专利名称：病毒感染症的预防或者治疗用组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于病毒感染症的预防或者治疗用组合物。
背景技术：
冠状病毒是感染人、猪、牛、鸡等的RNA病毒，对于人，与作为感冒的原因病毒流感病毒一起很早就为人所知，但冠状病毒和流感病毒在以下的方面不同。
即，冠状病毒是一根的正链RNA病毒，而流感病毒是一根的负链RNA病毒[参照J.Virol.，29，293-300(1979)、Am.J.Vet.Res.，37，1031-41(1976)和Virus，第52卷、55-59页，2002年]。另外，识别流感病毒A、B和冠状病毒的受体的唾液酸分子种类不同[参照J.Virol.，65，6232-6273(1991)和Virology，189，121-31(1992)]。
另外，还报道了在流感病毒的场合，通过存在于膜中的峰糖蛋白质的一种-血球凝集素(HA)的1碱基取代而改变宿主区，除此之外，已知通过抗体压等的刺激使抗原发生变化从而避免来自宿主的攻击(参照Virus，第51卷、193-200页，2001年)，相反，在冠状病毒的场合，认为起因于以下记载的病毒RNA的复制过程，就容易发生变异。
流感病毒和冠状病毒的病毒RNA的转录过程在以下的方面不同。流感病毒的病毒RNA的转录在宿主细胞的核内进行，病毒RNA，通过使存在于宿主细胞的mRNA的5′末端部的CAP引物一样地附加在自己的3′末端部，来合成病毒模板RNA[参照J.Gen.Virol.，83，723-34(2002)]。由此已清楚，流感病毒借助放线菌素D或α-鹅膏亭这样的RNA聚合酶阻断剂，阻滞宿主侧的mRNA合成，因而抑制其增殖[参照Philos Trans R.Soc.Lond.B Biol.Sci.，288，359-70(1980)和Arch.Virol.，141，1587-94(1996)]。
另一方面，冠状病毒的复制在宿主细胞的细胞质中进行。关于其过程的详情，虽然在现阶段还不清楚，但已经知道，至少不进行利用宿主的mRNA的转录。因此，放线菌素D或α-鹅膏亭这样的药剂在大多数的场合不发生抑制[参照Advances in virus research，48，1-100(1997)]。
严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome。以下，简称SARS)病毒也被认为是起源于野生动物的新冠状病毒，SARS病毒引起的SARS患者数，在全世界感染者数超过8439人，死亡者812人(至2003年7月3日)，死亡率高，其治疗、预防对策正成为世界的当务之急。已经知道，用75％的乙醇等杀菌剂或消毒剂能够使SARS病毒杀死，但还不知道以疫苗为首对感染的预防或治疗有效的药剂。
谷胱甘肽是具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly的结构的三肽，已知作为由乙醇产生的丙酮血症的治疗剂。
对于谷胱甘肽来说，已知有和冠状病毒药物感受性不同的上述流感病毒感染症的预防或者治疗效果(参照国际公开第98/30228号小册子)，但不知道有冠状病毒感染症的预防或治疗效果。
儿茶素是多含在木本植物中的水溶性的多元酚，已知有流感病毒的增殖阻断作用[参照Planta medica，67，240-43(2001)]。
另外，含有谷胱甘肽和儿茶素的抗流感病毒用营养食品也是已知的(参照特公表2001-511770号公报)，但不知道含儿茶素的组合物有冠状病毒感染症的预防或者治疗效果。
作为是属于黄病毒科的病毒、一根链正链RNA病毒，已知有猪霍乱沙门病毒(CSFV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)等。特别BVDV作为诱发伴随血小板的减少的致死率高的出血性综合征的病毒，虽然在畜产业是正成为大问题的病毒，但还不知道BVDV感染症的有效预防法。
发明内容
本发明以提供对属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗有效的组合物为目的。
本发明是关于以下的(1)～(15)。
(1)属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用组合物，该组合物含有选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的一种或多种的物质。
(2)在上述(1)中记载的组合物，该组合物含有还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素。
(3)在上述(1)或(2)中记载的组合物，该组合物含有1种或多种的抗氧化剂。
(4)在上述(1)～(3)的任一项中记载的组合物，其中，属于冠状病毒科的病毒是严重急性呼吸综合征(以下，简称SARS)病毒。
(5)在上述(1)～(3)的任一项中记载的组合物，其中，属于黄病毒科的病毒是牛病毒性腹泻病毒(以下，简称BVDV)。
(6)在上述(1)～(5)的任一项中记载的组合物，该组合物是医药。
(7)在上述(6)中记载的组合物，其中，医药是口服剂、注射剂、鼻气雾剂或者吸入剂。
