Serpine1多态性预测对活化蛋白c给药的应答和死亡风险的制作方法

专利名称：Serpine1多态性预测对活化蛋白c给药的应答和死亡风险的制作方法
专利说明SERPINE1多态性预测对活化蛋白C给药的应答和死亡风险 背景 最近的研究证实了基因型和对药理学治疗剂进行应答之间的关系(即药物基因型学)。基因泰克(Genentech)公司的

在其整个III期试验中无效，但是在具有人表皮生长因子受体(HER2)阳性转移性乳腺癌的遗传学亚组患者中显示出治疗益处。类似地，诺华公司(Novartis)的

仅对于慢性骨髓性白血病患者亚组是必要的，这些患者携带染色体9和22之间的相互易位(即费城染色体)。
脓毒性炎症应答涉及炎症、凝血和凋亡途径内及其之间的复杂通讯。这些和其它逆调节途径(counter-regulatory pathways)的体内平衡失衡时会导致具有炎症状态如重度脓毒症的个体中不同的临床结局。人群中自然出现的遗传变异为诱导这种应答的一种机制。此外，个体的基因型被证实可预测与各种炎症和感染性表型有关的临床结局(ARCAROLI J et al.Shock(2005)24(4)300-12；SUTHERLAND AM etal.Crit Care Med(2005)33(3)638-44；WATANABE E et al.J Trauma(2005)59(5)1181-9；GORDON AC et al.Shock(2006)25(1)88-93)。
丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂E进化枝1成员(SerpinPeptidase Inhibitor，Clade E，member 1，SERPINE 1)基因长约11.9kb并位于染色体7q21-22处(http://genome.ucsc.edu)。蛋白形式的SERPINE1称为人纤溶酶原激活物抑制因子蛋白(PAI-1)，为402个氨基酸长，主要在肝、平滑肌细胞、脂肪细胞和血小板中表达；其也被分泌入血浆(BINDER BR et al.News Physiol Sci(2002)1756-61)。两SERPINE1mRNA转录本已经有描述，它们在其3’UTR中长度相差约1kb(FATTAL PG and BILLADELLO JJ Nucleic Acids Res(1993)21(6)1463-1466)。人SERPINE1参考基因序列在GenBank登记号NM_000602.1(GI10835158)中有说明。贯穿本申请中，PAI-1和SERPINE1可互换使用，用于指基因和其蛋白产物。
观察到SERPINE1蛋白的差异表达与多种炎症表型相关，包括全身炎症反应综合征(SIRS；GARCIA-FERNANDEZ N et al.Nephron(2002)92(1)97-104)、脓毒症或脓毒性休克(HERMANS PW et al.Lancet(1999)354(9178)556-60；WESTENDORP RGJ et al.Lancet(1999)354561-563)、心血管疾病(FUJITA H et al.Circ Res(2006)98(5)626-34；ZAK I et al.Clin Chem Acta(2005)362(1-2)110-18)、缺血性卒中(SMITH A et al.Circulation 2005112(20)3080-7)、2型糖尿病(MEIGS JB et al.Obesity(2006)14(5)753-8)、代谢综合征(PALOMO Iet al.In J Mol Med(2006)18(5)969-74)以及细胞因子表达诱导的其它炎症状态(DONG J et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol(2005)25(5)1078-84)。升高的SERPINE1水平也与转移性乳腺癌的不良结局相关(LEISSNER P et al.BMC Cancer 200631(6)216)。
DAWSON et al.(J Biol Chem(1993)268(15)10739-45)鉴定了SERPINE1启动子序列的-675位置处1碱基对(bp)的插入/缺失多态性，该位置对应于NM_000602.1(GI10835158)的837位。该多态性一般称为4G/5G，并与升高的SERPINE1水平相关(DAWSON SJ et al.(1993)；DAWSON SJ et al.Arterioscler Thromb(1991)11(1)183-90)。该单核苷酸多态性(SNP)的4G等位基因与深静脉血栓形成(SEGUI R et al.Br JHaem(2000)111(1)183-190)、中风(HINDORFF L et al.JCardiovascular Risk(2002)9(2)131-7)、急性心肌梗塞(BOEKHOLDTSM et al.Circulation(2001)104(25)3063-8；ERIKSSON P et al.PNAS(1995)92(6)1851-5)、冠状动脉支架植入后晚期管腔缩小(ORTLEPPGJR et al.Clin Cardiol(2001)24(9)585-91)和心脏性猝死(ANVARI A etal.Thrombosis Research(2001)103(2)103-7；MIKKELSSON J et al.Thromb Haemost(2000)84(1)78-82)增加的风险相关。在危重个体中，4G等位基因也与重度创伤(MENGES T et al.Lancet(2001)357(9262)1096-7)情况下和脑膜炎奈氏球菌(Neisseria meningitides)导致的脓毒症和脓毒性休克(HERMANS PW et al.Lancet(1999)354(9178)556-60；WESTENDORP RGJ et al.Lancet(1999)354561-563)情况下降低的存活率相关。PAI-14G/4G基因型还与患者不良结局相关(MENGES T et al.(2001)；HERMANS PW et al.(1999)；WESTENDORP RGJ et al.(1999)ENDLER G et al.Br J Haem(2000)110(2)469-71；GARDEMANN A et al.Thromb Haemost(1999)82(3)1121-6；HOOPER WC et al.Thromb Res(2000)99(3)223-30，JONES K et al.Eur J Vasc Endovasc Surg(2002)23(5)421-5；HARALAMBOUS E et al.Crit Care Med(2003)31(12)2788-93；和ROEST M et al.Circulation(2000)101(1)67-70)。SERPINE1的4G/4G基因型还与具有急性肺损伤患者中升高的SERPINE1水平相关(RUSSELL JA Crit Care Med(2003)31(4)S243-S247)。
人蛋白C基因(PROC)定位在染色体2q13-q14。参考人PROC基因序列列在GenBank中，登记号为NM 000312(GI109389366)中。PROC编码由461氨基酸组成的前体蛋白。蛋白C主要在肝脏合成并分泌到血浆，在血浆中其以无活性形式存在，直至被凝血酶血栓调节蛋白复合体切割。活化蛋白C(APC)通过使凝血因子Va(WALKERFJ.et al.Biochim Biophys Acta(1979)571(2)333-42)和凝血因子VIIIa(FULCHER CA.et al.Blood(1984)63(2)486-9)失活而调节凝血级联反应。APC还减少1型纤溶酶原激活物抑制剂(SERPINE1)的合成(VANHINSBERGH VW.et al.Blood(1985)65(2)444-51)。
APC通过结合蛋白C受体(PROCR)激活因子2受体(F2R或PAR1；RIEWALD M.et al.Science(2002)296(5574)1880-2)而表现抗炎活性。F2R为G蛋白偶联受体，其活化会减弱下游NFκB信号转导和随后的TNFα、IL1β、和IL6表达(GREY ST.et al.Journal of Immunology(1994)153(8)3664-72；HANCOCK WW.et al.Transplantation(1995)60(12)1525-32；以及MURAKAMI K.et al.American Journal ofPhysiology(1997)272(2 Pt 1)L197-202)。APC还减弱嗜中性粒细胞对内皮细胞的粘附，减弱中性粒细胞的趋化性并减少内皮细胞和神经元的凋亡(GRINNELL BW.et al.Glycobiology(1994)4(2)221-5；JOYCEDE.et al.J Biol Chem(2001)276(14)11199-203；STURN DH.et al.Blood(2003)102(4)1499-505；和LIU D.et al.Nat Med(2004)10(12)1379-83)。因此，APC作为核心成分参与了脓毒症导致的全身炎症反应综合征和炎症后遗症的病理生理学。
