反应仪器的制作方法

专利名称：反应仪器的制作方法
技术领域：
本发明涉及在生物学分析、生化学分析、或化学分析通常的领域中， 适合在医疗或化学的现场进行各种解析或分析的反应仪器(kit)。
背景技术：
作为在生物学分析或通常的化学分析中使用的小型反应装置，使用微 型多室装置。作为那样的装置，例如，使用在平板状的基板表面形成了多 个孔的微型滴定度板等微孔反应板。
以往的微孔反应板在使用时处于反应板的上表面向大气开放的状态。 因此，异物可能从外部进入样品，相反，反应产物可能污染外部的环境。

发明内容
本发明的目的在于提供能够防止反应板的自外部的异物的迸入、或向 外部的环境污染的反应仪器。
本发明的反应仪器具备反应板，其在表面侧具备使样品引起反应的
反应容器；移液器(dispensation tip)，其配置于所述反应板的表面侧的上 方；罩，其覆盖所述反应板上的表面侧的上部空间，并且，将所述移液器 以前端部成为所述空间的内侧，基端部成为外侧的方式能够移动地支撑。
在该反应仪器的使用时，需要利用某种方法将样品导入用罩覆盖的空 间内。该导入方法不特别限定，但例如，还设置有经由能够密闭地设置于 罩的局部的幵口，从外部向所述空间内注入样品的样品导入部也可。
也可以还具备密封部件，其贴附于罩，以使所述样品导入部在所述 空间内注入了样品的状态下密闭所述开口。
在从外部向所述空间内注入样品的样品导入口中放入样品，并密闭地 关闭的情况下，不得不打开一次样品导入口的盖，但在打开盖将样品移液
而关闭盖为止的期间，异物可能从外部混入，另外，盖的打开关闭是麻烦 的。因此，作为优选的方式的样品导入口，能够利用尖端锐利的移液器具 贯通，且由在拔出贯通后的移液器具的情况下能够利用弹性关闭所述样品 导入口的贯通孔的弹性部件构成也可。防止附着于弹性部件的样品向外部 流出而导致污染的情况，因此，通过在样品导入口贴附密封薄膜，密闭样 品导入口也可。
样品导入部的优选的一例是形成容器，样品导入口成为该容器的侧 面，且在该容器的上部具有开口部，在该容器中预先封入有样品前处理液 或试药。
为了防止干燥，或由于错误操作而导致反应仪器下落的情况下也避免 样品向容器外撒落，开口部贴附罩薄膜而被密封也可。
需要利用某种方法将在样品的反应中使用的试药导入由罩覆盖的空 间内，其方法也不特别限定，但例如，从样品导入部与样品一同导入也可， 放入其他容器中导入也可，或预先在反应板中收容也可。在将试药预先收
容于反应板的方式下，反应板在表面侧还具备收容试药，且由薄膜密封的 试药容器。覆盖试药容器并密封试药的薄膜能够利用移液器贯通。
反应板上的表面侧的空间由罩覆盖，并与外部遮蔽，对样品的反应在 其空间内进行。在反应后的反应产物的检测时，反应产物也不会出到所述 罩的外部，反应产物在罩内的状态进行。检测后，反应产物以存在于罩内 的状态直接将该反应仪器废弃处理。即，可以将该反应仪器用完扔掉。
移液器安装于移液嘴的前端也可。在那种情况下，为了移液动作，另 行需要嘴机构。因此，出于不需要那样的嘴机构的目的，在本发明的优选 的方式中，移液器具备从罩的外侧操作的注射器，能够利用该注射器的操 作进行移液动作。在移液器具备注射器的情况下，注射器密封移液器的通 路，因此，由罩覆盖的空间的内外通过移液器的通路连通。
在移液器不具备注射器的情况下，在移液动作时，能够利用嘴机构形 成为密闭状态，但在反应时或检测时等没有使用移液器时，经由移液器与 外部空间连通。在那样的情况下，也能够阻止异物从外部进入，或样品或 其反应产物出到外部的情况下的优选的方式可以如下移液器在前端部的 内部具备过滤器。
在该反应仪器将遗传因子的分析作为对象的情况下，优选反应板在表 面侧具备进行遗传因子放大反应的遗传因子放大部。遗传因子放大部优选 适合以规定的温度循环进行温度控制的形状，也可以将反应仪器形成为那 样的形状作为遗传因子放大部，反应仪器独立于遗传因子放大容器而设置
也可。遗传因子放大反应包括PCR法或LAMP法等。
反应容器中的反应产物的分析也可以在反应容器内进行，或也可以在 反应板上从反应容器向其他部位移动而进行。
在反应容器内进行反应产物的分析的方式的反应仪器中，优选反应容 器由光透过性的材质构成，以能够从底部进行光学测定。
在将反应产物的分析从反应容器向其他部位移动而进行的方式的反 应仪器中，反应板在表面侧还具备进行反应容器中的反应产物的分析的分 析部。
那样的分析部的一例为进行反应产物的电泳分离的电泳部。 作为那样的分析部的其他的例子在反应产物中含有遗传因子的情况 下为配置有与所述遗传因子反应的探针的区域。那样的探针配置区域的例 子为DNA片或杂交区域。
将移液器保持并支撑为能够移动的结构的一例为像隔膜或薄膜一样， 利用具有气密性且具有柔软性的原材料保持移液器并将其支撑为能够移 动的结构。在这种情况下，罩也可以包括与反应板一体化的具有刚性的 罩主体；安装于罩主体而配置于反应板的表面侧的上部，利用具有气密性 且具有柔软性的原材料保持移液器，并将所述移液器支撑为能够移动的隔
膜或薄膜构成的上部罩体。还有，在那种情况下，配置样品导入部的开口 设置于罩主体，密闭开口的密封部件贴附于罩主体。
为了使移液器平滑地移动，罩的可动部由具有柔软性的原材料构成， 且该可动部的至少外表面被表面处理为摩擦系数小，以免对可动部施加摩 擦负荷也可。
在罩的表面处理中寻求追随罩的驱动部的移动的滑溜度、以免摩擦负 荷作用于可动部的小的摩擦系数，但作为其一例，可以举出利用聚对二甲 苯树脂涂敷进行表面处理的情况。其一例为对八利任(A" ^y)涂敷(注 册商标)、基于使用了聚对二甲苯树脂的化学蒸镀(CVD)法的涂敷。
另外，作为使用于罩的表面处理的其他例子，使用氟树脂涂敷也可。
作为其一例，可以使用作为氟系表面处理剂的诺贝格(乂《:y夕)(注册 商标)EGC — 1720。所述氟系表面处理剂为将氟树脂溶解于溶剂的溶液， 可以通过利用对于将表面处理使用作为对象物，在其溶液中浸渍的涂敷 法、其溶液刷涂或旋涂法等方法来涂敷，并在室温下或60 12(TC下加热 而干燥来涂敷。
