修饰的释放的阿莫西林产品的制作方法

专利名称：：修饰的释放的阿莫西林产品的制作方法修饰的释放的阿莫西林产品本发明涉及阿莫西林产品及其使用方法。每日两次(b丄d.),其中每12小时给药组合物一次；每日三次(ti.d.),其中每8小时给药组合物一次；每日四次(q丄d.),其中每6小时给药组合物一次；或者所述给药方案甚至可以设想以每天超过四次给药组合物。还可以在修饰的释放的制剂中利用阿莫西林，例如，以商标AUGMENTINXR出售的制剂。本发明涉及阿莫西林产品及其应用，其中全部或者部分阿莫西林以修饰的释放组分存在。在一种实施方案中，以一种方式对阿莫西林产品进行配制，使得(x)阿莫西林产品具有使得(i)从给药后2小时至给药后5小时期间的阿莫西林产品的平均AUC部分与(ii)从给药至给药后2小时期间的阿莫西林产品的平均AUC部分的比例为至少2.0:1的平均AUC;和(y)(iii)从给药后5小时至给药后12小时期间的阿莫西林产品的平均AUC部分与(ii)从给药至给药后2小时期间的阿莫西林产品的平均AUC部分的比例为至少1.1:1。指定期限的AUC(曲线下的面积)被称为该段时间的"部分AUC"。在说明书和权利要求中使用的AUC(o—2)是指基本上根据实施例1的方法测定的从时间O至给药阿莫西林产品2小时之后阿莫西林AUC部分。AUC(2力是指基本上根据实施例1的方法测定的从给药阿莫西林产品之后2小时至5小时的阿莫西林AUC部分。AUC(w"是指基本上根据实施例1的方法测定的从给药阿莫西林产品之后5小时至12小时的阿莫西林AUC部分。在一种实施方案中，阿莫西林产品具有至少2.2:1的AUC(2—5)与AUC(。-2)的比例，并且在另一实施方案中，至少为2.4:1。在另一实施方案中，AUC(5-巧与AUC(o-2)的比例为至少1.2:1或者至少1.3:1。通常，AUC(2-》与AUC^"的比例不超过10:1,或者在一些情形中不超过8:1或者在其它情形中不超过6:1。通常，AUC^u)与AUC。-2)的比例不超过10:1,或者在一些情形中不超过8:1或者在其它情形中不超过6:1。为了说明书和权利要求书的目的，可以基本上根据实施例1，通过使用实施例1的高脂肪或者低脂肪进食状态方案对阿莫西林产品进行测试，并且如果基本上根据任一进食状态方案进行测试它落入所述范围内，那么认为所述阿莫西林产品落入部分AUC比例的特定范围内。在此使用的术语"阿莫西林"应当^L宽泛地理解，以不仅包括该活性成分，而且还包括所有的多晶型物、盐和/或其水合物。在本领域中已知，阿莫西林在人血浆中的AUC(曲线下的面积)是将阿莫西林产品给药至人类之后，阿莫西林产品在人血浆中的药物动力学轮廓，其中AUC是从阿莫西林在人血浆中的浓度作为在给药之后时间的函数图得到的曲线下的面积，使得Y轴为给药阿莫西林产品之后阿莫西林在人血浆中的浓度和X轴为给药之后的时间。上述比例基本上根据实施例1中所述的方法进行确定，其中基本上根据实施例1通过在进食状态下给药单一剂量的阿莫西林产品来确定药物动力学轮廓，获得人血浆样品并且基本上根据实施例1进行分析，以及基本上^4居实施例1来确定AUC比例。实施例1被提供作为确定阿莫西林产品是否具有上文所述的部分AUC比例的分析工具。该实施例的所述分一斤工具并不将本发明限于仅4又在进食状态下给药人类阿莫西林产品；并且并不将本发明限于根据实施例1的方案处理患者。结果，正如在说明书和权利要求中使用的那样，部分AUC比例是基本上根据实施例1在进食状态下确定的比例，即使阿莫西林产品被以不同于实施例1的方式使用或者给药，并且即使在任何针对阿莫西林产品的可调节的编排中，以不同于实施例1的方式确定AUC和/或部分AUC。在另一实施方案中，本发明涉及包含至少一种修饰的释放组分的阿莫西林产品，当根据实施例8的方法进行测试时它具有平均体外溶解轮廓，其中在以下给定时间时，产品中阿莫西林的总溶解百分比至少为规定的最小溶解百分比并且不超过规定的最大溶解百分比，如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在一种实施方案中，阿莫西林产品具有在给定时间落入以下溶解百分比范围内的平均体外溶解轮廓<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在另一实施方案中，阿莫西林产品具有在给定时间落入以下溶解百分比范围内的平均体外溶解轮廓<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>平均体外溶解轮廓是根据实施例8的溶解方法进行确定的。利用实施例8的溶解方法产生的平均结果通常将表现出小于10。/。的。/。RSD(相对标准偏差)。由此，当说明书和权利要求中提到阿莫西林产品的平均体外溶解轮廓时，使用实施例8的溶解方法确定在给定时间时阿莫西林产品是否具有在规定的最小和最大溶解百分比内的平均体外溶解轮廓。应当理解，阿莫西林产品的体内溶解轮廓可以落入或者可以不落入上文所述的平均体外溶解轮廓范围内。虽然并不意图由此对说明书和权利要求进行限制，但是对阿莫西林西林产品的Tmax和从而延长在血浆中的最低抑菌浓度(MIC)时间，同时保持可接受的曲线下的面积(AUC)。在本发明的实施方案中，提供了包含至少一种修饰的释放组分的阿莫西林产品，当以禁食状态给药时，所述产品具有与进食状态下给药所述产品时相同的吸收程度。在此使用的"相同的吸收程度"是指在禁食状态下的吸收在进食状态下吸收的80%~125%的范围内，具有90%的置信区间，如FDAGuidanceforIndustry-Food-EffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies,December2002中所述。