降低的蛋白C血浆水平被观察到与脓毒症、大手术或休克引起的炎性反应相关(GRIFFIN JH.et al.Blood(1982)60(1)261-4；BLAMEYSL.et al.Thromb Haemost(1985)54(3)622-5；TAYLOR FB.et al.Journal of Clinical Investigation(1987)79(3)918-25；HESSELVIK JF.etal.Thromb Haemost(1991)65(2)126-9；FIJNVANDRAAT K.et al.Thromb Haemost(1995)73(1)15-20；and FAUST SN.et al.N Engl JMed(2001)345(6)408-16)并且与不良结局有关(LORENTE JA.et al.Chest(1993)103(5)1536-42；VERVLOET MG.et al.Semin ThrombHemost(1998)24(1)33-44；FISHER CJ.Jr.and YAN SB.Crit Care Med(2000)28(9Suppl)S49-56；YAN SB.and DHAINAUT JF.Crit Care Med(2001)29(7Suppl)S69-74；和LAY AJ.et al.Blood(2006；印刷之前的电子出版物)。诸如血栓调节蛋白和蛋白C受体(PROCR)的内皮细胞蛋白的表达也被促炎细胞因子消弱，因此这也可能是蛋白C功能减弱的机制(STEARNS-KUROSAWA DJ.et al.Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America(1996)93(19)10212-6)。
重度脓毒症的治疗剂通常靶向炎症和感染的一个或多个固有途径。具体地，具有抗炎、抗凝、促纤溶和抗凋亡活性的XIGRISTM(屈曲可净α(drotrecogin alfa)(活化的)，活化蛋白C，APC)在实验脓毒症模型(LAY AJ et al.Blood(2006；印刷之前的电子出版物)和III期PROWESS重度脓毒症试验(BERNARD GR.et al.New England Journalof Medicine(2001)344(10)699-709；MACIAS WL et al.Crit Care(2005)9(Suppl4)S38-45)中被观察到降低28天死亡率。
几个国际申请公开了与炎症状态相关的PROC和/或SERPINE1多态性。例如WO05087789；WO03100090；和WO04083457。
概述 本发明部分基于下述令人惊讶的发现来自SERPINE1和PROC基因的某些单核苷酸多态性(SNP)预测或预示具有炎症状态的个体对于用抗炎剂或抗凝剂对该炎症状态的治疗应答或不应答，这基于该个体具有本文所述的特定SERPINE1和PROC基因型。
本发明部分基于在指定SNP或SNP组合位点对特定核苷酸(等位基因)或基因型的鉴定，该SNP可能与具有炎症状态的个体对于用抗炎剂或抗凝剂对炎症状态的治疗增加的应答或不应答可能性相关。与应答抗炎剂或抗凝剂相关的基因型在本文中称为“改善应答基因型”(IRG；针对单个SNP处的基因型)或“改善应答基因型组合”(IRGC；针对SNP组合处的基因型)。另外，与对抗炎剂或抗凝剂不应答相关的基因型在本文中称为“非应答基因型”(NRG；针对单个SNP处的基因型)或“非应答基因型组合”(NRGC；针对SNP组合处的基因型)。如本文所阐明的，具有IRG或IRGC的个体更可能对抗炎剂或抗凝剂有改善的应答，并从中受益。具有NRG或NRGC的个体较不可能应答该相同抗炎剂或抗凝剂，或从中受益。
本发明还部分地基于下述令人惊讶的发现来自SERPINE1和PROC的单独SNP或其组合可用于预测个体是否更可能或较不可能具有抗炎剂或抗凝剂给药引起的严重不良事件。此外，本发明部分基于这样的令人惊讶的结果，即通常较不可能在抗炎剂或抗凝剂给药后具有严重不良事件的个体为具有IRG或IRGC的个体，而通常更可能在抗炎剂或抗凝剂给药后具有严重不良事件的个体为具有NRG或NRGC的个体。此外，本文还提供了与SERPINE1和PROC SNP连锁不平衡(LD)的SNP，它们也可用于预测具有炎症状态的个体对用抗炎剂或抗凝剂治疗的应答。
本发明还部分地基于这样的发现，即SERPINE1和PROC中SNP处的某些单独基因型或其组合预测或预示个体结局，其中个体结局为该个体在不用抗炎剂或抗凝剂治疗情况下从炎症状态中恢复的能力，这基于与不具有该基因型的个体比较具有本文所述特定SERPINE1或PROC基因型。通常，在不用抗炎剂或抗凝剂治疗情况下，IRG和IRGC基因型与降低的恢复可能性相关，NRG和NRGC基因型与增加的恢复可能性相关。
在本发明的一些实施方案中，SERPINE1 SNP选自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684；或者与其连锁不平衡的多态标记。在一些实施方案中，PROC SNP为rs2069912；或者与其连锁不平衡的多态标记。
本发明还提供了“混合应答基因型组合”(MRGC)，其中对于两SNP的组合，在一个多态性位点具有应答等位基因，但在另一位点不具有。一般地，MRGC与介于IRGC和NRGC之间的结局相关。
举例说明，但不限制前述的一般性，在本发明的一个实施方案中，两SNP的基因型组合，即PROC中rs2069912和SERPINE1中rs7242的组合，被用于预测各种个体结局。对于rs7242，应答性等位基因是T，对于rs2069912是C，如实施例中所证实的。将这些SNP中的基因型分类为改善应答基因型组合(IRGC)、混合应答基因型组合(MRGC)和非应答基因型组合(NRGC)，总结如下。
IRGC，针对(rs7242/rs2069912)TT/CC；GT/CC；TT/CT；和GT/CT。
MRGC，针对(rs7242/rs2069912)GG/CC；GG/CT；TT/TT；和GT/TT。
NRGC，针对(rs7242/rs2069912)GG/TT。
例如，具有IRGC基因型的个体会在每一基因中具有至少一个应答性等位基因。例如，具有MRGC基因型的个体会在一个基因中具有至少一个应答性等位基因，而在另一个基因中不具有。例如，具有NRGC基因型的个体在任一基因中都不具有应答性等位基因。
此外，提供了来自SERPINE1和PROC的各种SNP以及与其连锁不平衡(LD)的SNP，它们可用于个体筛选，作为对个体结局的预兆，或者预测从炎症状态中的恢复。本发明还提供了来自SERPINE1和PROC的各种SNP以及与其连锁不平衡(LD)的SNP，它们可用于预测具有炎症状态的个体对用抗炎剂或抗凝剂治疗的应答。
该方法还可以包括选择性给予抗炎剂或抗凝剂；其中个体具有一种或多种改善应答基因型、改善应答基因型组合或混合应答基因型组合。该方法还可以包括选择性不给予抗炎剂或抗凝剂；其中个体不具有一种或多种改善应答基因型或改善应答基因型组合，或混合应答基因型组合。
根据本发明的一方面，提供了鉴定具有一种或多种改善应答基因型的个体的方法，该方法包括确定该个体在一个或多个多态性位点处的基因型，其中该基因型可能预示该个体对抗炎剂或抗凝剂的应答，其中多态性位点选自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中的一个或多个；或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点。该方法还可以包括确定所述个体rs2069912或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。该方法还可以包括获得该个体的多态性序列信息。可采用来自该个体的核酸样品确定基因型。该方法还可以包括从该个体获得核酸样品。该方法还可以包括选择性给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一种或多种改善应答基因型或改善应答基因型组合或混合应答基因型组合。该方法还可以包括选择性不给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体不具有一种或多种改善应答基因型或改善应答基因型组合。该方法还包括选择性不给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一种或多种非应答基因型或非应答基因型组合。该方法还可以包括选择性给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一种或多种混合应答基因型组合。