对罩也寻求气体非透过性，因此，作为形成上述罩的具有柔软性的原 材料，优选能够形成为隔膜或薄膜之类的膜的原材料。作为其材质，优选 使用硅酮橡胶、乙烯丙烯橡胶(EPDM)或丁基橡胶。
将移液器保持并将其支撑为能够移动的结构的其他例子包括罩主 体，其与反应板一体化；罩板，其配置于反应板的表面侧的上部，以利用 密封部件保持气密并能够在水平面内滑动移动的方式保持于罩主体，移液 器以利用其他密封部件保持气密并能够在垂直方向上滑动移动的方式保 持于所述罩板的结构。在这种情况下，配置样品导入部的开口设置于罩主 体，密闭开口的密封部件贴附于罩主体也可。
本发明的反应仪器使用于以化学反应、生化学反应为首的各种反应的 测定中。
使用本发明的反应仪器来测定的样品可以举出化学性质、生物体试 料、来源于生物体的生产率等各种样品，不特别限定。 发明效果
本发明的反应仪器在反应板的表面侧的空间被罩覆盖的状态下使用， 因此，能够阻止异物从外部进入样品的情况，并且，还能够阻止反应产物 污染外部环境。
在还具备样品导入部的情况下，向由罩覆盖的空间内的样品的导入操 作变得容易。
在还具备以所述样品导入部向空间内注入了样品的状态密闭开口的 方式贴附于罩的密封部件的情况下，通过以经由设置于的罩的局部的开口 从外部注入样品的样品导入部向由罩覆盖的空间内注入了样品的状态将 所述开口贴附于密封部件，能够完全密闭。还有，反应板的表面侧的空间 以被罩覆盖的状态使用，因此，能够阻止异物从外部进入样品中，并且，
还能够阻止反应产物污染外部环境的情况。
在具备经由能够密闭地设置于罩的局部的样品导入口从外部向空间 内注入样品的样品导入部的情况下，反应板的表面侧的空间以被罩覆盖的 状态使用，另外，能够利用尖端锐利的移液器具贯通样品导入口，且由在 拔出贯通后的移液器具的情况下能够利用弹性关闭所述样品导入口的贯 通孔的弹性部件构成，因此，能够阻止异物从外部进入样品中，还能够阻 止反应产物污染外部环境的情况，能够简单地密闭样品导入口，并且，样 品为微量的情况下不会干燥，因此，能够正确地解析。
若将样品导入部形成为容器，将所述容器的侧面形成为样品导入口， 还有将所述容器的上部形成为用于液体贮存的开口部，则能够在样品的导 入到移液为止的期间简便地使用。
若在样品导入部的开口部贴附罩薄膜，则能够防止反应仪器中液体干 燥的情况，另外，对其他试药的污染的情况也消失，因此，能够正确地进 行解析。
若在样品导入口贴附密封薄膜，则能够防止附着于弹性部件的样品流 出到外部而导致污染的情况。
若将使用于样品的反应的试药与样品一同从样品导入部导入，则增加 该反应仪器的通用性。对此，若将试药预先收容于反应板，则不需要在处 理该反应仪器的装置侧准备试药，因此，处理装置变得简便。
若移液器具备从罩的外侧进行操作的注射器，则不需要另行设置嘴机构。
在反应板还具备遗传因子放大部的情况下，即使为测定对象的遗传因
子只含有微量的样品，也能够利用PCR法或LAMP法等遗传因子放大反 应，放大遗传因子，提高分析精度。
若移液器在前端部的内部具备过滤器，则在移液器不具备注射器的情 况下，也能够阻止异物通过移液器从外部进入的情况，并且，还能够阻止 反应产物通过移液器污染外部环境的情况。
在进行遗传因子放大反应的情况下，发生其他DNA等从外部进入样 品的问题。另外，还发生放大的遗传因子污染其他样品的问题。在本发明 中，在密闭的空间内进行遗传因子放大反应，分析结束后在其空间内密闭
的状态下废弃处理，因此，能够阻止来自外部的污染，并且，也不会发生 污染其他样品的情况。
若在反应容器内进行反应容器中的反应产物的分析，或在不同于反应 容器的部位的电泳部或与遗传因子反应的探针配置区域等进行，则能够扩 大处理的试料的种类。
若通过具有气密性且具有柔软性的原材料实现保持移液器并将其支 撑为能够移动的结构，或将罩形成为包括罩主体和罩板，将移液器支撑为 能够通过相对于罩主体的罩板的滑动移动、和相对于罩板的移液器的滑动 移动来移动，则能够以简单的结构实现将移液器保持并将其支撑为能够移 动的结构。
若将罩的原材料形成为具有柔软性的原材料，对所述罩的表面表面处 理为摩擦系数小，则罩原材料的表面的摩擦系数变小，移液器滑溜地移动， 并且，向驱动单元的摩擦负荷变小，罩破坏的不妥善的情况。
作为表面处理的一例的聚对二甲苯树脂涂敷不仅降低罩原材料的表 面的摩擦系数，而且发挥抑制气体透过性的效果，因此更优选。
另外，作为表面处理的其他例子的氟树脂涂敷在降低表面的摩擦系数 时发挥效果。
在还具备样品导入部的情况下，向由罩覆盖的空间内的样品的导入操 作变得容易。


图1A是表示反应仪器的一实施例的垂直剖面图。
图1B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。 图1C是表示移液器的其他例子的概略剖面图。 图2是所述实施例的外观立体图。
图3是表示所述实施例中导入了样品的状态的垂直剖面图。 图4是表示所述实施例中驱动单元的注射器驱动部与注射器的柱塞卡 合的状态的垂直剖面图。
图5是表示所述实施例中驱动单元的片保持部与移液器卡合的状态的
垂直剖面图。
图6是表示所述实施例中从保持部卸下移液器的状态的垂直剖面图。 图7是表示本发明的反应仪器中的反应产物的检测中使用的检测单元
的第一例的垂直剖面图。
图8是表示本发明的反应仪器中的反应产物的检测中使用的检测单元
的第二例的垂直剖面图。
图9是表示本发明的反应仪器中的反应产物的检测中使用的检测单元
的第三例的垂直剖面图。
图10A是表示反应仪器的其他实施例的垂直剖面图。
图10B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。
图11是与反应仪器一同表示所述实施例的反应仪器中反应产物的检
测中使用的检测单元的例子的垂直剖面图。
