr-活化的琼脂糖凝胶(pharmacia)制备的。微量滴定板(Nunc I免疫平板；格兰德岛生物公司，格兰德岛，纽约)用含抗体(200μl/孔)的50mM碳酸盐-重碳酸盐缓冲液，pH9.6在4℃下覆盖18小时。在除去抗体溶液后，在塑料表面上残余的蛋白质结合位点通过加入200μl测试缓冲液(含有1％(v/v)兔血清和1％(w/v)牛白蛋白的PBS)封闭。在室温下孵育1小时后，覆盖后的平板立即用于测定步骤。
为了进行测定，加入用测试缓冲液稀释的200μl样品，于37℃保持1-5小时。用测定缓冲液洗涤3次后，将200μl与辣根过氧化物酶(Sigma，VI型)共价缀合的抗体加入每一孔中，于37℃保持1.5小时。将缀合物稀释至含10％(v/v)鼠血清的每毫升PBS中含有0.5μg免疫球蛋白的浓度。在如上述的漂洗步骤后，向每孔中加入200μl底物，在室温下保持0.5小时。底物溶液含有0.4mg邻苯二胺/毫升pH 5.0的柠檬酸盐缓冲液和0.003％过氧化氢。通过加入50μl 2N的硫酸终止反应，并用酶测定板读数仪(Fisher Scientific Co.，Pittsburgh，Pa.)监测488nm下的吸光度。
结合的酶缀合物的百分比用如下公式计算(B-B0)(Bt-B0)(100)其中B＝样品的吸光度，Bt＝最大吸光度，以及B0＝空白对照的吸光度。每一测定均采用标准的消化和用测试缓冲液稀释26倍的血清样品重复3次。免疫测定的特异性通过替换固相上的各种抗体试剂，包括用不相关蛋白质的抗体和非免疫的兔血清进行检验。在固相抗体中，只有根据上述实施例制备的抗体能在高稀释度下与抗原结合。
检测正常对照个体、患有良性和恶性血液紊乱的病人的血清lbc蛋白的水平。
从明显健康个体获得的血清显示无lbc蛋白。只有5％的样品在检测极限或高于检测极限时表达血清抗原，而该数值被选为提高血清水平的截止值。低于截止值的癌症病人有可能对FTI治疗产生应答。
序列表<110>Ortho-Clinical DiagnosticsRAPONI，MITCH<120>评估和治疗癌症的方法<130>ADS5001<160>28<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>5496<212>DNA<213>人<400>1attcagccgg tgcgcgcggc ggcgggaggc agtggctggg gagtcccgtc gacgctctgt 60tccgagagcg tgccccggac cgccagctca gaacaggggc agccgtgtag ccgaacggaa120gctgggagca gccgggactg gtggcccgcg cccgagctcc gcaggcggga agcaccctgg180atttgggaag tcccgggagc agcgcggcgg cacctccctc acccaagggg ccgcggcgac240ggtcacgggg cgcggcgcca ccgtgagcga cccaggccag gattctaaat agacggccca300ggctcctcct ccgcccgggc cgcctcacct gcgggcattg ccgcgccgcc tccgccggtg360tagacggcac ctgcgccgcc ttgctcgcgg gtctccgccc ctcgcccacc ctcactgcgc420caggcccagg cagctcacct gtactggcgc gggctgcgga agcctgcgtg agccgaggcg480ttgaggcgcg gcgcccacgc cactgtcccg agaggacgca ggtggagcgg gcgcggcttc540gcggaacccg gcgccggccg ccgcagtggt cccagcctac accgggttcc ggggacccgg600ccgccagtgc ccggggagta gccgccgccg tcggctgggc accatgaaca gcagcagcgc660caacatcacc tacgccagtc gcaagcggcg gaagccggtg cagaaaacag taaagccaat720cccagctgaa ggaatcaagt caaatccttc caagcggcat agagaccgac ttaatacaga780