根据本发明的其它方面，提供了鉴定个体的方法，所述个体具有一种或多种减弱严重不良事件基因型(reduced serious adverse eventgenotypes(s))或一种或多种严重不良事件基因型组合，该方法包括确定所述个体在一个或多个多态性位点处的基因型，其中所述基因型分别预示该个体应答抗炎剂或抗凝剂给药时产生严重不良事件的可能性的减低或增加，其中所述多态性位点选自rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中的一个或多个；与上述位点连锁不平衡的一个或多个多态性位点；及其组合。该方法还可以包括确定所述个体rs2069912或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。该方法还可以包括获得该个体的多态性序列信息。可采用来自该个体的核酸样品确定基因型。该方法还可以包括从该个体获得核酸样品。该方法还可以包括选择性不给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一种或多种严重不良事件或严重不良事件基因型组合。该方法还可以包括选择性给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一种或多种混合应答基因型组合。在一些实施方案中，严重不良事件可以为出血、非出血或血栓形成性质。严重不良事件基因型可以选自rs2069912TT；rs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA中的一种或多种；与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点；及其组合。严重不良事件基因型组合可以选自以下的一个或多个以及与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
根据本发明的其它方面，提供了选择个体群来确定已知或疑似可用于治疗炎症状态的候选药物的有效性的方法；该方法包括确定rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中一个或多个多态性位点或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型；其中该基因型预示个体对候选药物的应答并基于他们的基因型对个体进行分类。该方法还可以包括，给予个体或个体亚组候选药物并确定每一个体从炎症状态中恢复的能力。该方法还可以包括基于个体基因型比较个体对候选药物的应答。
根据本发明的其它方面，提供了在需要治疗的个体中治疗炎症状态的方法；该方法包括给予该个体抗炎剂或抗凝剂；其中该个体被确定为在一个或多个以下位点或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点中具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；或rs2227684。
根据本发明的其它方面，提供了选择个体用于以抗炎剂或抗凝剂治疗炎症状态的方法；该方法包括鉴定个体的步骤，所述个体在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684的一个或多个位点或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点中具有改善应答基因型；其中对具有改善应答基因型个体的鉴定能够预测对以抗炎剂或抗凝剂治疗该炎症状态的增强的应答。
根据本发明的其它方面，提供了获得具有炎症状态或有出现炎症状态风险的个体的预后的方法，该方法包括确定所述个体的基因型，这包括该个体SERPINE1和PROC序列中一个或多个多态性位点或其组合，其中所述基因型预示该个体从炎症状态中恢复的能力。该方法还可以涉及确定该个体SERPINE1和PROC序列中一个或多个多态性位点处的基因型。SERPINE1和PROC序列的基因型可以单独或组合考虑。
该方法还可以包括确定所述个体在rs2069912或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
根据本发明的另一方面，提供了抗炎剂或抗凝剂在制备用于治疗炎症状态的药物中的用途；其中所治疗的个体确定为具有选自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点的改善应答基因型。
根据本发明的另一方面，提供了抗炎剂或抗凝剂在制备用于治疗亚组个体(a subset of subjects)中炎症状态的药物中的用途；其中该亚组个体确定为在如下位点处具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中的一个或多个；或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点。
该用途还可以包括确定所述个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
根据本发明的另一方面，提供了在需要治疗的个体中治疗炎症状态的方法，该方法包括给予该个体抗炎剂或抗凝剂，其中所述个体确定为在一个或多个如下位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合中具有减弱严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
根据本发明的另一方面，提供了选择个体来以抗炎剂或抗凝剂治疗炎症状态的方法，包括鉴定个体的步骤，所述个体在一个或多个如下位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合中具有减弱严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684，其中对具有减弱严重不良事件基因型的个体的鉴定预测了对于用抗炎剂或抗凝剂治疗该炎症状态的增强的应答。
根据本发明的另一方面，提供了抗炎剂或抗凝剂在制备治疗炎症状态的药物中的用途，其中所治疗的个体确定为具有选自一个或多个如下位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合的减弱严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
根据本发明的另一方面，提供了抗炎剂或抗凝剂在制备用于治疗亚组个体中炎症状态的药物中的用途；其中该亚组个体具有如下的一个或多个位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合的减弱严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
所述方法或用途还可以包括确定个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。所述方法或用途还可以或选择性包括确定个体的器官系统衰竭的数目，作为对个体风险的评估。所述方法还可以或选择性包括确定个体的器官系统衰竭的类型，作为对个体风险的评估。当个体的APACHE II评分(急性生理学与慢性健康状况评分II)≥25时，可以预示风险增加。2个或更多器官系统衰竭可以预示增加的个体风险。器官系统衰竭的类型可以预示增加的个体风险。或者，确定基因型可以用于选择治疗谁(例如基于IRG、NRG、IRGC、MRGC或NRGC)，蛋白C水平或SERPINE1或PROC/SERPINE1比例可以用于确定抗炎剂或抗凝剂的剂量和/或治疗持续时间。
根据本发明的其它方面，提供了商品化包装，含有作为活性药物成分的蛋白C或蛋白C样化合物，以及用于个体中炎症状态治疗性或预防性处理的使用说明；其中所处理的个体确定为具有选自如下位点或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点的改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。所处理的个体还可以在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处具有改善应答基因型。该个体还可以具有如本文所述的一个或多个改善应该基因型、改善应答基因型组合、混合应答基因型组合、或不良事件基因型。
根据本发明的其它方面，提供了鉴定具有一种或多种风险基因型的个体的方法；该方法包括确定所述个体在一个或多个多态性位点处的基因型；其中所述基因型预示该个体从炎症状态中恢复的能力；其中多态性位点选自下述中的一个或多个或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。该方法还可以包括确定所述个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
根据本发明的另一方面，提供了确定个体蛋白C或SERPINE1序列中多态性位点内指定核苷酸位置处基因型以预测个体对抗炎剂或抗凝剂应答的试剂盒，该试剂盒包括能够区分该多态性位点处交替核苷酸(alternative nucleotides)的限制酶；或与该多态性位点有足够互补性以至于能够与所述交替核苷酸明显杂交的经标记寡核苷酸。该试剂盒还可以包括适合于扩增包括该多态性位点的区域的寡核苷酸或一组寡核苷酸。该试剂盒还可以包括聚合试剂。该试剂盒还可以包括使用试剂盒确定基因型的说明书。