图12A是表示反应仪器的进而其他实施例的垂直剖面图。 图12B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。 图13是与反应仪器一同表示所述实施例的反应仪器中反应产物的检
测中使用的检测单元的例子的垂直剖面图。
图14是与在反应产物的检测中使用的检测单元的例子一同表示反应
仪器的进而其他实施例的垂直剖面图。
图15是表示反应仪器的其他实施例的垂直剖面图。
图16A是表示反应仪器的进而其他实施例的垂直剖面图。
图16B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。
图16C是所述实施例的外观立体图。
图17A是表示反应仪器的进而其他实施例的垂直剖面图。
图17B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。
图17C是所述实施例的外观立体图。
图18A是表示反应仪器的进而其他实施例的垂直剖面图。
图18B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。
图18C是所述实施例的外观立体图。
图19A是表示反应仪器的进而其他实施例的垂直剖面图。
图19B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。
图19C是所述实施例的外观立体图。
图20是其他实施例的反应仪器的外观立体图。 图21A是表示进而其他实施例的反应仪器的垂直剖面图。 图21B是表示所述实施例中的反应板和移液器的俯视图。 图22是所述实施例的外观立体图。
图23是表示所述实施例的样品导入后的状态的外观立体图。 图24是表示反应仪器处理装置的一例的概略立体图。 图25是表示所述反应仪器处理装置中的控制系的方框图。 图中2、. 2a、 2b、 2c—反应板；3 —基板；4—反应容器；12 —试药容 器；14、 14a、 14b —薄膜；20 —移液觜；20b —移液器具的移液器；22 — 注射器的柱塞；23 —过滤器；24 —罩；26 —罩主体；28 —风箱薄膜；32、 32a—样品容器；32b—样品导入部；33b—样品导入口； 33c—弹性部件； 35—密封部件；64、 64a、 71—罩板;66、 68、 72 —密封部件;100、 110、 120—DNA片；106—电极；102—电泳分离用流路。
具体实施例方式
图1A 图1C表示一实施例的反应仪器，图1A是垂直剖面图，图1B 是表示反应板和移液器20的俯视图，图1C是表示移液器的其他例子的贯 通。图2是所述实施例的立体图。
如图1A、图1B所示，反应板2在基板3的表面侧具备使样品反应 的反应容器4;以及收容在样品的反应中使用的试药，并用薄膜14密封的 试药容器12。
反应容器4在基板3的表面设置为凹部。反应容器4在反应时从外部 控制温度的情况下，为了使热传导率良好，优选其部分的反应容器4的壁厚薄。
试药容器12由在基板3形成的多个凹部构成，在这些凹部收容必要 的试药，并由能够在之后说明的移液器20中贯通的薄膜14覆盖。薄膜14 例如为铝箔、铝和PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)薄膜等树脂薄膜的层叠 膜等，利用熔敷或粘接而贴附，以免容易剥落。
根据需要，在基板3的表面将用于混合样品和试药的混合部形成为凹 部也可，那样的混合部在空的状态下能够被薄膜14覆盖。
也可以为了检测反应容器4中的反应产物，利用从外部向反应容器4 照射光的机构等，将反应容器4自身形成为检测部。另外，也可以将检测 部另行独立于反应容器4设置。作为那样的独立的检测部，例如，利用移 液器20将样品和试药的反应后的反应液移液，能够将被检测反应后的状 态的试药分别预先配置。那样的检测部的表面也可以被能够利用移液器20 贯通的薄膜覆盖。那样的薄膜也与薄膜14相同地，例如，能够形成为铝 箔、铝和PET薄膜等树脂薄膜的层叠膜等，利用熔敷或粘接来贴附，以免 容易剥落。
包括反应容器4的基板3的材质不特别限定，但由于该反应仪器是可 以用完扔掉的，因此，优选能够廉价得到的原材料。作为那样的原材料， 例如，优选聚丙烯、聚碳酸酯等树脂原材料。在反应容器4或另行设置的 检测部利用吸光度、荧光、化学发光或生物发光等进行检测的情况下，为 了能够从底面侧进行光学检测，优选由光透过性的树脂形成。尤其，在进 出荧光检测的情况下，作为基板3的材质，优选由低自荧光性(从其自身 产生荧光少的性质)且光透过性的树脂，例如，聚碳酸酯等原材料形成。 基板2的厚度优选0.3 4mm，优选1 2mm。从荧光检测用低自荧光性 的观点来说，优选基板3的厚度的薄。
在反应板2的表面侧的上部配置有移液器20。移液器20将样品及试 药，或在反应板2具备独立的检测部的情况下，进而将反应后的反应液向 所述基端部移液。移液器20具备注射器22,从罩24的的外部驱动该注射 器22，由此进行移液动作。
移液器20如图1C所示，代替注射器22，在内部具备过滤器23也可。 该过滤器吸附从外部进入的异物，阻止异物从外部进入被罩24覆盖的空 间，另外，阻止反应物或反应产物由罩24覆盖的空间向外部放出，在这 一方面更有效。
罩24设置为覆盖反应板2的表面侧的上部空间。罩24包括覆盖周 边部的罩主体26;覆盖上部的风箱薄膜(可动部)28，从外部遮蔽反应板 2的表面侧的空间。罩主体26的下端部固定于反应板2，或经由密封部件 与反应板2—体地组装，带有刚性地维持罩24的形状。风箱薄膜28由具 有柔软性的隔膜或具有柔软性的薄膜构成，将移液器20保持为能够移动，
且使其前端部成为被罩24覆盖的空间的外侧，基端部成为被罩24覆盖的 空间的外侧。
罩24的原材料也不特别限定，只要是保持气密覆盖反应板2的表面 侧的上部空间即可，但由于该反应仪器可以用完扔掉，因此，优选能够廉 价得到的原材料。作为那样的原材料，罩主体26优选例如聚丙烯、聚碳 酸酯等树脂原材料，风箱薄膜28优选尼龙(注册商标)、聚氯化乙烯、硅 酮橡胶之外的橡胶原材料等。