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Tyr Gly Lys Phe Cys Gly Gln His Asn Gln Ser Val Asn Tyr Phe Lys180 185 190Asp Leu Tyr Ala Lys Asp Lys Arg Phe Gln Ala Phe Val Lys Lys Lys195 200 205Met Ser Ser Ser Val Val Arg Arg Leu Gly Ile Pro Glu Cys Ile Leu210 215 220Leu Val Thr Gln Arg Ile Thr Lys Tyr Pro Val Leu Phe Gln Arg Ile225 230 235 240Leu Gln Cys Thr Lys Asp Asn Glu Val Glu Gln Glu Asp Leu Ala Gln245 250 255Ser Leu Ser Leu Val Lys Asp Val Ile Gly Ala Val Asp Ser Lys Val260 265 270Ala Ser Tyr Glu Lys Lys Val Arg Leu Asn Glu Ile Tyr Thr Lys Thr275 280 285Asp Ser Lys Ser Ile Met Arg Met Lys Ser Gly Gln Met Phe Ala Lys290 295 300Glu Asp Leu Lys Arg Lys Lys Leu Val Arg Asp Gly Ser Val Phe Leu305 310 315 320Lys Asn Ala Ala Gly Arg Leu Lys Glu Val Gln Ala Val Leu Leu Thr325 330 335Asp Ile Leu Val Phe Leu Gln Glu Lys Asp Gln Lys Tyr Ile Phe Ala340 345 350
Ser Leu Asp Gln Lys Ser Thr Val Ile Ser Leu Lys Lys Leu Ile Val355 360 365Arg Glu Val Ala His Glu Glu Lys Gly Leu Phe Leu Ile Ser Met Gly370 375 380Met Thr Asp Pro Glu Met Val Glu Val His Ala Ser Ser Lys Glu Glu385 390 395 400Arg Asn Ser Trp Ile Gln Ile Ile Gln Asp Thr Ile Asn Thr Leu Ser405 410 415Gly Asn Gly Trp Arg Cys Phe Asn420
权利要求
1.一种通过分析lbc致癌基因的存在或表达从而确定病人是否对FTI治疗产生应答的方法。
2.权利要求1的方法，它进一步包括在FTI存在时对被差异调节的基因的表达进行分析。
3.权利要求2的方法，其中所述分析是除了针对lbc致癌基因外还针对多于一个基因的表达的分析。
4.权利要求2的方法，其中所述基因选自Seq.ID No 1-18。
5.权利要求1的方法，其中对被确定为体内缺失或不表达lbc致癌基因的病人进行FTI治疗。
6.权利要求1的方法，其中对被确定为体内存在或表达lbc致癌基因的病人用除了FTI以外的药物进行治疗。
7.权利要求1的方法，它进一步包括确定用于测定对FTI应答的病人样品是否包含选自CD33和CD34的细胞表面抗原的步骤。
8.权利要求7的方法，其中具有所述表面抗原的细胞的存在是对FTI治疗应答的预兆。
9.权利要求1的方法，它进一步包括确定包括胚细胞在内的用于确定对FTI应答的病人样品中的细胞的百分比的步骤。
10.权利要求9的方法，其中在所述样品中存在少于60％的胚细胞是对FTI产生应答的预兆。
11.一种通过分析lbc致癌基因的存在或表达来监测采用FTI治疗的病人的治疗的方法。
12.权利要求11的方法，它进一步包括在FTI存在时对被差异调节的基因的表达进行分析。
13.权利要求11的方法，其中所述分析是除了针对lbc致癌基因外还针对多于一个基因的表达的分析。
14.权利要求13的方法，其中所述基因选自Seq.ID No.1和Seq.ID No.3-18。
15.权利要求11的方法，其中将被确定为体内缺失或不表达lbc致癌基因的病人作为对FTI应答的病人来进行治疗。
16.权利要求11的方法，它进一步包括确定用于测定对FTI应答的病人样品是否包含选自CD33和CD34的细胞表面抗原的步骤。
17.权利要求16的方法，其中具有所述表面抗原的细胞的存在，在CD33的情况下包含少于15％或在CD34的情况下包含少于60％，是对FTI治疗产生应答的标志。
18.权利要求16的方法，其中具有所述表面抗原的细胞的缺乏是对FTI治疗产生应答的标志。