抗炎剂或抗凝剂可以选自如下的任一种或多种活化蛋白C或蛋白C样化合物；蛋白S或蛋白S样药物；Xa因子抑制剂，如组织因子途径抑制剂(TFPI)(如TIFACOGINTM-α(Chiron)等)，或抗组织因子(TF)的单克隆抗体；或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶类似物；组织纤溶酶原激活剂(tPA)；肝素；血栓调节蛋白；或重组人血栓调节蛋白，包括诸如可溶性血栓调节蛋白(例如，SOLULINTM)的血栓调节蛋白的各种衍生物和各种形式。抗炎剂或抗凝剂可以是活化蛋白C或蛋白C样化合物。活化蛋白C或蛋白C样化合物可以是屈曲可净α(drotrecogin alfa)(活化的)。
根据本发明的另一方面，提供了治疗适合个体中炎症状态的方法，通过该方法首先基于本文公开的基因序列信息或基因型信息确定个体是否为适合个体、再给予治疗选项如抗炎剂或抗凝剂来进行。其中该治疗适合个体中炎症状态的方法可以包括如下步骤a)确定个体是否为适合个体，这基于SERPINE1序列中是否存在一个或多个多态性位点，并且还可以包括PROC序列中是否存在多态性，其中所述基因型预示该个体从炎症状态中恢复的能力b)给予向该适合个体给予抗炎剂或抗凝剂。更具体地，该治疗适合个体中炎症状态的方法可以包括a)基于一个或多个多态性位点的存在与否确定个体是否为适合个体；其中所述基因型预示个体从炎症状态中恢复的能力；其中所述多态性位点选自如下位点的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。该方法还可以包括确定所述个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型，以及b)给予抗炎剂或抗凝剂，它们选自活化蛋白C(例如，XIGRISTM-屈曲可净α-重组人活化蛋白C(Eli Lilly))、蛋白S或蛋白S样药物；Xa因子抑制剂，如组织因子途径抑制剂(TFPI)(如TIFACOGINTM-α(Chiron)等)，或抗组织因子(TF)的单克隆抗体；或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶类似物；组织纤溶酶原激活剂(tPA)；肝素；血栓调节蛋白；或重组人血栓调节蛋白，包括诸如可溶性血栓调节蛋白(例如，SOLULINTM)的血栓调节蛋白的各种衍生物和各种形式。此外，该抗炎剂或抗凝剂可以为活化蛋白C和/或其衍生物(包括糖基化突变体)，单独或联合或与如本文所述的其它治疗剂联合使用。对治疗剂的改善的应答可以包括给予治疗剂后的改善，由此该个体存活可能性增加、器官损伤或器官功能障碍(Brussels评分)可能性降低、APACHE II评分改善、存活且不需要升血压剂(pressors)和变力性药(inotrope)的天数以及系统功能障碍(心血管、呼吸、通气、CNS、凝血[INR＞1.5]、肾和/或肝)减少。
根据本发明的另一方面，提供了在需要治疗的个体中治疗炎症状态的方法，该方法包括给予所述个体蛋白C或蛋白C样化合物，其中所述个体确定为在一个或多个如下位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
根据本发明的另一方面，提供了增加蛋白C治疗或蛋白C样化合物治疗的有效性的可能性的方法，该方法包括给予个体炎症状态治疗剂量的蛋白C或蛋白C样化合物，其中所述个体确定为在一个或多个以下位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
该方法还可以包括确定个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。炎症状态可以选自SIRS；重度脓毒症；脓毒症和脓毒性休克。炎症状态可以为重度脓毒症。蛋白C或C样化合物可以是屈曲可净α(活化的)。个体的改善应答基因型可以针对rs7242和rs2069912确定。个体的改善应答基因型可以选自如下的IRG或IRGCrs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；和rs7242TT/rs2069912CC。该方法还可以包括确定个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。当个体的APACHE II评分≥25时，可以预示增加的风险。
根据本发明的另一方面，提供了选择在有需要的个体中不治疗炎症状态的个体的方法，该方法包括选择性不给予该个体蛋白C或蛋白C样化合物，其中该个体确定为在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一个或多个位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点中具有非应答基因型。
该方法还可以包括确定个体rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。炎症状态可以选自SIRS；重度脓毒症；脓毒症和脓毒性休克。炎症状态可以为重度脓毒症。蛋白C或C样化合物可以是屈曲可净α(活化的)。个体的非应答基因型可以针对rs7242和rs2069912确定。个体的非应答基因型可以选自如下的NRG或NRGCrs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA；rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。该方法还可以包括确定个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。当个体的APACHE II评分≥25时，可以预示增加的风险。
根据本发明的另一方面，提供了蛋白C或蛋白C样化合物在治疗炎症状态中的用途，该用途包括对个体给药，其中所述个体确定为在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一个或多个位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点中具有改善应答基因型。
根据本发明的另一方面，提供了蛋白C或蛋白C样化合物在制备治疗炎症状态的药物中的用途，其中所治疗的个体确定为在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一个或多个位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点中具有改善应答基因型。
该方法还包括确定该个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。炎症状态可以选自SIRS；重度脓毒症；脓毒症和脓毒性休克。炎症状态可以为重度脓毒症。蛋白C或C样化合物可以是屈曲可净α(活化的)。个体的改善应答基因型可以针对rs7242和rs2069912确定。个体的IRG或IRGC或MRGC可以选自如下的基因型rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC；或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点。该方法还可以包括确定个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。当个体的APACHE II评分≥25时，可以预示增加的风险。
根据本发明的另一方面，提供了治疗适合个体中炎症状态的方法，包括给予适合个体抗炎剂或抗凝剂。所述适合个体可以为具有一个或多个多态性位点的个体；其中所述基因型预示个体从炎症状态中恢复的能力；其中多态性位点选自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一个或多个；或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点。该方法还可以包括a)确定所述个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型；b)给予抗炎剂或抗凝剂，它们选自活化蛋白C(例如，XIGRISTM-屈曲可净α-重组人活化蛋白C(Eli Lilly))、蛋白S或蛋白S样药物；Xa因子抑制剂，如组织因子途径抑制剂(TFPI)(如TIFACOGINTM-alpha(Chiron)等)或抗组织因子(TF)的单克隆抗体；或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶类似物；组织纤溶酶原激活剂(tPA)；肝素；血栓调节蛋白；或重组人血栓调节蛋白，包括诸如可溶性血栓调节蛋白(例如，SOLULINTMTM)的血栓调节蛋白的各种衍生物和各种形式。本领域技术人员熟悉这些和其它治疗选项的剂量和给药。为了确定个体适合性，可以如本文所述确定SERPINE1序列中多态性的存在与否，以及还可以确定PROC序列中多态性的存在与否。