在罩主体26的一部分或基板3设置有用于保持使用前及使用后的移 液器20的保持部件30，移液器20在移液时从保持部件30卸下，能够在 反应板2的表面侧的上部自由地移动。
为了从罩24的外部向反应板2导入样品，在罩主体26的一部分设置 开口31，在该开口31能够开闭地安装有样品容器32。为了注入样品，在 样品容器32形成有向上开口的凹部。在板34的内侧涂敷有粘着剂，或经 由密封部件夹入罩主体26，以在该凹部中注入样品，并将其定位于罩24 的内部的情况下，保持样品容器32的板34与罩主体26密接而密闭开口 31。从而，开口 31成为能够密闭的开口。
该反应仪器可以用完扔掉，对一个样品进行了分析后，以反应板2被 罩24覆盖的状态直接将反应仪器整体废弃。
其次，利用该实施例的反应仪器说明分析样品的动作。
在分析之前，样品从开口31注入样品容器32中，然后，利用样品容 器32关闭开口31，由此在罩主体26固定样品容器32，以样品导入该反 应仪器的被罩24覆盖的空间内的状态与外部遮蔽。
图3表示以导入样品的状态开始驱动单元36与移液器20、注射器22 的卡合的状态。
首先，如图4所示，作为注射器驱动部的柱塞支撑器36b下降，与注 射器22的柱塞卡合。
接着，如图5所示，片支撑器36a也下降，压入移液器20中，保持移 液器20。
其次，如图6所示，从保持部件30卸下移液器20。由此，移液器20 能够以利用风箱薄膜28与外部遮蔽的状态自由地移动。
使移液器20向样品容器32的样品移动，注入样品，向反应容器4移液。
接着，移液器20向试药容器12移动，贯通薄膜14，从试药容器12 向反应容器4将试药移液，供给于反应。在该反应时，根据需要，反应容 器4与外部的热源接触，控制为规定的温度。
反应中或反应结束后，进行反应产物的检测。在此，反应产物以存在 于反应容器4的状态从反应板2的外部被光学检测。因此，在反应容器4 的下方配置检测单元，利用光学或其他机构进行检测。
在上述实施例中，反应板2具备试药容器12，但反应板2也可以不具 有试药容器12。在那种情况下，试药与样品一同被注入样品容器32，导 入该反应仪器内，或将其放入未图示的其他容器，导入该反应仪器内，可 以由此使用。
图7 图9中示出在本发明的反应仪器中的反应容器中的反应产物的 检测中使用的检测单元的例子。
图7是由吸光度检测器构成的检测单元的例子。在这种情况下，反应 容器4优选具备成为测定光的入射面和射出面的相互平行的一对平面。
在该检测单元38a上，作为照射光学系的光源40a、将来自光源40a 的光聚光，临时形成为平行光后将其聚光于反应容器4而照射的一对透镜 42a、配置于一对透镜42a之间成为平行光的部分，且从来自光源40a的光 选择规定的波长光，将其作为测定光的滤光器44a、和将测定光导入反应 容器4的入射面的镜46配置于光程上。作为光源40a，处从紫外区域产生 可见区域的波长的光的钨灯等灯光源之外，使用发光二极管(LED)或激 光器二极管(LD)等。另外，作为受光光学系，光检测器48a、将出自反 应容器4的射出面的光导向光检测器48a的镜50、将所述光临时形成为平 行光后，将其聚光，并使其入射于光检测器48a的一对透镜52、和在一对 透镜52之间配置于形成为平行光的部分，并选择适合测定的规定的波长 的滤光器54a配置于光程上。
利用透镜42a、 52a将各自的光临时形成为平行光是为了提高滤光器 44a、 54a中的波长选择的精度。
在该检测单元38a中，利用滤光器44a、 54a从来自光源40a的光选择
适合反应产物的检测的波长，测定该波长下的吸光度，检测反应产物。 图8是由荧光检测器构成的检测单元的例子。
该检测单元38b具备作为激励光学系的光源40b、将来自光源40b 的光聚集，临时形成为平行光后，聚光于反应容器4而照射的一对透镜 42b、和配置于利用透镜42b中形成为平行光的光线的光程上，并从来自 光源的光选择规定的激励光波长的滤光器44b。另外，作为受光光学系， 具备检测器48b、接受从反应容器4产生的荧光，并临时形成为平行光 后，将其聚光而使其入射于检测器48b的一对透镜52b、和配置于利用透 镜52b形成为平行光的荧光的光程上，且选择规定的荧光波长的滤光器 54b。在此，利用透镜42b、 52b将各自的光形成为平行光是为了提高滤光 器44b、 54b中的波长选择的精度。
在该检测单元38b中，利用滤光器44b从来自光源40b的光选择用于 激励反应产物的激励光的波长，将其照射于反应容器4内的反应产物，用 受光光学系接受从反应产物产生的荧光，利用滤光器54b选择规定的荧光 波长，用检测器48b检测荧光。
图9是用于检测来自反应产物的化学发光或生物发光的检测单元的例子。
该检测单元38c为了检测来自反应容器4的发光,具备:光检测器48c、 接受来自反应容器4的发光，导入光检测器48c的透镜52c、和从聚集的 光选择规定的发光波长的滤光器54c。
在该检测单元38c中，利用透镜52c将来自反应容器4中的反应产物 的化学发光或生物发光引起的光进行聚集，利用滤光器54c选择波长，利 用光检测器48c进行检测。
图10 图14表示反应板的结构不同的其他实施例。在以上的实施例 的反应板中，利用反应容器4迸行反应产物的检测，但在图10 图"所 示的实施例中，反应板还具备进行反应产物的分析的分析部。
图10中的实施例中的反应板2a具备电泳部作为分析部。该电泳部的 一例为电泳片100，电泳片100具备反应产物的注入部103、电泳分离 用流路102及电泳电压施加用电极106a 106d。在此，除了电泳分离用流 路102之外，还具备与电泳分离用流路102交叉，并将试料导入电泳分离用流路102的试料导入用流路104，但也可以直接向电泳分离用流路102 的一端导入试料。电泳片100为了从背面侧检测荧光，由低自荧光性且光 透过性的树脂，例如，聚碳酸酯等玻璃或石英等原材料形成。