根据所述原则，确定在"禁食状态"下吸收程度的方案是指在过夜禁食至少10小时之后，应当向受试者给予药物产品与240mL(8液体盎司)水。在剂量给药后至少4小时内，不允许任何进食。除了在药物给药前后一小时内，可以根据需要提供水以外。在研究的各个时间内，受试者应当同时接受定时的标准膳食。根据所述原则，确定在"进食状态，，下吸收程度的方案是指在过夜禁食至少10小时之后，在给药药物产品之前30分钟时受试者应当开始接受推荐膳食。研究受试者应当在30分钟或者更少时间内食用该膳食；然而，药物产品应当在开始进食30分钟之后给药。应当与240mL(8液体盎司)水一起给药药物产品。在剂量给药后至少4小时内，不允许任何进食。除了在药物给药前后一小时内，可以根据需要提供水以外。在研究的各个时间内，受试者应当同时接受定时的标准膳食。"推荐膳食"是指将高脂肪(膳食总热焓的大约50%)和高卡路里(大约800~1000卡路里)膳食推荐作为食品效果BA(生物利用度)和进食BE(生物等价性)研究的测试膳食。该测试膳食应当由蛋白质、-友水化合物和脂肪分别产生大约150、250和500-600卡路里。对于禁食和进食状态，实施例1的方法遵照所述指南。吸收的程度通常由曲线下的面积(AUC)确定。一般报道两种类型的AUC，一般将其称为AUC(M,其中AUC是从零时至提取最后血浆样品的时间t的时间范围内计算的，并且AUCo—oo通常被表示为AUOo,其中计算aUOo和将其加和到AUC(h上。AUCt-oo是从时间t外推至无穷点而得到的，它是基于从单个受试者数据确定的消除速率由最后测量的浓度外推而确定的活性成分浓度达到0的时间点。被配制成具有上文所述的部分AUC比例和/或体外溶解轮廓的包含至少一种修饰的释放组分的阿莫西林产品可以以多种阿莫西林形式和剂量来生产，并且可以根据多种不同的方案给药；例如每天一次、每天两次、每天三次。在一种实施方案中，产品包含立即释放组分和延迟释放组分。在另一实施方案中，产品包括立即释放组分和两种或者更多种延迟释放组分。在另一实施方案中，产品包含一种、两种或三种或更多种延迟释放组分并且不含有立即释放组分。在另一实施方案中，产品包含一种、两种或者更多种延时释放(緩释)组分并且不含有立即释放组分。在另一实施方案中，产品包括立即释放组分和一种、两种或者更多种延时释方文组分。在另一实施方案中，产品包括立即释放组分和一种或者多种延迟释放组分与一种或者多种延时释放组分的组合。正如本文中所应用和本领域中所熟知的，立即释》文组分是在i会药产品之后，活性成分的释放的开始和/或释放速率基本上没有被延迟和/或减緩和/或緩释的组分。如本文中所使用和本领域中所熟知的，修饰的释放组分不是立即释放组分。所述修饰的释放组分的非限制性实例包括作为其中在延迟之后在一段时间内释放没有被持续的一种组分的延迟释放组分，以及作为其中活性成分的释放在一段时间内被持续的一种组分的緩释(或者延时释放)组分，和/或上述的组合。立即释放、延迟释放和緩释(延时)释放组分是本领域熟知的组分和术语，并且其配制在本领域熟练技术人员的能力范围内。基于本文的公开内容和美国专利申请系列号10/894,787;10/894,786;10/894,994;10/917,059;10/922,412;和10/940,265的公开内容;以及美国专利6,544,555;6,623,757;和6,669,948的公开内容的进一步教导，上述组分的多种组合的应用对于本领域普通技术人员将是显而易见的；其全部内容在此被引入作为参考。根据本发明的实施方案，不论在含有至少一种修饰的释放组分的阿莫西林产品中使用的多种组分是什么，对所述组分进行配制，从而使得阿莫西林产品具有上文所述的部分AUC。根据本发明的一种实施方案，存在至少两种组分(其中至少一种为修饰的释放组分)。至少两种组分中的一种为立即释放组分，由此在给药阿莫西林组合物之后其中阿莫西林的释放启动基本上未被延迟，或者为延迟释放组分，由此在给药阿莫西林组合物之后其中阿莫西林的释放基本上被延迟。至少两种组分中的第二种为延迟释放组分(各延迟释放组分可以是pH敏感或者非pH^:感的延迟释放组分，这取决于阿莫西林组合物的类型)，由此从其中释放的阿莫西林被延迟，直至立即释放或者第一延迟释放组分中的阿莫西林开始释放为止。更特别地，在从至少两种组分中的第一种中释放的阿莫西林在血浆中达到Cmax之后，从至少两种组分的第二种中释放的阿莫西林达到Cmax(最大血浆浓度)。根据本发明的一种实施方案，存在至少三种组分(其中至少一种为修饰的释放组分)。至少三种组分中的一种为立即释放组分，由此在给药阿莫西林组合物后，其中阿莫西林释放的开始基本上未被延迟。至少三种组分中的第二种和笫三种为延迟释放组分(各延迟释放组分可以是pH敏感或者非pH敏感的延迟释放组分，这取决于阿莫西林组合物的类型)，由此乂人其中释放的阿莫西林净皮延迟，直至立即释力文组分中的阿莫西林开始释放为止。更特别地，在从至少三种组分中的第一种中释放的阿莫西林在血浆中达到Cn^之后，从至少三种组分的第二种中释放的阿莫西林达到Cmax(最大血浆浓度)，以及在从第二种组分中释放的阿莫西林达到Cmax之后，从第三种组分中释放的阿莫西林在血浆中达到在一种实施方案中，在第一种组分之后至少一小时，至少三种组分中的第二种开始释放其中含有的阿莫西林，同时其中的释放在至少三种组分中的第一种组分中的阿莫西林开始释放之后不超过六小时时开始发生。如上文所述，一些阿莫西林组合物实施方案可以含有两种、三种、四种或者更多种不同的组分(条件是至少一种是修饰的释放组分)。在一种三组分实施方案中，从第三种组分中释放的阿莫西林在晚于从第一和第二种组分中释放的阿莫西林达到Cm^的时间达到Cmax。