(8)在上述(1)～(5)的任一项中记载的组合物，该组合物是食品、饲料、食品添加物或者饲料添加物。
(9)非人动物的属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗方法，该方法以在非人动物的鼻内投入30℃～50℃的上述(6)的鼻气雾剂为特征。
(10)在上述(9)中记载的预防或治疗方法，其中，属于冠状病毒科的病毒是SARS病毒。
(11)在上述(9)中记载的预防或治疗方法，其中，属于黄病毒科的病毒是BVDV病毒。
(12)选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的1种或多种物质在用于制造属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用组合物中的使用。
(13)在上述(12)中记载的使用，其中，选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的一种或多种的物质是还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素。
(14)属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗方法，该方法通过投与选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的一种或多种的物质进行。
(15)在上述(14)中记载的预防或者治疗方法，该方法通过投与还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素进行。
在本发明中，所谓还原型谷胱甘肽表示具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的三肽，所谓氧化型谷胱甘肽表示还原型谷胱甘肽的2分子通过SS键结合的谷胱甘肽二肽。
在本发明中使用的还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽，可以是利用任何的方法得到的，作为还原型谷胱甘肽的制造方法，例如可举出从酵母等微生物的提取法(Methods in Enzymology，3，603(1957))、化学合成法(Bull.Chem.Soc.Jpn.，53，2529(1980))、酶法(特开昭61-74595)等，作为氧化型谷胱甘肽的制造方法，可举出ActaBiochim.Pol.，17，175(1970)记载的方法。
以下，作为还原型谷胱甘肽的制造方法，例示出还原型谷胱甘肽的化学合成法、以及从酵母的提取法。
1.还原型谷胱甘肽的化学合成法还原型谷胱甘肽可以按照Bull.Chem.Soc.Jpn.，53，2592(1980)记载的方法进行化学合成。
使N-甲酰基-L-2-氨基-4-氰基丁酸乙酯和乙基L-半胱氨酰甘氨酸酯缩合，得到(4R)-2-[(3S)-3-乙氧羰基-3-(甲酰氨基)丙基]-4-(乙氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-噻唑啉，接着在丙酮水溶液中，在约-15℃进行皂化后，用稀硫酸(pH4)进行处理，而得到甲酰基谷胱甘肽。接着，用0.5mmol/L的硫酸进行水解，去除甲酰基，就得到游离谷胱甘肽。根据需要，再进行精制。这样的精制，使游离谷胱甘肽转化成其铜硫醇盐后，用硫化氢进行处理，就能够得到纯粹的谷胱甘肽。
2.还原型谷胱甘肽从酵母的提取法按照Methods in Enzymology，3，603(1957)记载的方法，能够从酵母提取还原型谷胱甘肽。
在酵母提取物中添加等重量的10％三氯乙酸(TCA)。按照TCA的最初容积的一半再将离心分离得到的残留物提取二次。合并提取物，向其中添加提取物容积的四分之一量的氯化镉溶液。通过添加10mol/L的氢氧化钠使溶液的pH值成为5后，用碳酸氢盐调整成pH6.5。沉淀的镉络合物在0℃保持1小时后，用冰冷蒸馏水洗净2次。使沉淀溶解于最小量的2mol/L的硫酸中后，谷胱甘肽的预想得到量每10mg添加3mL的0.5mol/L的硫酸。根据需要过滤溶液，以整除部分单位求出谷胱甘肽的存在量。在40℃加热溶液，一边平稳地振动一边每10mg谷胱甘肽滴下含有2.5mg氧化铜的氧化铜悬浮液。得到的沉淀在0℃放置数小时，进行离心分离，依次用0.5mol/L硫酸洗净2次，用蒸馏水洗净3次及用甲醇洗净2次。为了分离游离的谷胱甘肽，使用氢使谷胱甘肽的铜络合物在水性悬浮液中分解，通过冻结干燥将去除亚硫酸铜后的溶液干燥。
在本发明中，所谓儿茶素，如果是将选自表儿茶素、儿茶素、表棓儿茶素、棓儿茶素、棓酸表儿茶酯和棓酸表棓儿茶酯(以下简称EGCg)中的儿茶素单独或者任意组合这些而含有任意的量的都可以。另外，本发明中使用的儿茶素，可以是市售的，也可以是从含有儿茶素的生物中提取而得到的。作为含有儿茶素的生物，例如可举出植物，优选举出茶叶植物等，从该生物中提取而得到的儿茶素，只要含精制物或者具有本发明的效果的程度的儿茶素，也可以是粗提取物。