反应板2a在其表面侧还具备收容注入流路102、 104的分离缓冲液， 由能够用移液器20的前端插入的薄膜密封的分离缓冲液容器15。
电泳电压施加用电极106a 106d分别连接于流路102、 104的端部， 为了能够与设置于该反应仪器的外部的电源装置连接，导线罩24的外侧。
在流路102、 104的一端设置有贮存器，收容于分离缓冲液容器15的 分离缓冲液进入这些贮存器中。
若示出将该实施例使用于遗传因子的分析的情况下的一例，则在试药 容器12收容PCR反应试药，反应容器4成为PCR反应容器。
在用该实施例的反应仪器测定遗传因子试料的情况下，将试料从样品 容器32导入，将反应仪器装配于处理装置。在所述处理装置内，利用移 液器20从样品容器32向反应容器4移液，进而利用移液器20从试药容 器12将PCR反应试药向反应容器4移液，进而，在其上重叠未图示的矿 物油，然后将反应容器4的反应液成为规定的温度循环地进行控制，进行 PCR反应。
在电泳片100中，利用移液器20将分离缓冲液从分离缓冲液容器15 经由电泳片100的贮存器供给于流路102、 104。
将PCR反应结束后的反应液作为试料利用移液器20从反应容器4注 入已供给分离缓冲液的电泳片100的注入部103。然后，从设置于处理装 置的电源装置101 (参照图U)利用电泳电压施加用电极106a 106d向 流路102、 104施加电压，将试料向电泳分离用流路102导入，然后使电 泳分离用流路102电泳而分离。
为了检测电泳分离的试料成分，在处理装置设置有检测单元38d。
在此，将反应容器4作为PCR反应容器使用，但独立于反应容器4 设置PCR反应容器也可。
图11中示出该检测单元38d。该检测单元38d具备激励光学系和荧光 光学系，进行通过电泳分离用流路102的规定的位置的试料成分的荧光检 测。检测单元38d进行通过固定的位置的试料成分的荧光检测，因此，检
测单元38d不需要移动。
该激励光学系具备光源40c、聚集来自光源40c的光，形成为平行 光的透镜42c、和配置于利用透镜42c形成为平行光的光线的光程上，且 从来此光源的光选择规定的激励光波长的滤光器44c。
具备将来自激励光学系的激励光从遗传因子放大部的背面向电泳分 离用流路102的规定的位置照射，接受从该位置产生的荧光，形成为平行 光的分色镜53和物镜55。分色镜53设定有分光波长，以反射在该实施例 中使用的激励光波长的光，并使荧光波长的光透过。
荧光受光光学系具备配置于接受利用物镜55形成为平行光且透过 了分色镜53的荧光的位置，从透过了分色镜53的荧光选择规定的荧光波 长的滤光器54c、和将利用滤光器54c选择波长的荧光聚光，并使其入射 于光检测器48c的透镜52c。在此，利用透镜42c、 55临时使各自的光形 成为平行光也是为了提高滤光器44c、 54c中的波长选择的精度。
在该检测单元38d中，从来自光源40c的光选择利用滤光器44c选择 用于激励反应产物的激励光的波长，向通过电泳分离用流路102的规定的 位置的反应产物照射，用受光光学系接受从反应产物产生的荧光，利用滤 光器54c选择规定的荧光波长，用光检测器48c检测荧光。
图12A、图12B的实施例中的反应板2b具备DNA片110作为分析部。 在反应产物中含有遗传因子的情况下，在DNA片110固定有与该遗传因 子反应的探针(7°口一:/)。 DNA片110为了从背面侧检测荧光，由低自 荧光性且光透过性的树脂，例如，聚碳酸酯等或玻璃形成。
反应板2a在其表面侧还具备收容从在DNA片110中与探针结合的 反应产物分离没有结合的反应产物，并除去的清洗液，且由能够用移液器 20的前端插入的薄膜密封的清洗液容器17。
若示出将该实施例使用于遗传因子的分析的情况下的一例，则PCR反 应试药收容于试药容器12。反应容器4作为PCR反应容器。
在本实施例的反应容器中测定遗传因子的情况下，从样品容器32导 入试料，将反应仪器装配于处理装置。在所述处理装置内，利用移液器20 从样品容器32向反应容器4移液，进而利用移液器20从试药容器12将 PCR反应试药向反应容器4移液，进而在其上重叠未图示的矿物油，然后
将反应容器4的反应液成为规定的温度循环地进行控制，进行PCR反应。 将PCR反应结束后的反应液作为试料利用移液器20从反应容器4注 入DNA片110。在培养后，利用移液器20从清洗液容器17将清洗液注 入DNA片110，利用移液器20将没有与探针结合的反应产物与清洗液一 同吸入而除去。
反应产物利用荧光物质标识，由此能够利用荧光检测与探针结合的反 应产物。由此，检测对应于检测荧光的位置的遗传因子含于所述试料中的 情况。
为了利用移液器20检测与探针结合的反应产物，在处理装置设置有 检测单元38e。
图13中示出该检测单元38e。该检测单元38e的光学系的结构与图H 中示出的检测单元38d相同，因此，省略说明。该检测单元38e不需要在 配置于DNA片110的探针的位置上移动，因此，在支撑为能够移动这一 点上，与图11所示的检测单元38d不相同。该移动如之后的图20所示， 能够通过工作台82的X方向的移动、和该检测单元38e的Y方向的移动 来实现。
图14的实施例的反应板2c具备DNA片120作为分析部。DNA片120
在不进行利用荧光检测的检测，而进行电方面检测这一点上与图12的实 施例的DNA片IIO不相同。利用由于向探针的试料遗传因子的结合的有 无的探针的电流值变化的现象。DNA片120不进行光学检测，因此，不 需要光透过性的材质，只要具有绝缘性即可。
在反应产物中含有遗传因子的情况下，在DNA片120固定有与该遗 传因子反应的探针。从这些各探针的背面侧取出电极，设定各探针的电流 值。在该实施例中，不需要用荧光物质标识试料。
为了 DNA片120中的测定，从各探针安装于背面侧的电极与设置于 处理装置的检测器122连接，测定各探针的电流值。