在优选的实施方案中，第三种组分中阿莫西林的释放在第一种组分和第二种组分中的阿莫西林的释放开始之后启动。在一种实施方案中，从第三种组分中释放的阿莫西林的Cmax在8小时内达到。在另一种三组分实施方案中，第二组分中阿莫西林的释放可以与第一组分中阿莫西林的释放同时开始。在另一种三组分实施方案中，第三组分中阿莫西林的释放可以与第二组分中阿莫西林的释放同时开始。在另一实施方案中，阿莫西林组合物可以含有四种组分(其中至少一种是修饰的释放的组分)，四种组分各自具有不同的释放轮廓，由此四种不同的组分中阿莫西林的释放各自在不同的时间达到Cmax。在一种优选的实施方案中，阿莫西林产品含有至少两种或者至少三阿莫西林产品中释放的Cmax全部都在小于十二小时内达到，并且更通常在小于十一小时内达到。在一种实施方案中，阿莫西林产品是每日一次的组合物，由此在给药阿莫西林产品之后，当天不需要进一步给药组合物；即，该给药方案是在二十四小时时间内仅仅给药产品一次。由此，根据该实施方案，单次给药阿莫西林产品，其中阿莫西林以使得总体阿莫西林释放以不同的释放轮廓实现的方式进行释放，使得阿莫西林组合物的总体Cmax在小于十二小时内达到。术语"单次给药，，是指在二十四小时时间内给药的全部阿莫西林被同时给药，其可以是单一剂量单元(片剂、胶嚢或者细末/小袋)或者其两种或者更多单元，条件是它们基本上被同时给药。在一种实施方案中，所述每日一次产品由立即释放组分和两种延迟释放组分组成，其中第一延迟释放组分在阿莫西林从立即释放组分中释放之后开始释放阿莫西林，并且第二延迟释放组分在阿莫西林从第一延迟释放组分中释放之后开始释放阿莫西林。在每日一次阿莫西林产品中，所述产品具有与上述相同的部分AUC比例和/或体外溶解轮廓。在一种实施方案中，阿莫西林产品为每日两次产品，由此在初始给药阿莫西林产品之后，在当天的另一时间进一步给药阿莫西林产品；即，该主会药方案是在二十四小时时间内4又^J会药组合物两次。在一种实施方案中，每日两次的阿莫西林产品包含两种或者更多种组分，所述两种组分中的一种为立即辯。改组分并且两种组分中的另一种是修饰的释放组分。在另一实施方案中，每日两次的阿莫西林产品含有一种立即释放组分和两种或者更多种修饰的释放组分，具体实施方案包含两种修饰的释放组分。在每日两次的阿莫西林产品中，所述产品具有与上述相同的部分AUC比例和/或体外溶解轮廓。由此，根据一种实施方案，每日两次给药阿莫西林产品，其中阿莫西林以使得总体阿莫西林的释放以不同的释放轮廓实现的方式进行释放，使得两次给药的产品各自的总体Cmax各自在给药小于十二小时内达到。在两次给药中每次给药的剂量可以是单个阿莫西林产品或者多种阿莫西纟木产品。在一种实施方案中，具有上述部分AUC比例和/或体外溶解轮廓的上文所述阿莫西林产品具有仅仅提供阿莫西林立即释放的阿莫西林产品的吸收程度的至少75%(AUCow),以及在优选的实施方案中，吸收程度的至少80%(AUQ)-oJ。通常，本发明阿莫西林产品的吸收程度(AUC。-①)不超过仅仅提供阿莫西林立即释放的阿莫西林产品的吸收程度(AUCq-oJ。在比较产品以确定吸收程度中，在进食状态或者在禁食状态中AUCo-oo是根据上文涉及的FDA工业指导进行确定的，并且每种产品具有相同量的阿莫西林。当将阿莫西林产品口服给药至人类时，所述产品可以在进食状态或者禁食状态下被服用，优选在进食状态下被服用。正如本领域中所已知的，所述产品在进食或者禁食状态下被口服给药至人类具有不同于用于测试吸收程度的FDA要求的含义。就将产品给药至人类以使用产品而言，进食状态意味着连同食物一起(在立即摄取食物之前、同时或者在刚刚摄取食物之后)。禁食或者非进食状态意味着不与食物摄取一起。应当理解，当在本文中公开一种组分在另一组分之后开始释放时，该术语是指该组分被设计用于或者意图用于产生所述的后来开始的释放。然而，在本领域中已知，尽管存在所述设计和意图，4旦是还可能发生一些抗生素的"渗漏"。所述"渗漏"不是本文中使用的"释放"。本发明的阿莫西林产品，如上文中所述，可以被配制用于通过多种12给药途径给药。例如，阿莫西林组合物可以以适用于以下给药的方式进行配制局部给药；在眼睛或者耳中给药；直肠或者阴道给药；作为鼻用制剂；吸入给药；注射给药；或者口服给药。在优选的实施方案中，以使得其适于口服给药的方式配制阿莫西林组合物。例如，在配制用于局部给药的阿莫西林产品中，比如通过应用到皮肤上进行局部给药，可以通过将所述组分包含在水包油乳剂或者油包水乳剂中而将各种含有阿莫西林的组分配制用于局部给药。在所述制剂中，立即释放组分可以在连续相中，以及延迟释放组分可以在非连续相中。还可以以一种方式生产所述制剂以用于递送上文所述的三种组分。例如，可以提供油包水包油乳状液，油为含有立即释方t组分的连续相，分散在油中的水含有第一延迟释放组分，而分散在水中的油含有第三延迟释放组分。在本发明范围内还提供了贴片形式的阿莫西林产品，其包含如上文所述的具有不同l奪》文轮廓的阿莫西林组分。此外，阿莫西林产品可以#皮配制用于眼睛或者耳或者鼻，例如作为液体乳剂。例如，可以给组分涂覆疏水聚合物，由此该组分处于乳剂的油相中，并且可以给组分涂覆亲水聚合物，由此该组分处于乳剂的水相中。此外，具有至少一种修饰的释放组分(无论是否与另外的组分联合以提供多种不同的释》文轮廓)的阿莫西林产品可以^皮配制成用于直肠或者阴道给药，如本领域中所已知。其可以采取乳膏、乳液、栓剂或者与用于局部给药的那些形式相似的其它可溶解组分的形式。取决于产品的形式，阿莫西林产品可以含有约200mg~约2500mg的量的阿莫西林。作为非限制性的实例，阿莫西林产品可以含有475mg或者775mg或者1250mg或者1550mg或者2325mg阿莫西林。