作为儿茶素的提取法和精制法，例如可举出用水提取绿茶，用氯仿去除咖啡因，利用乙酸乙酯进行提取的方法(茶业研究报告第13号，4页，1959年4月)；用己烷和氯仿将茶提取液去除咖啡因，利用乙酸乙酯提取作为目的物的茶儿茶素类的方法(特开昭64-9922号)；以利用低级醇水溶液从茶等的植物体提取的提取物为原料，使用凝胶颗粒，利用可以高负荷条件的多级间歇操作的含儿茶素聚合物或者复合物的茶儿茶素类的制造方法(特开平3-14572号)；以用温水提取茶叶而得到的茶提取液为原料，在色谱柱中填充吸附剂，使茶儿茶素类选择地吸附在该吸附剂上，利用亲水性有机溶剂使茶儿茶素类溶出回收来制造高纯度的茶儿茶素类的方法(特开平2-311474号)等。
本发明的组合物可以是单独含有还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐或儿茶素的组合物，也可以是含有还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐和儿茶素的组合物。
另外，在本发明的组合物含有还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐时，可以含有选自还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐中的1种物质，也可以任意的组合含有还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽和其药理学上允许的盐。
作为还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的药学上允许的盐(水溶性、油溶性或者分散性生成物的形态)，例如可举出由无机酸、有机酸或者碱形成的通常的非毒性盐或季铵盐等。作为由无机酸或者有机酸形成的盐，例如可举出乙酸盐、己二酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、バモエ-ト、果胶酸盐、过磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等。作为由碱形成的盐，可举出铵盐、钠盐和钾盐等碱金属盐，钙盐和镁盐等碱土金属类盐，二环己基胺盐、和N-甲基-D-葡萄糖胺等的有机碱的盐，以及和精氨酸、赖氨酸等的盐等。
另外，作为季铵盐，可举出甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物等的低级卤化烷基、二甲基磺酸盐、二乙基磺酸盐和二丁基磺酸盐等二烷基磺酸盐，二戊基磺酸盐，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基等的氯化物、溴化物和碘化物等长链卤化物，芳烷基卤化物，例如能够用溴化苄基和溴化苯乙基等那样的药剂进行四级化而得到的盐等。作为其他的药学上允许的盐，有磺酸盐乙醇化物和磺酸盐等。
作为本发明的组合物中含有的抗氧化剂，可举出从维生素A、维生素E、维生素K、铜(氧化铜)、锌(氧化锌)、铁(亚铁盐)、硒(硒酸钠)、β-胡萝卜素、多酚类、フラビノイド、槲皮黄素类等的黄烷醇类、圣草素等的黄烷酮类、鼠尾草酸和溶胶(カルノゾル)等的二萜类化合物类、迷迭香酸、咖啡酸、香豆酸和肉桂酸等酚酸、辅酶Q10、丙丁酚、虾青素和菌酯色素等的类胡萝卜素类、α-硫辛酸盐和尿酸盐组成的组中选择的物质。
属于本发明中的冠状病毒科的病毒，可举出SARS病毒、鸡冠状病毒、人感冒冠状病毒、牛冠状病毒等。
属于本发明中的黄病毒科的病毒，可举出黄热病毒、登革热病毒、猪霍乱沙门菌病毒、BVDV和ボ-ダ病病毒等。
本发明中的组合物，可以作为医药、食品、饲料、食品添加物或者饲料添加物使用。
作为医药，可举出口服剂、口洗净或者含漱剂、鼻气雾剂、吸入剂、点滴剂、静脉注射和肌肉注射用的注射剂、栓剂等。
将从还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐(以下，简称谷胱甘肽)和儿茶素选择的1种或多种物质根据需要和载体一起混合，可以采用在制剂学的技术领域众所周知的任意方法来制造口服剂。
在使口服剂制剂化时，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。
作为口服剂的剂型，可举出片剂、散剂、颗粒剂、乳剂、糖浆剂、胶囊剂等。例如在口服剂的剂型是片剂、散剂、颗粒剂等时，添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖类，马铃薯、小麦、玉米等的淀粉，碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等无机物，甘草粉、龙胆粉等植物粉等的赋形剂，淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、羧甲醚纤维素钠、羧甲醚纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、海藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、硅油等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲醚纤维素、明胶、淀粉糊液等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂等，就能够制剂化。