反应板2c也在其表面侧具备..收容从DNA片120中与探针结合的反 应产物分离没有结合的反应产物，并除去的清洗液，且由能够用移液器20 的前端插入的薄膜密封的清洗液容器17。在试药容器12收容PCR反应试 药。反应容器4成为PCR反应容器。
在用该实施例的反应仪器测定遗传因子试料的情况下，将试料从样品
容器32导入，装配于反应仪器。在所述处理装置内，利用移液器20从样 品容器32向反应容器4移液，进而利用移液器20从试药容器12将PCR 反应试药向反应容器4移液，进而，在其上重叠未图示的矿物油，然后将 反应容器4的反应液成为规定的温度循环地进行控制，进行PCR反应。
将PCR反应结束后的反应液作为试料利用移液器20从反应容器4注 入DNA片120。然后，利用移液器20从清洗液容器17将清洗液注入DNA 片120，利用移液器20将没有与探针结合的反应产物与清洗液一同吸入并 除去。
为了检测在移液器20与探针结合的反应产物，在处理装置设置有检 测器122，除去没有与探针结合的反应产物，利用检测器122测定各探针 的电流值。
在图12或图14的实施例中，将DNA片110、 120代替为杂交用区域， 也能够同样测定遗传因子。
图15表示罩的结构不同的其他实施例。用于将移液器20支撑为能够 移动，覆盖反应板2的上部的罩的一部分在图1的实施例中为风箱薄膜28， 相对于此，在图15的实施例中为柔软地变形的薄膜状原材料28a这一点 上不同。作为薄膜状原材料28a，与风箱薄膜28相同地，优选尼龙(注册 商标)、聚氯化乙烯、硅酮橡胶之外的橡胶原材料等。
另外，作为样品容器，在图l的实施例中，其一边能够转动地支撑于 罩主体26，相对于此，图15的实施例中的样品容器32a相对于罩主体26 能够滑动地安装这一点不同。在这样的样品容器32a中，样品容器32a也 能够通过从罩主体26向外部拉出而将试料向样品容器32a移液。另外， 在样品容器32a的板34内侧涂敷有粘着剂，通过将样品容器32a向罩主 体26的内部压入而能够用板34的内侧密闭开口 31，或利用密封部件密闭 幵口 31这一点与图1的实施例相同。
这些检测单元38a、 38b、 38c在进行该反应仪器的处理的处理装置中， 以反应仪器装配于处理装置的状态配置为位于反应板2的下侧。
图16A 图16C表示反应仪器的进而其他实施例。图16A是垂直剖面 图，图16B是水平剖面图，图16C是外观立体图。
在该实施例中，将移液器20支撑为能够移动的罩由具有刚性的原材 料构成。罩24a的罩主体60在反应板2的上方具有开口 62，在该开口 62 设置有罩板64，以支撑移液器20，使其在该开口62的范围内能够移动。 罩主体60形成为开口部62的周边具有间隙的双重结构，罩板64在其周 边具备密封部件66,密封部件66夹在罩主体60的开口部62的周边的双 重结构的间隙，在X方向上移动，由此罩板64能够在水平面内沿X方向 移动。在罩板64支撑有移液器20，且使其经由其他密封部件68沿垂直方 向(Z方向)能够滑动移动。
在该实施例中，罩板64利用密封部件66和罩主体60的上部的双重 结构的间隙的密封结构保持气密，同时，在水平面内移动，移液器20利 用密封部件68保持气密，同时，在上下方向上移动，由此，移液器20能 够在反应板2的上部空间中沿上下及水平面内的两方向上自由地移动。
图17A 图17C表示进而其他的实施例。若比较图16A 图16C的实 施例，则罩板64能够沿X、 Y方向移动，反应板2中的试药容器12的数 量增加这一点上不同，其他结构相同。
图18A 图18C表示进而其他实施例。在该实施例中，为了使移液器 20能够在面内方向上移动，使构成罩的上部部件的罩板64a被支撑为能够 在面内方向上旋转这一点上与图16A 图16C的实施例不同。罩板64a为 圆板形，在其周围安装有密封部件66。密封部件66支撑于在罩主体60 的上部设置的双重结构的间隙，将保持罩板64a支撑为保持气密并能够旋 转。移液器20利用密封部件68支撑于罩板64a，且能够沿垂直方向移动， 其被支撑的位置为从罩板64a的旋转中心偏离的位置。
通过罩板64a旋转，移液器20的位置在以罩板64a的旋转中心为中心 的圆周上移动。以在反应板2中，反应容器4、试药容器12及样品容器 32位于所述移液器20的移动轨迹上的方式规定各自的位置。
图19A 图19C表示进而其他实施例。若比较图18A 图18C的实施 例，则罩板64a也具有开口 70，该开口 70的周边成为双重结构，在该双 重结构的间隙中经由密封部件72支撑其他罩板71 ，并使罩板71能够移动。 移液器20利用其他密封部件68支撑于罩板71,且能够沿垂直方向移动。
移液器20还能够利用密封部件72能够在面内方向上移动。因此，移
液器20的移动范围通过罩板64a的旋转产生的圆周、和小的罩板71利用 密封部件72能够移动的水平面内的移动范围两者，能够在以罩板64a的 旋转中心为中心的炸面圈状范围上移动。这样，通过扩大移液器20的移 动范围，能够增加配置于所述移动范围的反应容器4及试药容器12的数 量，提高还包括样品容器32的这些容器的配置上的自由度。
图20是其他实施例的反应仪器的外观立体图。反应容器的内部结构 与图1A所示的结构相同。为了从罩24的外部向反应板2导入样品，在罩 主体26的局部设置开口 31,在该开口 31能够开闭地安装有样品容器32。 为了使样品容器32以向被罩24覆盖的空间内注入样品的状态密闭开口 31，在罩主体26的外侧设置有被覆样品容器32的外侧而贴附于罩主体26 的密封部件35。密封部件35的一部分35a预先贴附于罩主体26。在密封 部件35的粘接面涂敷有粘着剂，在使用前，在该粘接面贴附有剥离纸。
密封部件35的具体例子为在基材涂敷粘接剂的例子。作为基材，可 以使用聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚苯乙烯薄膜、合成纸、聚酰亚胺薄膜、 可变信息用薄膜等。另外，作为涂敷于基材的粘接剂，可以使用PVA系 乳胶、SBR系乳胶、丙烯酸系乳胶、合成橡胶系乳胶、压敏粘接剂、热敏 粘接剂等。