在优选的实施方案中，以适用于口服给药的方式配制阿莫西林产品。由此，例如，对于口服给药，可以将每种组分用作丸剂或者颗粒，然后将丸剂或者颗粒成形为单元药物组合物，例如胶嚢或者嵌入片剂中，为细末或者悬浮在口服给药的液体中。在一种非限制性实施方案中，片剂可以迅速崩解成片剂，由此产品的多种组分通过吸收^皮释方文，以丸剂或者粒剂的形式被进一步运送到肠内。另外地，在配制口月良递送系统时，可以将组合物的各种组分配制成片剂，将各种片剂装入胶嚢从而生产单元阿莫西林产品。由此，作为其非限制性实例，三组分阿莫西林产品可以包含呈作为立即释放片剂的片剂形式的第一纽分，并且还可以包含两种或者更多种另外的片剂，各自提供阿莫西林的延迟释放或者緩释，如上文所述。阿莫西林产品可以为细末产品的形式；例如将多种颗粒形式(例如为丸粒)的产品组分置于可以用于同时给药颗粒形式的组分的小袋、胶嚢或者其它形式中。根据本文中的教导，认为配制用于不同给药途径的含有至少三种具有不同释放轮廓的组分的阿莫西林产品在本领域熟练技术人员的能力范围之内。如本领域所已知，关于延迟释放，可以通过多种机制对释放时间进行控制，这些机制例如为pH触发点、涂层厚度、聚合物的选择、塑化剂的选择、渗透压、物理膨胀压力和上述的组合。在配制根据本发明一种实施方案的阿莫西林产品时，立即释放组分通常占产品中阿莫西林总剂量的约45%,第一延迟释放组分通常占产品中阿莫西林总剂量的30%，以及第二延迟释放组分通常占产品中阿莫西林总剂量的约25%(所有都按重量计)。该实施方案并非限制性的，并且当在此公开的内容与本领域普通技术人员应当具有的其它全部知识一起考虑时，本领域普通技术人员将可以轻易了解到不同于该非限制实施方案中指出的那些组分百分比，当混合而形成阿莫西林产品时，这些百分比具有上文所述的部分AUC比例和/或体外溶解轮廓。根据本发明的实施方案，每种组分中都含有阿莫西林；然而，每种组分中可以含有另一种抗生素或者其它类型的活性成分。在上文所述的实施方案中，阿莫西林产品具有上文所述的部分AUC比例和/或上文所述的体外溶解轮廓。在一种优选的实施方案中，阿莫西林产品既具有与上文所述相同的部分AUC比例，也具有与上文所述相同的体外溶解轮廓。立即释力t组分该系统的立即释放部分可以是在给药之后迅速破裂以释放阿莫西林的成分的混合物。其可以为与产品中的其它组分混合或者一起压缩的分离片剂、丸剂或者粒剂的形式。此外，在该系统中具有其它组分也是有用的，用来帮助在摄取或者给药之后药物的溶解或者组分的破裂。这些成分可以是表面活性剂，比如月桂基硫酸钠、单甘油酸钠、去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇14单油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯、单丁酸甘油酯、一种非离子性的表面活性剂，比如泊洛沙姆系的表面活性剂，或者任何具有表面活性性能的其它物质，或者上述物质的任何组合。非pH敏感的延迟释放组分该组合物中的组分与立即释放单元相同，但是具有整合到组合物中的另外的聚合物，或者呈丸粒或者微粒上的包衣形式。用非pH依赖性聚合物影响延迟释放的几种方法都是本领域熟练技术人员已知的。这些包括可溶性或者可侵蚀的屏障系统、酶降解屏障系统、可破裂的涂层系统和塞紧的胶嚢系统。这些系统已经在文献(参见"AReviewofPulsatileDrugDelivery",Bussemer和Bodmeier,Winter2001issueofAmericanPharmaceuticalReview)中进4亍了充分描述，制剂和它们的制备方法在此被引入作为参考。可以用于获得适用于本发明的该组分的释放延迟的物质可以是但不限于分子量高于4,000道尔顿的聚乙二醇(PEG)(碳蜡，Polyox)、蜡(比如白蜡或者蜂蜡)、石蜡、丙烯酸衍生物(Eudragit)、丙二醇和乙基纤维素。这些物质一般可以以该组分的0.5-40%(W/W)范围内存在。pH敏感(肠道)释放组分该组合物中的组分与立即释》文组分相同，^f旦是具有整合到组合物中的另外的聚合物，或者作为丸粒或者微粒的包衣以延迟释放。可以用于该目的的物质种类可以为^f旦不限于醋酸纤维素酞酸酯、EudragitL、EudragitS、EudragitFS和纤维素衍生物的其它邻苯二甲酸JUL0这些物质可以以4-30%(W/W)的浓度存在。緩释组分该组合物中的组分与立即释放组分相同，但是具有结合到组合物中的另外的聚合物，或者为片剂、丸粒或者微粒的包衣以提供緩释药物。可用于该目的的物质种类可以为但不限于乙基纤维素；羟丙基曱基纤维素；羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羧甲基纤维素；甲基纤维素；硝化纤维；EudragitR;EudragitRS;和EudragitRL;卡波普；或者分子量超过8,000道尔顿的聚乙二醇。这些物质可以以4-40%(W/W)的浓度存在。当期望延迟緩释组分的释放的开始时，可以使用适当的包衣来延迟緩释的开始，比如pH敏感或者非pH敏感的包衣。緩释组分的非pH壽丈感的包衣但不限于分子量高于4,000道尔顿的聚乙二醇(PEG)(碳蜡，Polyox)、蜡(比如白蜡或者蜂蜡)、石蜡、丙烯酸衍生物(EudragitRS)、纤维素乙酸酯和乙基纤维素。这些物质一4殳可以在该组分的0.5-25%(W/W)的范围内存在。优选这些物质以刚好提供期望的体内延迟时间和Tmax的充分量存在。緩释组分的pH敏感的包衣可以用于该目的的物质种类可以为但不限于醋酸邻苯二曱酸纤维素、EudragitL、EudragitS、EudragitFS和纤维素书亍生物的其它邻苯二甲酸盐。