活化蛋白C(例如，XIGRISTM屈曲可净α-重组人活化蛋白C(EliLilly))、蛋白S或蛋白S样药物；Xa因子抑制剂，如组织因子途径抑制剂(TFPI)(如TIFACOGINTM-alpha(Chiron)等)，或抗组织因子(TF)的单克隆抗体；或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶类似物；组织纤溶酶原激活剂(tPA)；肝素；血栓调节蛋白；或重组人血栓调节蛋白(包括血栓调节蛋白的各种衍生物和各种形式，例如可溶性血栓调节蛋白(例如，SOLULINTMTM))或其它抗炎或抗凝治疗剂可以用于制备治疗个体中炎症状态的药物，该个体在SERPINE1中具有一种或多种多态性，还可以包括PROC序列中多态性是否存在，它们与降低的从炎症状态中恢复的可能性相关。另外，这些治疗剂可以用于制备治疗或预防个体中脓毒症的即用型药物形式的抗脓毒症药剂，所述个体在SERPINE1中具有一种或多种多态性，以及还可以包括PROC序列中多态性是否存在，它们与降低的从炎症状态中恢复的可能性相关。
改善应答基因型可以选自rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；和rs2227684GG中的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点。可选择地，改善应答基因型可以选自如下组合中的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点可以选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
减弱严重不良事件基因型或其组合可以选自如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs2069912CT；rs2069912CC；rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs7242GG/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC；rs2227684AA/rs2069912CT。
所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点可以选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。可以采用如下技术中的一种或多种来确定基因型限制性片段长度分析；测序；微测序测定；杂交；侵入测定(invader assay)；基因芯片杂交测定；寡核苷酸连接测定；连接滚环扩增；5’核酸酶测定；聚合酶校对法；等位基因特异PCR；基质辅助激光解吸离子化飞行时间(MALDI-TOF)质谱；连接酶链式反应测定；酶放大的电子转导；单碱基对延伸测定；以及阅读序列数据。
个体可以是炎症状态危重患者。所述炎症状态可以选自重度脓毒症；脓毒症；败血病；肺炎；脓毒性休克；全身炎症反应综合征(SIRS)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；急性肺损伤；吸入性肺炎；感染；胰腺炎；菌血症；腹膜炎；腹部脓肿；创伤引起的炎症；手术引起的炎症；慢性炎性疾病；缺血；器官或组织的缺血-再灌注损伤；疾病引起的组织损伤；化疗或放疗引起的组织损伤；以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应；血管球性肾炎；肠感染；机会感染；以及针对经历大手术或透析的个体；免疫受损个体；使用免疫抑制剂的个体；患有HIV/AIDS的个体；患有疑似心内膜炎的个体；发热个体；不明原因发热个体；囊性纤维化个体；糖尿病个体；慢性肾衰竭个体；急性肾衰竭、少尿症个体；急性肾功能障碍、血管球性肾炎个体；间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体；支气管扩张个体；慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体；发热性嗜中性粒细胞减少症个体；脑膜炎个体；脓毒性关节炎个体；尿路感染个体；坏死性筋膜炎个体；其它疑似A组链球菌感染个体；进行过脾切除术的个体；复发性或疑似肠球菌感染个体；其它与感染风险增加相关的医学和手术状况；革兰氏阳性脓毒症；革兰氏阴性脓毒症；培养物阴性脓毒症；真菌性脓毒症；脑膜炎球菌血症；泵后综合征(post-pumpsyndrome)；心脏顿抑综合征；心肌梗死；中风；充血性心力衰竭；肝炎；会厌炎；大肠杆菌0157:H7；疟疾；气性坏疽；中毒休克综合征；子痫前期；子痫；HELLP综合征；分枝杆菌肺结核；间质性浆细胞肺炎；利什曼病；溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜；登革出血热；盆腔炎性疾病；军团菌；莱姆病；A型流感；埃-巴二氏病毒；脑炎；炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎；骨关节炎；进行性系统硬化；系统性红斑狼疮；炎性肠病；先天性肺纤维化；肉样瘤病；过敏性肺炎；系统性血管炎；韦格纳(Wegener)肉芽肿；包括心脏、肝脏、肺肾骨髓的移植；移植物抗宿主病；移植排斥；镰状细胞血症；肾病综合征；诸如OKT3的药物的毒性；细胞因子疗法；以及肝硬化；弥散性血管内凝血(DIC)；心源性休克；和急性肾损伤。所述炎症状态可以选自SIRS；重度脓毒症；脓毒症；和脓毒性休克。所述炎症状态可以为重度脓毒症。
抗炎剂或抗凝剂可以为蛋白C或蛋白C样化合物。蛋白C或蛋白C样化合物可以是屈曲可净α(活化的)。
根据本发明的其它方面，提供了约10至约400个核苷酸的两种或更多种寡核苷酸或其类似物(例如锁核酸)或肽核酸，其特异性与人靶序列、所述靶序列的互补序列或所述靶序列的RNA等同物中含有的序列杂交，以及其中所述寡核苷酸或肽核酸适合于确定靶序列中选自以下多态性位点的两个或多个改善应答基因型的存在与否rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；rs2227684和rs2069912或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点。
根据本发明的其它方面，提供了两种或多种寡核苷酸或肽核酸，它们可以选自(a)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ IDNO1的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(b)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO1的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(c)高严紧条件下与包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子杂交但不与包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(d)高严紧条件下与包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子杂交但不与包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(e)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQID NO3的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(f)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO3的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(g)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(h)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(i)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQID NO5的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(j)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO5的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(k)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(l)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(m)高严紧条件下与包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子杂交但不与包含在468位具有A的SEQ IDNO7的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(n)高严紧条件下与包含在468位具有A的SEQ ID NO7的核酸分子杂交但不与包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(o)高严紧条件下与包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子杂交但不与包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(p)高严紧条件下与包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子杂交但不与包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(q)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ IDNO9的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(r)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO9的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(s)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO10的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(t)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ IDNO10的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(u)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(v)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(w)高严紧条件下与包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子杂交但不与包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(x)高严紧条件下与包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子杂交但不与包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(y)高严紧条件下与包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子杂交但不与包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(z)高严紧条件下与包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子杂交但不与包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(aa)高严紧条件下与包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子杂交但不与包含在201位具有C的SEQID NO14的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(bb)高严紧条件下与包含在201位具有C的SEQ ID NO14的核酸分子杂交但不与包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(cc)高严紧条件下与包含在501位具有C的SEQ ID NO15的核酸分子杂交但不与包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(dd)高严紧条件下与包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子杂交但不与包含在501位具有C的SEQ IDNO15的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(ee)高严紧条件下与包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子杂交但不与包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(ff)高严紧条件下与包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子杂交但不与包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(gg)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ IDNO17的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(hh)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO17的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(ii)高严紧条件下与包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子杂交但不与包含在980位具有T的SEQ ID NO18的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(jj)高严紧条件下与包含在980位具有T的SEQ IDNO18的核酸分子杂交但不与包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(kk)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(11)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(mm)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ IDNO20的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(nn)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO20的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(oo)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO21的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(pp)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ IDNO21的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(qq)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(rr)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(ss)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ IDNO23的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(tt)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO23的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；(uu)高严紧条件下能够与包含特定多态性的第一等位基因的核酸分子杂交而不能够在高严紧条件下与包含所述特定多态性的第二等位基因的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸，所述特定多态性选自表1D中列出的多态性；以及(vv)高严紧条件下能够与包含特定多态性的第二等位基因的核酸分子杂交而不能够在高严紧条件下与包含所述特定多态性的第一等位基因的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸，所述特定多态性选自表1D中列出的多态性。
根据本发明的其它方面，提供附着于固体支持物的寡核苷酸或肽核酸阵列；该阵列包含两种或多种本文所述的寡核苷酸或肽核酸。