为了注入样品，在样品容器32形成有朝向上方开口的凹部。若在该 凹部中注入样品，定位于罩24的内部，则保持样品容器32的板34关闭 幵口 31。然后，剥离密封部件35的粘接面的剥离纸，利用密封部件35 覆盖板34地将密封部件35贴附于罩主体26。由此，利用密封部件"密
闭开口 31。
在进而其他实施例中，风箱薄膜28的表面利用聚对二甲苯树脂涂敷
或氟树脂涂敷进行表面处理，以使摩擦系数变小。
聚对二甲苯(求!i八。，矛少y 树脂涂敷是指使用聚对二甲苯树 脂的表面被覆。该涂敷材料除了 (1)为结晶性聚合物，(2)富有疏水性， 气体阻隔性优越之外，(3)耐药品性、(5)热稳定性、(6)低温下的特性、
(7)真空稳定性、(8)耐放射线性等特性优越。
聚对二甲苯树脂涂敷尤其气体阻隔性优越，若比较聚对二甲苯和聚丙 烯中的N2、 C02、 1120气体透过性，则聚丙烯依次为20、 540、 0.25，相 对于聚对二甲苯依次为1.0、 7.7、 0.21，较低。
聚对二甲苯树脂涂敷可以通过以下的蒸镀工序来形成。
通过作为原料的二对二甲苯(DPX)固体二聚物的升华工序、或二聚 物的热分解引起的二基团对二甲苯二聚物的产生工序，同时进行向被覆材 料的二基团对二甲苯的吸附和聚合，聚合形成高分子量的聚对二甲苯膜。
在利用该蒸镀法的涂敷系统中，除了能够进行以往的液态涂敷或粉体 涂敷中不可能的分子水平下的精密涂敷之外，能够进行在涂敷时不选择被 覆物的形状或材质的室温下的涂敷，具有上述等等优越的特质。
图21A 图21B表示进而其他实施例的反应仪器，图22是所述实施 例的立体图。该实施例中样品导入部以外的结构与图1A示出的结构相同， 西此，对样品导入部进行说明。
在罩主体26的局部具备经由样品导入口 33b从外部向反应仪器内注 入样品的样品导入部32b。样品导入口 33b可以利用样品注入用尖端锐利 的仪器器具20b，例如，吸液管的前端上安装的移液器来贯通，且利用弹 性部件33c密封，该弹性部件33c在拔出贯通后的仪器器具20b的情况下， 能够利用弹性关闭该贯通孔。从而，无论在仪器器具20b贯通时或拔出后， 样品导入口 33b也维持密闭状态。
样品导入口 33b开设有朝向板状部件的外侧扩大的锥状孔。弹性部件 33c例如为橡胶制弹性部件(t:7。夕厶)，夹入设置有样品导入口 33b的板 状部件和样品导入部32b之间而被固定。
移液器具20b在前端装配移液器而使用的情况下，还包括移液器作为 仪器器具的概念。从而，在那种情况下，样品导入口 33b的弹性部件33c 能够利用所述移液器贯通。
样品导入部32b形成样品容器32，所述容器32的侧面成为样品导入 口 33b，且容器32的上部成为用于将注入的样品向样品板上的规定的部位 移液的开口部。在容器32的开口部贴附有罩薄膜14a。在样品容器32中
预先封入有样品前处理液或试药。
通过贴附罩薄膜14a，能够防止在反应仪器的移动中或保存中样品容 器32中的样品前处理液或试药撒落的情况。
作为罩薄膜14a，也可以与薄膜14相同地，能够贴附铝薄膜。
在从样品导入口 33b导入样品后，如图23所示，能够用密封薄膜14b 密闭样品导入口33b。由此，能够防止附着于弹性部件33c的样品(例如， 血液等)等流出到外部而导致污染的情况。
密封薄膜14b的具体的例子在基材上涂敷有粘接剂。作为基材，可以 使用聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚苯乙烯薄膜、合成纸、聚酰亚胺薄膜、 可变信息用薄膜等。另外，作为涂敷于基材的粘着剂，可以使用PVA系 乳胶、SBR系乳胶、丙烯酸系乳胶、合成橡胶系乳胶、压敏粘接剂、热敏 粘接剂等。
密封薄膜14b预先贴附于罩主体26，在样品的注入时，临时剥离，在 样品注入后，再次贴附于罩主体26，密闭样品导入口 33b也可。在那种情 况下，作为涂敷于密封薄膜14b的基材的粘接剂，优选容易剥落的粘着剂。
另外，作为其他方式，密封薄膜在样品注入前不贴附于罩主体26，在 密封薄膜14b贴附剥离纸，形成为容易剥落的状态，另行准备，在样品注 入后，剥离所述剥离纸，将密封薄膜14b贴附于罩主体26，密封样品导入 口 33b也可。
图24是概略表示处理本发明的反应仪器的处理装置的一例的内部的 立体图。
80表示上述实施例所示的反应仪器。反应仪器80装配于作为反应仪 器装配部的干燥体82上。工作台82在反应仪器80的下表面侧具有开口 ， 在工作台82的下部配置有光学检测工作台82的反应容器4的反应产物的 检测单元38。在工作台82上配置有进行工作台82的温度控制的温度调节 (温度调节)单元83。温度调节单元83进行用于所述遗传因子放大反应 的温度控制。另外，在反应仪器具备需要温度控制的分析部的情况下，温 度调节单元83进行所述分析部的温度控制。温度调节单元83还包括具备 这些两者的功能的单元。检测单元38如图7 图9所示。工作台82沿前 后方向(X方向)移动，另一方面，检测单元38被支撑为沿与其正交的 横向(Y方向)移动。
在工作台82的附近安装有驱动移液器20的驱动单元36，且该驱动单 元36能够沿Y方向和Z方向移动。驱动单元36如图3所示，在同轴上具 备与移液器20的基端部卡合，保持移液器20的片支撑器36a、和与设
置于移液器20的注射器22的柱塞卡合，驱动注射器的注射器支撑器36b， 能够进行移液器20的移动和注射器22的驱动两者。
图25是表示反应仪器处理装置的一例中的控制系的方框图。为了控 制对装配于工作台82的反应仪器80的处理动作，设置有专用计算机 (CPU)或通用个人计算机构成的控制部84。控制部84控制与移液器20 的基端部卡合的驱动单元36进行的移液器20的移动和移液动作、温度调 节单元83进行的温度控制、及向反应仪器80的反应容器4照射测定光或 激励光，光学检测反应产物的检测单元38进行的检测动作。