在口服剂的剂型是，乳剂和糖浆剂等的液体制备物时，添加水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类，聚乙烯醇、丙二醇等二醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油等油类，对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，草莓香味、薄荷等的香味类等就能够制剂化。上述液体制备物中的谷胱甘肽和儿茶素的浓度，可以是任意的浓度，作为谷胱甘肽的浓度，可举出优选的是10mmol/L～200mmol/L，更优选是20～50mmol/L的浓度，作为儿茶素的浓度，可举出优选的是10μmol/L～10mmol/L，更优选是20μmol/L～2mmol/L的浓度。另外，液体制备物的pH，从谷胱甘肽和儿茶素中选择的1种或多种物质只要是稳定的，就可以是任何的pH，优选的可举出4.0～6.0范围。
在口服剂的剂型是胶囊剂时，填充在硬胶囊中，或者用胶囊基材包装成形，作为软胶囊剂就能够制剂化。作为胶囊基材，可举出明胶，对于软胶囊，为了赋予可塑性，添加甘油或者山梨糖醇。另外，根据需要，可以添加色素，作为遮光剂可以添加氧化钛、硫酸钡、沉淀碳酸钙，作为防腐剂，可以添加对羟基苯甲酸酯类。
在以本发明的组合物作为医药用口服剂投与人时的投与量和投与次数，由于形态、年龄、体重、症状等不同也不同，但通常作为谷胱甘肽，以1mg～10000mg，优选是20～2000mg，更优选是50～500mg，作为儿茶素，以1μg～500mg，优选是20μg～100mg，更优选是50μg～25mg，1日1次至数次投与。
口洗净或者含漱制剂，在从谷胱甘肽和儿茶素中选择的1种或多种物质中添加抗菌剂、表面活性剂、共表面活性剂、油、水和其他的添加剂、在制剂的技术领域中公知的甜味料/矫味矫臭剂等就能够制剂化。
在口洗净或者含漱制剂中含有的谷胱甘肽和儿茶素，可以是任意的浓度，作为谷胱甘肽的浓度，优选是以10mmol/L～200mmol/L，更优选是20～50mmol/L的浓度投与，作为儿茶素浓度，优选是以10nmol/L～10mmol/L，更优选是20μmol～2mmol/L的浓度投与。另外，液体制备物的pH，只要从谷胱甘肽和儿茶素中选择的1种或多种物质是稳定的，就可以是任意的pH，优选的可举出4.6～6.0的范围。
鼻气雾剂或者吸入剂，采用在医药制剂的技术领域中众所周知的技法，使用苄醇或者其他合适的保存剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳、本技术领域中公知的其他溶解剂或分散剂、表面活性剂、凝胶化剂或者缓冲剂和其他的稳定化剂及可溶化剂，就能够作为生理食盐水溶液来制备[Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(医药投与剂型以及药剂投与系统)，6th edition，(1995)]。
鼻内投与情况下的制剂(鼻内投与制剂)的制备方法，是在本专业人员公知的、其一部分在该技术领域中是标准的文献REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES，17th edition(1985)中记载的。
鼻内投与制剂中使用的载体，只要是能够在该制剂中使用的载体都可以使用，例如可以根据所要求的鼻内投与剂型，如溶液、悬浮液、软膏或者凝胶选择。鼻内投与制剂一般除了活性成分含有多量的水。少量的其他成分，例如也可以存在pH调整剂、乳化剂或者分散剂、保存剂、表面活性剂、凝胶化剂或者缓冲剂和其他的稳定化剂及可溶化剂。另外，鼻内投与制剂，优选是和鼻内分泌物等渗的鼻内投与制剂。
上述鼻内投与制剂，可以通过点滴、喷雾剂、气雾剂等鼻内投与剂型投与。根据需要，投与系可以以单位投与系投与。每单位投与量投与的溶液或者悬浮剂的容积，优选是5～400μL，更优选是50～150μL。
上述投与制剂的投与系，可以是点滴瓶、塑料制压缩装置、雾化器、喷雾器或者医药气雾剂(单位投与量或者数次投与量包装)。
在以本发明的组合物作为鼻气雾剂或者吸入剂投与时，该制剂中的谷胱甘肽的浓度，优选是10～50mmol/L，儿茶素的浓度优选是10μmol/L～2mmol/L。上述制剂的投与次数，由于形态、年龄、体重、症状等不同而不同，但通常1日投与1次至数次。
另外，上述鼻气雾剂作为鼻内投与时的该鼻气雾剂的温度，可举出30～50℃，优选是35～40℃，更优选是37℃。
点滴剂、静脉注射、肌肉注射用的注射剂，可以在水性溶剂中溶解选自谷胱甘肽和儿茶素的1种或多种物质，采用在制剂学的技术领域中众所周知的任意方法制造。
在使点滴剂或者注射剂制剂化时，可以使用水性溶剂、非水性溶剂、保存剂、稳定剂、无痛化剂、等渗剂、缓冲剂和赋型剂等添加剂进行制剂化。
作为水性溶剂，可举出生理食盐水和林格液等，作为非水性溶剂，可举出花生油、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油等植物油等，作为保存剂，可举出苯酚和甲酚等，作为稳定剂，可举出亚硫酸盐、焦亚硫酸钠和抗坏血酸等，作为无痛化剂，可举出苄醇和氯丁醇等，作为等渗剂，可举出食盐和葡萄糖等，作为缓冲剂，可举出柠檬酸盐、乙酸盐和磷酸盐等，作为赋型剂，可举出山梨糖醇等。