根据本发明的其它方面，提供了包含两种或多种寡核苷酸或肽核酸的可寻址采集品(addressable collection)的组合物；所述两种或多种核苷酸或肽核酸主要由SEQ ID NO1-23中列出的两种或多种核酸分子或其互补物、片段、变体或类似物组成。
所述寡核苷酸或肽核酸还可以包括如下的一种或多种可检测的标签；淬灭剂；迁移修饰剂(mobility modifier)；位于靶序列5′或3′或靶序列5′和3′的相邻非靶序列。
所述与其连锁不平衡的一个或多个位点选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
所述寡核苷酸或肽核酸还可以包含如下的一种或多种可检测的标签；淬灭剂；迁移修饰剂；位于靶序列5′或3′或靶序列5′和3′的相邻非靶序列。可选择地，所述寡核苷酸或肽核酸可以为约10至约400个核苷酸，约15至约300个核苷酸。可选择地，所述寡核苷酸或肽核酸可以为约20至约200个核苷酸，约25至约100个核苷酸。可选择地，所述寡核苷酸或肽核酸可以为约20至约80个核苷酸，约25至约50个核苷酸。
如本文所述，提供了寡核苷酸或肽核酸；阵列；寡核苷酸或肽核酸的可寻址采集品以及包含多种数字编码的基因型关联性的计算机可读介质。可以有两种或多种寡核苷酸或肽核酸。可选择地，，可以有三种或更多寡核苷酸或肽核酸；四种或更多寡核苷酸或肽核酸或者五种或更多寡核苷酸或肽核酸；或六种或更多寡核苷酸或肽核酸；或七种或更多寡核苷酸或肽核酸；或八种或更多寡核苷酸或肽核酸；或九种或更多寡核苷酸或肽核酸或者十种或更多寡核苷酸或肽核酸。
如果定位在2kb或更长的mRNA序列特征内，则序列变体可以指定给基因。具体地，这种序列可以从SERPINE1或PROC基因延伸很多千碱基(kb)并进入邻近基因；其中区域内连锁不平衡很强。
附图简要说明

图1.1.1显示PROWESS研究(所有个体)中XIGRISTM治疗和安慰剂治疗个体基于SERPINE1 rs7242基因型的平均存活率(N存活数/N总数)曲线。
图1.1.2a显示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中XIGRISTM治疗和安慰剂治疗个体基于SERPINE1 rs7242基因型的平均存活率(N存活数/N总数)曲线。
图1.1.2b显示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中安慰剂治疗个体基于rs7242基因型的PAI-I水平(均值和95％置信区间)图。
图1.1.2c显示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中XIGRISTM治疗个体基于rs7242基因型的PAI-I水平(均值和95％置信区间)图。
图1.1.2d显示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中安慰剂治疗个体基于rs7242基因型的PC水平(均值和95％置信区间)图。
图1.1.2e显示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中XIGRISTM治疗个体基于rs7242基因型的PC水平(均值和95％置信区间)图。
图1.2.1显示SPH重度脓毒症组群(cohort)中XIGRISTM治疗和对照个体基于SERPINE1 rs7242基因型的平均存活率(N存活数/N总数)曲线。
图1.2.2显示SPH重度脓毒症组群中XIGRISTM治疗和对照个体基于SERPINE1 rs2070682基因型的平均存活率(N存活数/N总数)曲线。
图2.1.1显示PROWESS研究(所有个体)中XIGRISTM治疗和安慰剂治疗个体基于SERPINE1 rs2227684基因型的平均存活率(N存活数/N总数)曲线。
图2.2.1显示PROWESS研究(所有个体)中XIGRISTM治疗和安慰剂治疗个体基于SERPINE1 rs11178基因型的平均存活率(N存活数/N总数)曲线。
图2.3.1显示PROWESS研究(所有个体)中XIGRISTM治疗和安慰剂治疗个体基于SERPINE1 rs2227706基因型的平均存活率(N存活数/N总数)曲线。
图3.1.1显示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中安慰剂治疗个体基于rs7242/rs2069912组合基因型的PAI-I水平(均值)曲线。
图3.1.2显示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中XIGRISTM治疗个体基于rs7242/rs2069912组合基因型的PAI-I水平(均值)曲线。
图3.1.3显示SPH组群中匹配的对照和XIGRISTM治疗患者个体基于rs7242/rs2069912组合基因型的死亡率图。竖条内数字表示该组内个体的数量。
图3.1.4显示了PROWESS组群研究中APACHE II＞25的安慰剂和XIGRISTM治疗患者个体基于rs7242/rs2069912组合基因型的死亡率图。竖条内数字表示该组内个体的数量。
图4.3.2在插图(A)中显示第1至第5天的PAI-1/PROC蛋白水平的平均比值图，在插图(B)中显示28天死亡率图，在插图(C)中显示严重不良事件的分布图；这些图都是基于组合的rs7242/rs2069912基因型，针对PROWESS研究(APACHE II≥25的所有个体)中安慰剂治疗(左)和XIGRISTM(右)个体。误差棒代表标准误差。
详细说明 1.定义 在以下说明中，多个术语被广泛使用，提供了以下定义来帮助理解本发明。
“遗传物质”包括任何核酸，并可以是单链或多链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物。
“嘌呤”为含有融合嘧啶和咪唑环的杂环有机化合物，并用作嘌呤碱基即腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)的母体化合物。“核苷酸”一般是与戊糖共价连接的嘌呤(R)或嘧啶(Y)碱基，戊糖通常是核糖或脱氧核糖，其中糖带有一个或多个磷酸基团。核酸通常是通过3′-5′磷酸二酯键连接的核苷酸聚合物。用在本文时，“嘌呤”用于指嘌呤碱基A和G，以及在更广义上包括作为多核苷酸链成分的核苷酸单体，即5′-磷酸脱氧腺苷和5′-磷酸脱氧鸟苷。
“嘧啶”为单环的有机碱，其形成核苷酸碱基胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)。用在本文时，“嘧啶”用于指嘧啶碱基C、T和U，以及在更广义上包括与嘌呤核苷酸一起作为多核苷酸链成分的嘧啶核苷酸单体。
以符号M表示的核苷酸可以是A或C，以符号W表示的核苷酸可以是T/U或A，以符号Y表示的核苷酸可以是C或T/U，以符号S表示的核苷酸可以是G或C，同时以符号R表示的核苷酸可以是G或A，以及以符号K表示的核苷酸可以是G或T/U。类似地，以符号V表示的核苷酸可以是A或G或C，而以符号D表示的核苷酸可以是A或G或T，以符号B表示的核苷酸可以是G或C或T，以及以符号H表示的核苷酸可以是A或C或T。
用在本文时，“多态性位点”或“多态性位点”或“多态性”或“单核苷酸多态性位点”(SNP位点)或单核苷酸多态性”(SNP)为特定序列内出现差异的座位或位置。“多态性”是群体中基因(等位基因)内以下述频率出现两种或多种形式的基因或位置，即最罕见形式的出现都不能仅通过突变来解释。其含义是，多态等位基因赋予了宿主某种选择优势。优选的多态性位点具有至少两个等位基因，在选定群体中每一个等位基因以大于1％并且更优选大于10％或20％的频率出现。多态性位点可以处于核酸序列内的已知位点或者可以采用本文描述的方法来确定其存在。多态性可以出现在基因的编码区和非编码区(例如，启动子、内含子或非翻译区)。多态性可以出现在单核苷酸位点(SNPs)或者可以涉及如本文所述的插入或删除。
用在本文时，“风险基因型”或“风险等位基因”指本文所述SERPINE1和PROC基因序列内一个或多个多态性位点处的等位基因变体(基因型)，其预示从炎症状态中恢复的可能性降低或者具有不良预后的风险增加。可以对单倍体基因型或二倍体基因型确定该风险基因型，只要存在风险等位基因的至少一个拷贝。风险基因型可以预示不从炎症状态中恢复的增加的风险。具有一个拷贝(杂合子)或两个拷贝(纯合子)的风险等位基因的个体被认为具有“风险基因型”，尽管如本文所显示的，取决于该个体是纯合子而不是杂合子，该个体不从炎症状态中恢复的风险程度增加。
用在本文时，“降低风险基因型”指本文所述SERPINE1和PROC基因序列内一个或多个多态性位点处的等位基因变体(基因型)，其预示从炎症状态中恢复的可能性增加或者具有不良预后的风险降低。可以对单倍体基因型或二倍体基因型确定该降低风险基因型，只要存在风险等位基因的至少一个拷贝。降低风险基因型可以预示从炎症状态中恢复的可能性增加。如本文所述，具有两个拷贝(杂合子)的降低风险等位基因的个体被认为具有“降低风险基因型”(例如rs7242GG)。