这些物质可以以4-30%(W/W)或者更高的浓度存在。优选这些物质以刚好提供期望的体内延迟时间和Tmax的充分量存在。如上文所述，含有本发明阿莫西林组合物的单元可以为包含在月交嚢中的分离丸剂或者颗粒的形式，或者嵌入到片剂中或者悬浮在液体混悬剂中的颗粒的形式。本发明的阿莫西林产品可以，例如通过以下任何给药途径进行给药舌下、口腔、经皮、胃肠外等等，并且优选口服给药。所述产品包含治疗有效量的阿莫西林，该量将随着意欲进行治疗的疾病或者感染以及一天内该产品意名夂;故递送的次数的变化而变化。产品以治疗细菌感染的有效量被给药至患者或者受试者(即，人类或者动物)。根据一种实施方案，当给药至人类时，阿莫西林产品具有使得从产品中释放的全部阿莫西林的最大血浆浓度在少于十二个小时，优选少于十一个小时内达到的总体释放轮廓。在另一方面，本发明提供了在人类中治疗由细菌性病原体引起的多种感染的方法，包括向患者或者受试者给药在此所述的阿莫西林产品。可以提及的作为阿莫西林产品可以用于治疗的患者适应症的非限制性实例是咽炎、扁桃体炎、窦炎、支气管炎、肺炎、耳感染(中耳炎)、无并发症的皮肤和皮肤结构感染和无并发症的泌尿系感染。作为可以使用阿莫西林产品对抗的传染性细菌性病原体的非限制性实例，可以提及的是格兰氏阳性需氧菌，比如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌和多种链球菌；革兰氏阴性需氧菌，比如肠杆菌属类、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏杆菌属、卡他莫拉菌、艾肯菌、淋病奈瑟氏菌和奇异变形杆菌；厌氧菌，比如畸形菌体类，包括畸形菌体、梭菌属和消化链球菌属类。在一种实施方案中，阿莫西林产品被配制成用于特异性地靶向扁桃体咽炎，后者次生于酿脓链球菌。本领域普通技术人员应当理解，对于阿莫西林产品所描述的方法和制剂还适用于与克拉维酸盐联用的阿莫西林，或者与其它p-内酰胺酶抑制剂联用的阿莫西林，特别适用于治疗其中生产p-内酰胺酶的病原体被牵连作为初始感染或者作为共同感染的感染。在治疗细菌感染中，对阿莫西林产品进行配制，以每天提供高于细菌性病原体的MIC的有效治疗细菌感染的血浆阿莫西林浓度达一段时间。将阿莫西林产品给药多天，从而提供有效治疗细菌感染的在MIC之上的血浆MIC浓度达一个总的时间(在MIC之上的每日时间乘以治疗天数)。参照以下实施例对本发明进4亍进一步描述；然而，本发明的范围并不受所述实施例的限制。除非另作说明，份数和百分比都以重量计。实施例1在人类受试者中应用单一剂量药物动力学研究以表征阿莫西林修饰的释放产品的性能。(a)进食状态给药方案高脂肪给药方案当在高脂肪条件下给药试验研究药物时，所有受试者都将需要禁食至少10小时，直至在其定时的给药时间之前30分钟，当它们将被给予高脂肪(大约占膳食全部热含量的50%)和高卡路里(大约800~1000卡路里)早餐时，早餐在30分钟时间内将一皮完全食用完毕。早餐将由2切片奶油土司、2个煎蛋、2条咸肉、l份切细的褐色马铃薯和240mL全乳组成。研究药物将与240mL水一起^f皮给药。除了剂量之前1小时至剂量之后1小时之外，在研究期间水是不限量的。所有受试者都在药物给药之后被继续禁食至少4小时。低脂肪给药方案在标准化膳食条件下给药试验研究药物，所有受试者都将需要被禁食至少10小时，直至日程剂量给药时间之前30分钟，当它们将服用标准化早餐(大约占脂肪膳食的全部热含量的25-30%和总共大约470卡路里)时，在30分钟时间内被完全食用完毕。早餐将由2切片烤面包与1汤匙黄油、在120mL全乳中的1盎司玉米片谷物、150mL橙汁组成。研究药物将与240mL水一起一皮给药。除了在剂量之前1小时至剂量之后1小时之外，在研究期间水是不限量的。所有受试者都在药物给药之后被继续禁食至少4小时。(b)禁食给药方案在禁食条件下给药试验研究药物，在剂量给药之前所有受试者都将需要被禁食至少10小时。除了在剂量之前1小时至剂量之后l小时之外，在研究期间水都是允许服用的。所有受试者都在药物给药之后被继续禁食至少4小时。(c)药物给药方案虽然在进食条件下，每个受试者将在早晨在0时，在给药高脂肪/高卡路里早餐或者低脂肪/标准化早餐之后30分钟时，根据研究随机接受口服给药的阿莫西林产品与240mL自来水。典型的临床研究位置膳食将在剂量给药之后4和9小时时被提供，并且在此后在适当的时间^f皮提供。对于所有受试者，一律服用相同的菜单和膳食日程。在研究限制期间，含有酒精、咖啡因、黄噪呤和/或葡萄油的饮料是受限制的。对手和口进行顺应性检查以确保各个剂量的摄取。在药物给药之后，受试者将仍旧保持走动或者正坐首个4小时。然而，任何时候都应当存在相反的事件，可以将受试者置入适当的位置或者使其右侧躺下。在受限制期间，受试者在任何时间都不能进行剧烈活动。(d)采血方案血样(3mL)将在以下时间被抽取到熏衣草顶部/EDTA真空采血管中在剂量前(0时)和剂量后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、8、10、12、14、16和24小时。请争月永内导管可以一皮用作直针刺的替代。18在每个周期期间将收集21个血样，每个受试者总共被采集63个血样。由此，在研究期间将向受试者采集189mL血液进行药物分析并且采集60mL血液(筛选15mL和在各个周期终止或者提前终止时15mL)用于临床试验评价。从雌性受试者中采集另外的20mL(5mL用在筛选时，和5mL用在各次检查时)进行血清妊娠试-验。在处理和贮存之前，将血样贮存在水上(可接受荧光照明)。尽快(30分钟内)通过离心(大约2500rpm.x15分钟，4°C)对血浆样品进行分离。各个样品中的血浆应当以近似相等的体积被等分到重复的管(每管最少0.5mL)中。在采集之后大约O分钟内，将样品贮存到设置在或者低于-8(TC的冷冻设备内的明显标记的容器(聚丙烯)中，直至取出进行测定为止。将用临床试-睑点标准条码标记对样品贮存容器进4亍标记。在周期结束时，将样品在干水上经过夜快递转移到生物分析实验室中进行分析。(e)用于血浆分析的生物分析方法根据FDA工业-生物分析方法证实指南，2001年5月，利用经证实在0.05jug/mL-25jug/mL的范围内适用于阿莫西林的生物分析方法对血浆样品进行分析。(f)计算部分AUC的方法对于部分AUC计算，《吏用在各个时间间隔内的标准线性梯形加和法则。从平均药物动力学轮廓中计算部分AUCs,例如计算单个平均PK轮廓作为在各个时间点时所有受试者的平均阿莫西林血浆浓度。对于时间02小时，部分AUC是AUC(o-"，对于时间2-5小时，部分AUC是AUC(2—5)和对于时间5-12小时，部分AUC是AUC(5-12)，其中各个部分AUC是根据以下给出的标准制药工业药物动力学计算方法进行计算的AUC(o-2),利用线性梯形相加计算0-2小时的时间内的在药物浓度-时间曲线下的面积。AUC(2力，利用线性梯形相加计算在25小时内的在药物浓度-时间曲线下的面积。AUC(5_12),利用线性梯形相加计算5~12小时内的在药物浓度-时间曲线下的面积。然后，通过用各个AUC(2—5)值和AUC(5，值除以AUC。-"值，来计算比例。实施例2制剂制备含有立即释放组分(脉冲1);第一延迟释放组分(脉冲2)和第二延迟释放组分(脉冲3)的阿莫西林片剂(申请人的MP)。在摄取后，该片剂迅速降解。l.产品说明申请人的MP片剂，775mg，为三脉沖剂型。该片剂是通过将即时释放颗粒(脉冲1,45%)与两种功能涂覆的延迟释放丸粒(脉冲2,30%和脉冲3,25%)混合而制备的。然后将非功能性的防护膜施加到片剂上。包括每个剂型的单个组分的定性组成、药物等级和功能被列于表1-1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>斗宁檬酸三乙酯，NFMorflex增塑剂滑石，USP(Imperial1885L)LuzsnacAmerica抗粘结剂月桂基石克酸钠，NFSpectrum表面活性剂欧巴托⑧透明YS-1-19025-AColorcon非功能性薄膜包衣欧巴托⑧蓝03B10826Colorcon非功能性薄膜包衣2.申请人的MP片剂，775mg的定量组成申请人的MP片剂，775mg,阿莫西林粒剂、阿莫西林核丸剂和脉动丸剂的定量组成4立于表2-l~2-5中。2.1申i青人的MP片剂，775mg制造一批144.9kg的含有891.2mg阿莫西林三水合物，等价于775mg阿莫西林的申请人的MP片剂，775mg。总片剂重量大约为1.5克。申请人的MP片剂，775mg的定量组成被列于下表2-l中。表2-l申请人的MP片剂，775mg的定量组成组分w/w%阿莫西林，USP59.5石圭化的樣U曰日纤维素(ProsolvSMCC90)20.8交联聚乙烯吡咯烷酮，NF(PolyplasdoneXL)3.9甲基丙烯酸共聚物分散体，NF(EudragitL3OD-55)2.9*欧巴托⑧Blue03B108262.4滑石,USP(Imperial1885L)2.0醋酸琥珀酸羟丙曱纤维素，NF(AQOATAS-HF)1.9樣i晶纤维素，NF(AvicelPH101)1.8聚乙烯吡咯烷酮，USP(PVPK30)1.5欧巴托⑧透明YS-1-19025画A1.0石更脂酸4美，NF1.0柠檬酸三乙酯，NF0.9Polyoxy135蓖麻油，NF(聚氧乙烯蓖麻油)0.3月桂基硫酸钠，NF0.1欧巴墨⑧黑S-l-177340.0总计100.021*固体的重量百分含量2.2阿莫西林三水合物(97%)粒剂制造一批20kg的阿莫西林三水合物(97%)颗粒。阿莫西林颗粒充当最终制剂的脉沖1。将粒剂与脉沖2和3的丸剂以及其它惰性组分一起压制，从而形成片剂核。本领域熟练技术人员已知的标准湿式碎粒法被用于制备阿莫西林颗粒。将湿式粒剂排放和进料到圆顶挤出造粒机中。然后，将潮湿的挤出粒剂干燥固定的时间或者直至粒剂的LOD(干燥失重)适于所述制剂为止，一般小于15%。然后，在回转叶轮筛分机中对千燥的粒剂进行篩分。将研磨的物料收集到桶中。阿莫西林三水合物(97%)颗粒的定量组成被列于下表2-2中。表2-2阿莫西林三水合物(97%)颗粒的定量组成(在压缩共混物中用于脉冲1)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2.3阿莫西^木三水合物(92%)核丸剂制造一批20kg的阿莫西林三水合物(92%)核丸剂。给阿莫西林核丸剂涂^隻功能薄膜包衣，乂人而形成脉冲2和3丸剂。利用湿式造粒、挤出、成球、流化床干燥和筛分的设备操作制备核丸剂。阿莫西林三水合物(92%)核丸剂的定量组成被列于下表2-3中。表2-3阿莫西林三水合物(92%)核丸剂的定量组成(用于阿莫西林脉冲2和3丸剂)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2.4阿莫西林三水合物(76.7%)脉冲2丸剂通过给14.0kg阿莫西林三水合物(92%)核丸剂施加20%总固体重量增加的EudragitL30D-55来制备一批16.8kg的阿莫西林三水合物(76.7%)脉冲2丸剂。通过用20%w/w的甲基丙婦酸共聚物分散体的功能薄膜包衣涂覆预先制备的核丸剂来制备脉冲2丸剂。在涂膜工艺之前，根据厂家说明书制备曱基丙烯酸共聚物的分散体。