在以本发明的组合物作为点滴剂或者注射剂投与时的投与量和投与次数，根据形态、年龄、体重、症状不同而不同，但通常作为谷胱甘肽，1日1次至数次投与1～10000mg，优选是20～2000mg，更优选是50～500mg，作为儿茶素，1日1次至数次投与1μg～500mg，优选是20μg～100mg，更优选是50μg～20mg。
上述的各种投与剂型的投与系，可以是点滴瓶、塑料制压缩装置、雾化器、喷雾器或者医药气雾剂(单位投与量或者数次投与量包装)。
栓剂是将从谷胱甘肽和儿茶素中选择的1种或多种物质和常温是固体、但在直肠腔中液化或者溶解而放出药剂的、适当的非刺激性赋型剂，例如可可酯、合成甘油酯或者聚乙二醇混合，就能够制剂化。
本发明的食品添加剂，采用和上述已说明的口服剂相同的方法能够制备。食品添加剂，通常根据需要，混合或者溶解其他的食品添加剂，例如加工制成粉末、颗粒、丸、片剂、各种液剂的形态。
作为本发明的饮食品，可举出添加选自谷胱甘肽和儿茶素的1种或多种物质的饮食品。
本发明的饮食品，除了在饮食品中添加选自谷胱甘肽和儿茶素的1种或多种物质以外，可以使用一般的饮食品的制造方法加工制造。
本发明的饮食品，例如使用流化层造粒、搅拌造粒、挤出造粒、转动造粒、气流造粒、压缩成形造粒、破碎造粒、喷雾造粒、喷射造粒等造粒方法，平面涂布、流化层涂布、干式涂布等涂布方法，加压干燥、过剩水蒸汽法、泡沫方法、微波加热法等膨化方法，挤出造粒机或压出机等的挤出方法等也能够制造。
本发明的饮食品，可以是汁液类，清凉饮料水，茶类，乳酸菌饮料，发酵乳、冷食品、奶油、干酪、酸乳酪、加工乳、脱脂乳等乳制品，火腿、香肠、汉堡包等畜肉制品，鱼糕、鱼卷、油炸鱼丸子等把鱼肉剁碎制成的熟食品，だし卷き、蛋豆腐等蛋制品，家常小甜饼、胶冻、口香糖、糖果、喉饴、小吃糕点等糕点类，面包类，面类，咸菜类，熏制品，干物，用调料煮的鱼贝一类小菜，盐腌品，汤类，调味料等的任何形态。
含有选自谷胱甘肽和儿茶素的1种或多种物质的喉飴，可以按照美国专利第3439089号制备。
另外，本发明的饮食品，例如也可以是粉末食品，片状食品、瓶装食品、罐装食品、甑煮食品、胶囊食品、小块状食品、液体食品、饮料剂等形态。
本发明的饮食品，可以作为属于冠状病毒或者黄病毒科的病毒的感染症的预防或者治疗用保健食品或机能性食品等的饮食品使用。
在本发明的饮食品或者食品添加剂中也可以添加一般在饮食品中使用的食品添加剂，例如甜味剂、着色料、保存料、增稠稳定剂、抗氧化剂、发色料、漂白料、防霉剂、胶质、苦味料、酵母、光泽剂、酸味料、调味料、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辣料提取物等。
向本发明的饮食品中添加选自谷胱甘肽和儿茶素的1种或多种物质或者本发明的食品添加剂的添加量，根据饮食品的种类、由该饮食品的摄取所期待的效果等适宜地选择，但作为谷胱甘肽或儿茶素，通常含有0.1～90重量％，优选含有1～70重量％，特别优选含有5～50重量％地添加。
本发明的饮食品的摄取量，根据摄取形态、摄取者的年龄、体重等不同而不同，但对成年人，每日作为谷胱甘肽，是100～10000mg，优选是100～2000mg，更优选是200～1000mg，作为儿茶素，是100μg～500mg，优选是100μg～100mg，优选是200μg～50mg，1日分1次或者数次摄取。摄取时间虽然没有特别的限制，但通常是1日～1年，优选是1周～3个月。
本发明的饲料添加剂，可以采用和本发明的口服剂相同的方法制备。饲料添加剂，通常根据需要，混合或者溶解其他的饲料添加物，例如加工制成粉末、颗粒、丸、片剂、各种液剂的形态。
作为饲料添加物，可举出能够添加在上述本发明的饮食品添加剂中的食品添加剂，例如甜味剂、着色料、保存料、增稠稳定剂、抗氧化剂、发色料、漂白料、防霉剂、胶质、苦味料、酵母、光泽剂、酸味剂、调味剂、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辣料提取物等。
本发明的饲料，作为属于对于哺乳类或者鸟类的冠状病毒或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用的饲料，例如可以作为牛、马、猪等家畜用饲料，以及鸡、火鸡等家禽用饲料使用。
本发明的饲料，除了在饲料中添加选自谷胱甘肽和儿茶素的1种或多种物质或者本发明的饲料添加剂以外，可以使用一般的饲料制造方法加工制造。
作为饲料，可举出谷物类、糠类、植物性油渣类、动物性饲料、其他的饲料、精制品，或者这些的混合物等。
作为谷物类，例如可举出买罗高粱、小麦、大麦、燕麦、黑麦、粗碾的米、荞麦、谷子、黍子、稗子、玉米、大豆等。
作为糠类，例如可举出米糠、脱脂米糠、麸子、末粉、小麦、胚芽、麦糠、颗粒、玉米糠、玉米胚芽等。
作为植物油渣类，例如可举出大豆油渣、奎宁皮粉、亚麻仁油渣、棉籽油渣、花生油渣、红花油渣、椰子油渣、棕榈油渣、芝麻油渣、向日葵油渣、菜籽油渣、木棉籽油渣、芥子油渣等。
作为动物性饲料，例如可举出北洋粗粉(北洋ミ-ル)、进口粗粉、ホ-ル粗粉、沿岸粗粉等的鱼粉，浓缩鱼汁、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用处理副产物、羽毛粗粉、蚕ょぅ、脱脂粉乳、酪蛋白、干燥乳清等。