为了将控制部84作为从外部操作的输入部来使用，或作为显示检查 结果的监视器来使用，在控制部84例如连接个人计算机(PC) 86作为外 部计算机也可。
产业上的可利用性
本发明能够利用于各种化学反应或生化学反应的测定。
权利要求
1. 一种反应仪器，其中，具备反应板，其在表面侧具备使样品发生反应的反应容器；移液器，其配置于所述反应板的表面侧的上方；罩，其覆盖所述反应板上的表面侧的上部空间，并且，将所述移液器以其前端部为所述空间的内侧，基端部为外侧的方式能够移动地支撑。
2. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，还具备样品导入部，其经由能够密闭地设置于所述罩的局部的开口， 从外部向所述空间内注入样品。
3. 根据权利要求2所述的反应仪器，其中，还具备密封部件，其贴附于罩，以使所述样品导入部在所述空间内 注入了样品的状态下密闭所述开口 。
4. 根据权利要求3所述的反应容器，其中，所述罩包括具有刚性的罩主体，其与所述反应板一体化；上部罩体， 其安装于所述罩主体并配置于反应板的表面侧的上部，利用具有气密性且 具有柔软性的原材料来保持并能够移动地支持所述移液器，配置所述样品导入部的开口设置于所述罩主体，所述密封部件贴附于 所述罩主体。
5. 根据权利要求3所述的反应容器，其中，所述罩包括罩主体，其与所述反应板一体化；罩板，其配置于所述反应板的表面侧的上部，且相对于所述罩主体利用密封部件保持气密并能 够在水平面内滑动移动地保持，所述移液器利用其他密封部件保持气密并能够在垂直方向上滑动移 动地保持于所述罩板，配置所述样品导入部的开口设置于所述罩主体，将所述开口密闭的密 封部件贴附于所述罩主体。
6. 根据权利要求1所述的反应容器，其中，还具备:样品导入部，其经由能够密闭地设置于所述罩的局部的样品导入口，从外部向所述空间内注入样品，所述样品导入口能够利用尖端锐利的移液器具贯通，并且利用弹性部 件构成，从而当在拔出贯通后的移液器具时能够弹性关闭该样品导入口的 贯通孔。
7. 根据权利要求6所述的反应仪器，其中，所述样品导入部形成容器，所述样品导入口成为该容器的侧面，并且 在该容器的上部具有开口部，在该容器中预先封入有样品前处理液或试 药。
8. 根据权利要求7所述的反应仪器，其中， 所述开口部贴附罩薄膜而被密封。
9. 根据权利要求6所述的反应仪器，其中， 通过在所述样品导入口贴附密封薄膜而密闭样品导入口 。
10. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述反应板在其表面侧还具备试药容器，该试药容器收容样品的反应 所使用的试药并由薄膜密封。
11. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述移液器具备从所述罩的外侧操作的注射器，并利用所述注射器 的操作进行移液动作。
12. 根据权利要求l所述的反应仪器，其中， 所述移液器在前端部的内部具备过滤器。
13. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述反应板在其表面恻具备迸行遗传因子放大反应的遗传因子放大部。
14. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述反应容器由光透过性的材质构成，以能够从底部进行光学测定。
15. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述反应板在其表面侧还具备分析部，该分析部进行所述反应容器中 的反应产物的分析。
16. 根据权利要求15所述的反应仪器，其中，所述分析部为进行反应产物的电泳分离的电泳部。
17. 根据权利要求15所述的反应仪器，其中，在反应产物中含有遗传因子的情况下，所述分析部为配置有与所述遗 传因子反应的探针的区域。
18. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述罩利用具有气密性且具有柔软性的原材料来保持且能够移动地 支持所述移液器。
19. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述罩的可动部由具有柔软性的原材料构成，并且该可动部的至少外 表面被表面处理而使摩擦系数变小。
20. 根据权利要求19所述的反应仪器，其中， 所述表面处理为聚对二甲苯树脂涂敷。
21. 根据权利要求19所述的反应仪器，其中，所述表面处理为氟树脂涂敷。
22. 根据权利要求19所述的反应仪器，其中， 所述具有柔软性的原材料为硅酮橡胶、乙烯丙烯橡胶或丁基橡胶。
23. 根据权利要求1所述的反应仪器，其中，所述罩包括罩主体，其与所述反应板一体化；罩板，其配置于所述 反应板的表面侧的上部，并且相对于所述罩主体利用密封部件保持气密， 且能够在水平面内滑动移动地保持，所述移液器以利用其他密封部件保持气密且能够在垂直方向上滑动 移动的方式保持于所述罩板。
全文摘要
本发明防止反应板的自外部的异物的进入或向外部的环境污染。具备使样品反应的反应容器(4)及收容使用于样品的反应的试药且由薄膜(14)密封的试药容器(12)，具备这些各部形成于表面侧的反应板(2)、在反应板(2)的表面侧配置的移液器(20)、覆盖反应板(2)上的表面侧的空间，并且，将移液器(20)以前端部成为内侧，基端部成为外侧的方式能够移动地支撑的罩(24)、和经由能够密闭地设置于罩(24)的局部的开口(31)，从外部向由罩(24)覆盖的空间内注入样品的样品容器(32)。
文档编号C12M1/00GK101389966SQ200780006080
公开日2009年3月18日 申请日期2007年2月14日 优先权日2006年2月20日
发明者前川正实, 望月崇孝, 此下龙, 稻实淳史, 绪方是嗣, 花房信博, 谷水弘治, 高桥智一 申请人:株式会社岛津制作所