19.权利要求11的方法，它进一步包括确定包括胚细胞在内的用于确定对FTI应答的病人样品中的细胞的百分比的步骤。
20.权利要求19的方法，其中在所述样品中存在少于或等于60％胚细胞是对FTI产生应答的标志。
21.权利要求20的方法，其中在所述样品中存在多于60％胚细胞是对FTI不产生应答的标志。
22.权利要求11的方法，其中将被确定为体内存在lbc致癌基因或lbc致癌基因表达量未减少的病人作为对FTI不应答的病人来治疗。
23.权利要求1的方法，其中所述的FTI是(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
24.权利要求11的方法，其中所述的FTI是(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
25.一种治疗病人的方法，包括a)分析所述病人中基因表达的分布型或lbc致癌基因的存在，从而确定病人是否对FTI治疗产生应答，和b)如果分析表明病人产生应答，则采用FTI治疗病人。
26.权利要求25的方法，其中所述的分析是对多于一个基因的表达的分析。
27.权利要求25的方法，其中所述的FTI选自喹啉或喹啉衍生物。
28.权利要求27的方法，其中所述的FTI选自7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮，7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)，甲基]-6-(3-氯苯基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮，和(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
29.权利要求28的方法，其中所述的FTI为(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
30.权利要求26的方法，其中所述的基因与一个或多个具有Seq.ID No.1-18的核酸序列相关。
31.权利要求25的方法，其中所述的治疗包括用FTI和另外的治疗组合物给药。
32.权利要求31的方法，其中所述的另外的治疗组合物调节MAPK/ERK信号通路、TGFβ、WNT、Rho或细胞程序性死亡途径。
33.权利要求31的方法，其中所述另外的治疗组合物选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、细胞程序性死亡调节剂及其组合。
34.用以评估采用FTI治疗病人的效力的制品，包括用于确定标志FTI应答的病人的基因表达分布型的介质。
35.权利要求34的制品，其中所述的基因表达分布型从与多于一个的Seq.ID No 1-18的核酸序列相关的一组基因获得。
36.权利要求34的制品，包括固定于介质上的基因表达分布型的表示物。
37.包括用于确定对FTI治疗产生应答的试剂的试剂盒。
38.权利要求37的试剂盒，其中所述试剂用于检测lbc致癌基因的存在或表达。
39.权利要求38的试剂盒，其中所述试剂用于检测选自Seq.ID No.1-18及其变异体的基因的表达。
40.权利要求37的试剂盒，它进一步包括用于检测选自CD33和CD34的细胞表面抗原的试剂。
41.权利要求37的试剂盒，它进一步包括用于检测胚细胞的试剂。
42.权利要求37的试剂盒，其中所述试剂包括PCR引物。
43.权利要求43的试剂盒，它进一步包括探针。
44.FTI在制备用于治疗已经或随后被确定为体内缺乏lbc致癌基因或lbc致癌基因不表达的病人的药物中的应用。
45.FTI在制备用于治疗随后对lbc致癌基因的存在或表达进行监测的病人的药物中的应用。
46.一种用于分析来自病人的样品从而确定lbc致癌基因的存在或表达的诊断试剂盒。
47.一种用于治疗病人的组合，包括确定所述病人的基因表达分布型或lbc致癌基因的存在从而确定病人是否对FTI治疗产生应答的手段；以及FTI在制备用于治疗所述病人的药物组合物中的应用，如果分析表明病人产生应答的话。
全文摘要
治疗癌症，优选治疗血液恶性肿瘤病人的方法，包括分析病人的基因表达分布型和/或分子标记从而确定病人是否有可能对法尼基转移酶抑制剂(FTI)，和任选的其他治疗剂产生应答。该方法同样用于监测病人的治疗和用于选择治疗的进程。提供在FTI治疗的应答中受调节的基因并用于表示分布型。
文档编号C12Q1/68GK1626679SQ20041006407
公开日2005年6月15日 申请日期2004年7月1日 优先权日2003年7月1日
发明者M·拉波尼 申请人:维里德克斯有限责任公司