利用装备有适当喷头和固定柱间隙距离的流化床底部喷涂器，将分散体施加到阿莫西林核丸剂上。然后，将丸剂适当地筛分。可以将阿莫西林脉沖2丸剂保持在环境储存条件下，直至进行进一步处理。阿莫西林三水合物(76.7%)脉冲2丸剂的定量组成被列于下表2-4中。表2-4阿莫西林三水合物(76.7%)脉冲2丸剂的定量组成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>固体的重量百分含量2.5阿莫西林三水合物(76.0%)脉冲3丸剂通过向10.0kg阿莫西林三水合物(92%)核丸剂施加5%总固体重量增加的EudragitL30D-55底包衣和20%总固体重量增加的AQOATAS-HF外包衣来制备一批12.5kg的阿莫西林三水合物(73.6%)脉沖3丸剂。在底包衣工艺之前，根据厂家说明书制备曱基丙烯酸共聚物的分散体。根据厂家说明书制备第二包衣物质。然后，利用与用于制备脉冲2丸剂相同的流化床底部喷涂器，将底包衣层施加到阿莫西林核丸剂上。然后，立即将第二包衣分散体施加到仍然在流化床底部喷涂器中的底包衣丸剂上。将用于第二包衣工艺的原子化气设置在与底包衣工艺中相同的压力下。当所有分散体都被施加时，涂覆工艺完成。在干燥周期之后，对最终的涂覆丸剂进行冷却。阿莫西林三水合物(73.6%)脉冲3丸剂的定量组成被列于下表2-5中。表2-5阿莫西林三水合物(73.6%)脉冲3丸剂的定量组成组分w/w%阿莫西林，USP73.6樣i晶纤维素，NF(AvicelPHlOl)4.0Polyoxy135蓖麻油，NF(聚氧乙烯蓖麻油)0.8聚乙烯吡咯烷酮，USP(PVPK30)1.6甲基丙烯酸共聚物分散体，NF(EudragitL30D-55)2.5*醋酸琥珀羟丙曱纤维素，NF(AQOATAS-HF)9.6滑石，USP(Imperial1885L)4.1柠檬酸三乙酯，NF3.5月桂基硫酸钠，NF0.3总计100固体的重量百分含量例如，通过将所述产品每日一次向人类给药10天，上述产品可以用于治疗人类酿脓链球菌。实施例3用非功能性立即释放薄膜包衣实施例2部分2.3的核丸剂进行涂^隻，从而形成脉沖1丸剂。通过将脉沖1、脉沖2和脉冲3的丸剂置于小袋、胶嚢或者可以用于同时递送三种为颗粒形式的脉冲的其它形式中，将实施例2的脉冲1丸剂以及脉冲2和脉冲3丸剂以细末产品形式使用。在一种实施方案中，将脉冲1、脉冲2和脉冲3混合，从而分别提供45%、30%和25%的脉沖1、脉冲2和脉冲3。可以将所述脉冲1、2和3的组合配制成细末产品；例如，含有475mg或者775mg阿莫西林的每日两次产品。在另一实施方案中，可以将脉冲1、2和3混合成含有775mg或者1250mg或者1550mg阿莫西林的每日一次细末产品。所述细末产品可以被撒到苹果酱、酸奶酪或者其它用于给药的软食品上。不应当对产品进行咀嚼或者压碎。24实施例4利用实施例1的方法和实施例1的低脂肪进食状态制度对实施例2的阿莫西林产品进行测试。针对该研究中的所述阿莫西林产品，确定以下部分AUC比例。研究AUC(2"5)/AlJC((W>AUC(W2yAUC(0-2)12,91此外，利用实施例1的方法和实施例1的低脂肪进食状态制度对实施例2的阿莫西林产品进行测试，但是以多剂量方式进行。每日给药产品一次，持续七天，在第一天和第七天抽取血液并进行分析。在第七天零点时，不存在明显累积，因此可以将该多剂量数据视作两个单剂量研究。由此，在给药阿莫西林产品的第1天和第7天确定部分AUC比例，并提供于下表中。天AUC(2-5)/AUC(0-2)AUC(5"12)/AUC(02>13.6:173,6"2.2:1实施例5利用实施例1的方法，利用高脂肪进食状态制度对实施例2的阿莫西林产品进行测试。所得部分AUC比例如下:AUC(2-5)/AUC(0-2)AUC(5-12)/AUC(0—2)2.7:11.7:1实施例6利用实施例l的方法，在禁食、低脂肪进食状态和高脂肪进食状态制度下对实施例2的阿莫西林产品进行测试。禁食、低脂肪进食和高脂肪进食试^验的AUCo-oo分别为约31.5ng小时/mL。实施例7才艮据实施例1的方法对实施例2的产品进^"测试，^旦是在一种制度中阿莫西林的剂量为1550mg(2x)以及在第二制度中为2325mg(3x)。25剂量进食状态制度AUC(2-5)/AUC(0-2)AUC(5—12)/AUC(0-2)2x-1550mg高脂肪2.4:11.6:12x-1550mg低脂肪5.0:12.5:13x-2325mg高脂肪2.8:11.6.1实施例8溶解方法利用在37。C下浆速75rpm的USPApparatusII(桨)对药物产品的溶解速率进行测量。该工艺通常遵照USP总章711-溶解中的方法。#L行该试验方法的其它参数如下所述。最初使用的溶解介质为pH大约2.0的0.05M磷酸盐缓冲液。在大约2.0的pH值下已经溶解30分钟之后，在大约5分钟时间内，用5MK0H溶液将介质的pH值调节至大约6.0。在pH值稳定在大约6.0之后，在大约2.5小时的时间内，用0.5MKOH溶液使介质的pH值线性增加到大约7.8的pH值终点。在达到用于溶解的pH值终点之后，另外使桨运行30分钟。在15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和210分钟时，对样品进行牵引。利用UV/VIS分光光度计，在230nm的波长下利用外标法对样品进行分析。实施例9利用实施例8的方法对实施例2的阿莫西纟木产品进4亍测试。溶解轮廓如下时间(小时)溶解％0.25370.5391681.582292根据上述教导，本发明的多种变型和变体都是可能的；因此，除非如权利要求中所述，本发明并不限于所述的实施方案。