作为其他的饲料，可举出紫花苜蓿、美国加利福尼亚产牧草、紫花苜蓿叶粗粉、刺槐粉末等的植物茎叶类，玉米谷蛋白、粗粉、玉米原料、玉米ステ-プリカ-等玉米加工工业副产物，淀粉等的淀粉加工品，酵母、啤酒渣、麦芽根、乙醇渣、酱油渣等发酵工业产物，柑橘加工渣、豆腐渣、咖啡渣、可可渣等农产制造副产物，蕃薯树，蚕豆，愈创粗粉(グアミ-ル)，海藻，磷虾属，蓝藻类，小球藻，矿物等。
作为精制品，可举出酪蛋白、白蛋白等蛋白质，氨基酸，淀粉，纤维素，蔗糖、葡萄糖等糖质，无机物，维生素等。
本发明的饲料，例如使用流化层造粒、搅拌造粒、挤出造粒、转动造粒、气流造粒、压缩成形造粒、破碎造粒、喷雾造粒、喷射造粒等造粒方法，平面涂布、流化层涂布、干式涂布等涂布方法，加压干燥、过剩水蒸汽法、泡沫方法、微波加热法等膨化方法，挤出造粒机或压出机等的挤出方法等也能够制造。
向本发明的饲料中添加选自谷胱甘肽和儿茶素的1种或多种物质或者本发明的饲料添加剂的添加量，根据饲料的种类、由该饲料的摄取所期待的效果等适宜地选择，但作为谷胱甘肽或者儿茶素，通常是0.001～100重量％，优选是0.01～80重量％，特别优选是0.1～60重量％。
本发明的饲料的经口投与量，即摄取量，根据摄取形态、摄取动物的种类、该动物的年龄、体重等不同而不同，但对动物，每日作为谷胱甘肽，每1kg体重通常是0.1mg～10g，优选是1mg～5g，更优选是10mg～1g，作为儿茶素，每1kg通常是0.1μg～0.5g，优选是1μg～0.25g，更优选是10μg～0.5g，1日分1次或者数次摄取。摄取时间虽然没有特别的限制，但通常是1日～5年，优选是2周～1年。
在试验例1中表示属于冠状病毒科的病毒的谷胱甘肽的增殖抑制效果。
试验例1使用48孔平板将Madin Darby Bovin Kidney(MDBK)细胞(ATCC CCL-22)培养成90％铺满后，用磷酸缓冲生理食盐水液(PBS)洗净2次。
将用牛胎儿血清(FBS)-free Minimum Essential Medium(MEM)[Science，122，501(1952)]稀释的各种浓度的牛冠状病毒(BCV)Kakegawa菌株(从日本全药工业公司买到)[2.56～256血细胞凝集素(HA)价/25μL]和Mebus菌株(ATCC VR-874)(0.064和0.64HA价/25μL)每1孔各接种200μL，在37℃放置90分钟，每15分钟移动平板，进行孵育。用PBS洗净3次后，添加含有1、5、10、20或者30mmol/L的还原型谷胱甘肽的含5％FBS的MEM，该添加是500μL/孔，再在37℃进行孵育。孵育中，在24、48、72和96小时回收100μL上清液，测定血细胞凝集素(HA)价。
HA价按下述进行向各孔中加入25μL的PBS，该PBS含有0.03％BSA，将BCV的培养上清液25μL倍数稀释向其中添加，然后添加0.8％的小鼠固定化红血球，在3小时后测定红血球的凝集反应。
结果示于图1中。另外，在图2中表示添加还原型谷胱甘肽后，随时间经过测定HA的结果。
图1和图2表示还原型谷胱甘肽所具有的冠状病毒增殖抑制效果。
儿茶素的病毒感染预防效果示于以下的试验例2和3中。
试验例2在48孔平板中将MDBK细胞培养成90％铺满后，用PBS洗净2次。在25℃或者37℃使50％Tissue Culture Infectious Dose(TCID50)与1.8×108/mL的BCV Kakegawa菌株和1mg/mL的儿茶素(EGCg从株式会社フア-マフ-ズ购入)分别接触30、60或者90分钟后，用MEM制成10倍稀释系列。
该稀释病毒液接种在MDBK细胞中，在37℃放置90分钟、每15分钟移动平板，进行孵育。用PBS洗净3次后，添加含有5％FBS的MEM，该添加是500μL/孔，72小时培养后，根据细胞变性效果识别病毒感染的细胞，由此求出TCID50。结果示于表1中。
表1
表1表示儿茶素具有冠状病毒感染症的预防效果。
试验例3在48孔平板中将MDBK细胞培养成90％铺满后，用PBS洗净2次。
在37℃使1.4×105TCID50/mL的BVDV(ATCC VR524)和1mg/mL的儿茶素(EGCg从株式会社フア-マフ-ズ研究所购入)接触30、60或者90分钟后，接种到MDBK中，放置90分钟、每15分钟移动平板，然后进行孵育。用PBS洗净3次后，添加含有5％FBS的MEM，再在37℃培养6天。
培养结束后，使用RT-PCR检测来自MDBK细胞中的BVDV的DNA，由此确认细胞是否被病毒感染。其结果，没有检测出来由儿茶素产生的处理时间依赖性的自BVDV的DNA，90分钟接触的实验区完全未检测出。
上述结果表示儿茶素有黄病毒感染症的预防效果。
图1是表示还原型谷胱甘肽的冠状病毒增殖抑制效果的图。图A表示，作为BCV使用Kakegawa菌株时的结果，图B表示使用Mebus病毒时的结果，图A的●、○和□分别表示256HA、25.6HA和2.56HA的Kakegawa菌株的结果，图B的●和○表示0.64HA和0.064HA的Mebus菌株的结果。另外，图的横轴表示还原型谷胱甘肽的浓度，纵轴表示血细胞凝集素(HA)价。
图2是表示还原型谷胱甘肽的随时间经过的冠状病毒增殖抑制效果的图。图A表示，作为BCV使用Kakegawa菌株时的结果，图B表示使用Mebus菌株时的结果，图A的●、○、◆、□、◇和△分别表示0、1、5、10、20和30mmol/L的还原型谷胱甘肽的结果。另外，图的横轴表示使细胞和冠状病毒接触后的随时间经过，纵轴表示血细胞凝集素(HA)价。
以下示出本发明的实施例，但下述实施例不限制本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用鼻内喷雾剂的制备通过每1mL生理食盐水
添加并溶解3mg的氧化型谷胱甘肽或者还原型谷胱甘肽，来制备含有氧化型谷胱甘肽或者还原型谷胱甘肽的鼻内喷雾剂。
含有儿茶素的鼻内喷雾剂，通过在1mL生理食盐水中溶解3mg的儿茶素来制备。
含有氧化型谷胱甘肽或者还原型谷胱甘肽和儿茶素的鼻内喷雾剂，通过在1mL生理食盐水中溶解3mg的氧化型谷胱甘肽或者还原型谷胱甘肽和3mg的儿茶素来制备。
实施例2属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用鼻内喷雾剂的制备(1)制备含有以下成分的还原型谷胱甘肽含有鼻内喷雾剂。
还原型谷胱甘肽 1.0g乙酸钠 0.3g对羟基苯甲酸甲酯 0.1g对羟基苯甲酸丙酯 0.02g氯化钠 等张性必要的量盐酸或者氢氧化钠 pH调整中必要的量纯水 相当于总容量100mL的量含有儿茶素的鼻内喷雾剂，在上述组成中代替还原型谷胱甘肽，使用1g儿茶素进行制备。
除上述组成外，使用1g儿茶素制备含有还原型谷胱甘肽和儿茶素的鼻内喷雾剂。
实施例3属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用鼻内喷雾剂的制备(2)制备含有以下成分的含有氧化型谷胱甘肽的鼻内喷雾剂。
氧化型谷胱甘肽1.0g乙酸钠0.3g对羟基苯甲酸甲酯 0.1g对羟基苯甲酸丙酯 0.02g氯化钠等张性必要的量盐酸或者氢氧化钠 pH调整中必要的量纯水 相当于总容量100mL的量除上述组成外，使用1g儿茶素制备含有氧化型谷胱甘肽和儿茶素的鼻内喷雾剂。
实施例4属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用糖球制备(1)
使用以下记载的饴糖基质及药剂混合物制备含有还原型谷胱甘肽的糖球。
饴糖基质マルチト-ル(中粒度) 35.0kg玉米糖浆43°波美21.0kg药剂混合物聚乙二醇(分子量6000)2.75kg还原型谷胱甘肽 5.0kg柠檬酸 60.0kg模仿魏尔德樱桃食用香料 60.0g饴糖基质的制备像以下那样进行。
在5.5升水中溶解マルチト-ル，添加含有葡萄糖的玉米糖浆，充分地进行混合。在此时，如果有必要，添加任何所希望的色素，而赋予所要求的色。色素使用充分溶解的色素。
上述混合物放入加热至125℃的蒸汽套管水壶中。用泵将混合物从水壶中送入贮藏容器，连续地供给煮锅。在使糖浆通过煮锅中的盘管中，达到125～150℃的温度，此后，利用蒸汽真空喷射器向维持在真空28～29英寸的接纳壶中供给约6～7分钟。在此期间，水含量减少至小于或等于约1％而去除水，形成适当的熔融饴糖基质。通过使熔融饴糖基质逐渐地冷却而来制备饴糖基质。
接着，在聚乙二醇中添加还原型谷胱甘肽、柠檬酸和模仿食用香料(粉末状)，制备药剂混合物。接着，通过在约90℃加热该混合物使其流动化。在熔融饴糖基质(温度约100℃或者稍微低于100℃的温度的饴糖基质)中一边适当地混合所得到的热流体混合物一边迅速地添加。接着，将整个块充分地混炼后，移入旋压机床中，通过将其挤出到菱形成形模中，制备含有还原型谷胱甘肽的糖球。
在上述制造法中代替还原型谷胱甘肽，使用5.0kg儿茶素制备含有儿茶素的糖球。
在上述制造法中，和还原型谷胱甘肽一起使用5.0kg儿茶素制备含有还原型谷胱甘肽和儿茶素的糖球。
实施例5属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用糖球的制备(2)使实施例4得到的药剂混合物添加熔融饴糖块流入冷却台上，在冷却台上固化成半固体块后，通过成形成用于摄取还原型谷胱甘肽的单位摄取量所要求的形状，来制备含有还原型谷胱甘肽的糖球、含有儿茶素的糖球或者含有还原型谷胱甘肽和儿茶素的糖球。
实施例6属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用糖球的制备(3)使用以下记载的饴糖基质及药剂混合物制备含有氧化型谷胱甘肽的糖球。
饴糖基质マルチト-ル(中粒度) 35.0kg玉米糖浆43°波美 21.0kg药剂混合物聚乙二醇(分子量6000) 2.75kg氧化型谷胱甘肽5.0kg柠檬酸60.0kg模仿魏尔德樱桃食用香料60.0g饴糖基质的制备像以下那样进行。
在5.5升水中溶解マルチト-ル，添加含有葡萄糖的玉米糖浆，充分地进行混合。在此时，如果有必要，添加任何所希望的色素，而赋予所要求的色。色素使用充分溶解的色素。
上述混合物放入加热至125℃的蒸汽套管水壶中。用泵将混合物从水壶中送入贮藏容器，连续地供给煮锅。在使糖浆通过煮锅中的盘管中，达到125～150℃的温度，此后，利用蒸汽真空喷射器向维持真空28～29英寸的接纳水壶供给约6～7分钟。在此期间，水含量减少至小于或等于约1％而去除水，形成适当的熔融饴糖基质。通过使熔融饴糖基质逐渐地冷却而制备饴糖基质。