2权利要求1.一种阿莫西林产品，包含至少一种修饰的释放组分，其中所述的至少一种修饰的释放组分至少包括阿莫西林和药学上可接受的载体；当在进食状态下以单一剂量给药时，所述产品具有至少2.0∶1的AUC(2-5)与AUC(0-2)的比例和至少1.1∶1的AUC(5-12)与AUC(0-2)的比例，当根据本文中实施例1进行测定时。2.权利要求1的产品，其中AUCp-"与AUCw力的比例至少为2.2:1。3.权利要求1的产品，其中AUC(2-"与AUC(o-2)的比例至少为2.4:1。4.前面任一项权利要求的产品，其中AUC(5—巧与AUC(o-2)的比例至少为1.2:1。5.前面任一项权利要求的产品，其中AUC(w2)与AUC(o-2)的比例至少为1.3:1。6.前面任一项权利要求的产品，其中AUCp-"与AUC(q-2)的比例不超过10:1。7.前面任一项权利要求的产品，其中AUC(2.5)与AUC(q-"的比例不超过8:1。8.前面任一项权利要求的产品，其中AUCp-5)与AUC(o-2)的比例不超过6:1。9.前面任一项权利要求的产品，其中AUC(w2)与AUC(o-"的比例不超过10:1。10.前面任一项权利要求的产品，其中AUC(5-u)与AUC(o-"的比例不超过8:1。11.前面任一项权利要求的产品，其中AUC(w2)与AUC(。-2)的比例不超过6:1。12.—种阿莫西林产品，包含至少一种包括阿莫西林的修饰的释放组分，所述产品具有根据本文中实施例8的方法测定的平均体外溶解轮廓，其中在以下时间时，所述产品的全部阿莫西林的溶解百分比不少于为所述时间规定的下列最小溶解百分比并且不大于为所述时间规定的下列最大百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>13.前面任一项权利要求的产品，其具有根据本文中实施例8的方法测定的平均体外溶解轮廓，其中在以下时间时，所述产品的全部阿莫西林溶解百分比不少于为所述时间身见定的下列最小溶解百分比并且不大于为所述时间规定的下列最大百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>14.前面任一项权利要求的产品，其具有根据本文中实施例8的方法测定的平均体外溶解轮廓，其中在以下时间时，所述产品的总阿莫西林溶解百分比不少于为所述时间,见定的下列最小溶解百分比并且不大于为所述时间规定的下列最大百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>15.前面任一项权利要求的产品，其中所述产品进一步包含立即释放组分。16.前面任一项权利要求的产品，其中所述修饰的释放组分选自延迟释放组分、緩释组分和上述的组合。17.前面任一项权利要求的产品，其中所述修饰的释放組分是緩释组分。18.权利要求1-16的产品，其中所述修饰的释放组分是延迟释放组分。19.前面任一项权利要求的产品，其中当在进食状态或者禁食状态下以单一剂量给药时，所述产品具有占立即释放阿莫西林产品的AUCo-oo的至少75%的AUCc^，其中所述立即释放阿莫西林产品的AUC"是在进食状态或者禁食状态下测定的。20.前面任一项权利要求的产品，其包括包含阿莫西林并且在立即释放组分之后开始释放阿莫西林的第一延迟释放组分和包含阿莫西林并且在第一延迟释放组分之后开始释放阿莫西林的第二延迟释放组分。21.前面任一项权利要求的产品，其中所述产品为每日两次产品。22.权利要求l-20任一项的产品，其中所述产品为包含阿莫西林的每日剂量的每日一次产品。23.前面任一项权利要求的产品，其中所述产品含有约200mg约2500mg的阿莫西林。24.前面任一项权利要求的产品，其中所述产品含有约775mg的阿莫西林。25.前面任一项权利要求的产品，当在进食和禁食状态下给药时具有等价的吸收程度。26.—种在患者或者受试者中治疗细菌感染的方法，包括向患者或者受试者给药前面任一项权利要求的产品。27.权利要求1-25中任一项的产品在制造用于在患者或者受试者中治疗细菌感染的药物中的用途。28.前面任一项权利要求的产品，它进一步包含克拉维酸盐或者其它P-内酰胺酶抑制剂。29.—种在患者或者受试者中治疗细菌感染的方法，包括向患者或者受试者给药权利要求28的产品。全文摘要公开了含有至少一种修饰的释放组分的阿莫西林产品，其中所述至少一种修饰的释放组分至少包含阿莫西林和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，当在进食状态下给药至患者或者受试者时，所述阿莫西林产品在血浆中表现出特征如下的阿莫西林药物动力学轮廓(1)从给药后2小时至给药后5小时测量的AUC部分与从给药至给药后2小时测量的AUC部分的比例至少为2.0∶1；和(2)从给药后5小时至给药后12小时测量的AUC份与从给药至给药后2小时测量的AUC部分的比例至少为1.1∶1。在另外的实施方案中，阿莫西林产品显示出在特征如下的限定范围内的平均体外溶解轮廓1)在0.25小时时的溶解百分比为25～55％；2)在0.5小时时的溶解百分比为30～60％；3)在1小时时的溶解百分比为50～85％；4)在1.5小时时的溶解百分比为70～95％；和5)在2小时时的溶解百分比为至少85％。在优选的实施方案中，阿莫西林产品同时表现出上述特性。文档编号C12P21/04GK101563466SQ200680052241公开日2009年10月21日申请日期2006年12月8日优先权日2006年12月4日发明者A·R·波茨,B·A·伯恩塞德,D·特里西,H·H·弗兰纳,S·P·克劳森,S·托尔-桑德申请人:米德尔布鲁克药品公司