接着，在聚乙二醇中添加氧化型谷胱甘肽、柠檬酸和模仿食用香料(粉末状)，制备药剂混合物。接着，通过在约90℃加热该混合物使其流动化。在熔融饴糖基质(温度约100℃或者稍微低于100℃的温度的饴糖基质)中一边适当地混合所得到的热流体混合物一边迅速地添加。接着，将整个块充分地混炼后，移入旋压机床中，通过将其挤出到菱形成形模中，制备含有氧化型谷胱甘肽的糖球。
在上述制造法中替代氧化型谷胱甘肽，使用5.0kg儿茶素，制备含有在上述制造法中使用氧化型谷胱甘肽和儿茶素5.0kg制备含有氧化型谷胱甘肽和儿茶素的糖球。
实施例7属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用糖球的制备(4)使实施例6得到的药剂混合物添加熔融饴糖块流入冷却台上，在冷却台上固化成半固体块后，通过成形成用于摄取氧化型谷胱甘肽的单位摄取量所要求的形状，来制备含有氧化型谷胱甘肽、含有儿茶素或者含有氧化型谷胱甘肽和儿茶素的糖球。
产业上的应用可能性按照本发明能够提供具有属于冠状病毒或者黄病毒科的病毒感染症的预防、治疗效果的组合物，该组合物含有从还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素中选择的1种或多种物质。
权利要求
1.属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防、或治疗用组合物，该组合物含有从还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素中选择的1种或多种物质。
2.根据权利要求1所述的组合物，该组合物含有还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，该组合物含有1种或多种的抗氧化剂。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的组合物，其中，属于冠状病毒科的病毒是严重急性呼吸综合症(以下，简称SARS)病毒。
5.根据权利要求1～3中的任一项所述的组合物，其中，属于黄病毒科的病毒是牛病毒性腹泻病毒(以下，简称BVDV)。
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的组合物，该组合物是医药。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，医药是口服剂、注射剂、鼻气雾剂或者吸入剂。
8.根据权利要求1～5中的任一项所述的组合物，该组合物是食品、饲料、食品添加物或者饲料添加物。
9.非人动物的属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗方法，其特征在于，在非人动物的鼻内投入30℃～50℃的权利要求7所述的鼻气雾剂。
10.根据权利要求9所述的预防或者治疗方法，其中，属于冠状病毒科的病毒是SARS病毒。
11.根据权利要求9所述的预防或者治疗方法，其中，属于黄病毒科的病毒是BVDV。
12.选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的1种或多种物质在用于制造属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用组合物中的使用。
13.根据权利要求12所述的使用，其中，选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的1种或多种的物质是还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素。
14.属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗方法，该方法通过投与选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的1种或多种的物质进行。
15.根据权利要求14所述的预防或者治疗方法，该方法通过投与还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素进行。
全文摘要
按照本发明提供属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用组合物，其含有从还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的1种或多种物质，以及提供含有还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的、属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用组合物。
文档编号A23L1/30GK1816538SQ20048001924
公开日2006年8月9日 申请日期2004年7月22日 优先权日2003年7月22日
发明者古川今, 河部秀男, 大堀均, 向井孝夫, 松本光代 申请人:协和发酵工业株式会社