用在本文时，“改善应答基因型”(IRG)或改善应答多态性变体减弱不良应答基因型指来自本文所述丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂E进化枝1成员(SERPINE1)和蛋白C(PROC)之一或二者的一个或多个多态性位点或者与其连锁不平衡的多态性位点处的等位基因变体或基因型，其预示在应答抗炎剂或抗凝剂治疗时个体的存活可能性增加或者存活预后改善，或者预示在应答本文所述抗炎剂或抗凝剂治疗时严重不良事件或不良事件的减少。
用在本文时，“非应答基因型”(NRG)或非应答多态变体或不良应答基因型指来自本文所述丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂E进化枝1成员(SERPINE1)和蛋白C(PROC)之一或二者的一个或多个多态性位点或者与其连锁不平衡的多态性位点处的等位基因变体或基因型，其预示在应答抗炎剂或抗凝剂治疗时个体存活可能性降低或者存活预后减少，或者预示在应答本文所述抗炎剂或抗凝剂治疗时严重不良事件或不良事件的增多。
用在本文时，“改善应答基因型组合”(IRGC)指选自SERPINE1和PROC的一个或多个多态性位点或者本文所述与其连锁不平衡的多态性位点处的等位基因变体或基因型，其中该基因型组合预示这样的个体，即所述个体在应答抗炎剂或抗凝剂治疗时具有增加的存活可能性或改善的存活预后，或者在应答本文所述抗炎剂或抗凝剂治疗时具有减少的严重不良事件或不良事件。IRGC可以选自如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs2070682TT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs11178TT/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CC。
用在本文时，“非应答基因型组合”(NRGC)指来自SERPINE1和PROC之一或二者的一个或多个多态性位点或者本文所述与其连锁不平衡的多态性位点处的等位基因变体或基因型，其中该基因型组合预示这样的个体，即所述个体对抗炎剂或抗凝剂治疗无应答，或者在应答本文所述抗炎剂或抗凝剂治疗时严重不良事件或不良事件增加。NRGC可以选自如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
用在本文时，“混合反应基因型组合”(MRGC)指来自SERPINE1和PROC之一或二者的一个或多个多态性位点或者本文所述与其连锁不平衡的多态性位点处的等位基因变体或基因型。MRGC可以选自如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912TT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912TT，并且可以代表增加的存活可能性或者改善的存活预后。
“进化枝(clade)”为系统发生上密切相关的一组单倍型。例如，如果单倍型显示在系统发生(进化)树上，则进化枝包括包含在同一枝内的所有单倍型。
用在本文时，“单倍型”为染色体上紧密连锁基因座的一组等位基因，它们趋于共同遗传。这些等位基因组以称为单倍型的模式出现。因而，一个SNP位点的特定SNP或其它多态性等位基因通常是与附近的另一SNP位点或其它多态性位点的特定SNP或其它多态性等位基因相关的。当存在这种情况时，这两个SNP或其它多态性被认为是连锁不平衡，因为这两SNP或其它多态性并非仅仅是随机相关的(即为连锁平衡的)。
通常，对样品中核酸的检测依赖于特异核酸杂交的技术，其中在足以区分单核苷酸错配的严紧条件下使寡核苷酸退火至样品中的核酸，并随后检测成功退火的寡核苷酸(参见，例如Spiegelman，S.，Scientific American，Vo1.210，p.48(1964))。特异性取决于用于杂交的条件、寡核苷酸长度、碱基组成和错配位置(如果有的话)。用在本文时，术语“高严紧性”杂交指现有技术中已知的为较短探针提供特异性的条件，依赖这种条件分子生物学家成功地常规实施多种技术，例如高严紧PCR、DNA测序、单链构象多态性分析和原位杂交。与Northern和Southern杂交相比，上述这些技术通常以较短的探针进行(例如，对于PCR或测序通常约16个核苷酸或更长，对于原位杂交通常约40个核苷酸或更长)。用在这些技术中的高严紧性条件对分子生物学领域中技术人员来说是公知的，它们的实例可例如在Ausubel et al.，CurrentProtocols in Molecular Biology(现代分子生物学技术)，John Wiley &Sons，New York，N.Y.，1998中找到。
用在本文时，“寡核苷酸”为不同长度的核酸，其可以用作探针、引物以及用在用于检测和/或扩增特定核酸的微阵列(阵列)的制造中。通过向可以连接至不溶支持物的生长链顺序添加(5’-3’或3’-5’)活化单体来合成这种DNA或RNA链。现有技术中已知多种合成寡核苷酸的方法，这些寡核苷酸用于随后的各种用途或者作为例如阵列中不溶支持物的一部分(BERNFIELD MR.和ROTTMAN FM.J.Biol.Chem.(1967)242(18)4134-43；SULSTON J.et al.PNAS(1968)60(2)409-415；GILLAM S.et al.Nucleic Acid Res.(1975)2(5)613-624；BONORA GM.et al.Nucleic Acid Res.(1990)18(11)3155-9；LASHKARI DA.et al.Proc Nat Acad Sci(1995)92(17)7912-5；MCGALL G.et al.PNAS(1996)93(24)13555-60；ALBERT TJ.et al.Nucleic Acid Res.(2003)31(7)e35；GAO X.et al.Biopolymers(2004)73(5)579-96；以及MOORCROFT MJ.et al.Nucleic Acid Res.(2005)33(8)e75)。通常，取决于所采用的方法，在不同条件下通过分步添加活化的和被保护的单体来合成寡核苷酸。随后，可以除去特定保护基团使得能进一步延伸，一旦合成完成，可以除去所有的保护基团并且可以从它们的固体支持物切下寡核苷酸用于完整链的纯化，如果需要这样的话。用在本文时，“寡核苷酸”还包括通常用在本领域中的各种类似物，包括以修饰核酸合成的寡核苷酸，例如锁核酸(LNA)(例如在美国专利6,268,490中所描述的)，以及具有修饰骨架的寡核苷酸。
用在本文时，“肽核酸”(PNA)指经修饰的核酸，其中核酸的糖磷酸骨架被转化为N-(2-氨基乙基)-甘氨酸骨架。虽然DNA/RNA的糖-磷酸骨架在中性条件下容易带负电荷，导致互补链之间的静电排斥，但是PNA的骨架结构本身并不带有电荷。因此，它不存在静电排斥。结果，PNA与传统核酸相比具有更强的形成双链的能力，并且具有强的识别碱基序列的能力。此外，PNA通常比核酸更稳定。PNA还可用在上述阵列和其它杂交或其它反应中以及在本文中用于寡核苷酸。
用在本文时，“可寻址采集品(addressable collection)”指能够通过例如使用杂交技术或者通过本领域普通技术人员已知的其它检测手段检测的核酸分子或肽核酸的组合。DNA微阵列可认为是“可寻址采集品”的实例。
一般地，如同用在群体遗传学中，术语“连锁”指两个或多个非等位基因或序列共同遗传，这是由于它们在相同染色体上的座位非常接近，因而在减数分裂后它们保持大于非连锁基因所预期的50％的关联性。但是，在减数分裂期间，不同染色质之间的物理交叉可以产生重组。“重组”通常发生在DNA的大片段之间，因而在重组事件(交换)中DNA和基因的邻近段可能一起移动。相反地，特定染色体上相隔很远的DNA区域与接近的DNA区域相比，更可能在交换过程中分离。多态分子标记如SNP作为染色体上的位置标记通常用于追踪减数分裂重组事件中。
一组标记沿一染色体的模式称为“单倍型”。因而，同一小染色体节段上的等位基因组趋于一起传递。沿染色体特定节段的单倍型通常一起传递至后代，除非存在重组事件。没有重组事件时，对于作图来说单倍型可认为是单个高度多态座位处的等位基因。
此外，与连锁标记如SNP或其它多态性的特定等位基因相关的疾病基因的优先出现被称为“连锁不平衡”(LD)。这种不平衡通常意味着大多数的疾病染色体携带相同突变并且所测试的标记与疾病基因较近。
例如，在基于SNP的关联分析和LD作图中，SNP可用在鉴定与病理状况如脓毒症相关的多态性的关联研究中。与连锁研究不同，关联研究可以在一般群体中进行，不限于在受累家族中相关个体上进行的研究。在SNP关联研究中，在具有目的状况的多个个体和在适合的对照组中确定给定等位基因(即SNP等位基因)的频率。于是，特定SNP或SNP单倍型和表型特征之间的显著相关可以通过现有技术中已知的统计学方法确定。
关联分析可为直接的或者基于LD的。在直接关联分析中，可能的病因性SNP可以作为致病序列的候选物测试。在基于LD的关联分析中，可以在大基因组区或甚至基因组范围上随机选择SNP，以测试与病理序列或病理SNP连锁不平衡的SNP。或者，可以为SNP鉴定和关联分析靶定与目的疾病状态相关的候选序列。这类候选序列通常参与了目的疾病状态的发病机理。为了鉴定与炎症状态相关的SNP，候选序列可以选自那些已经参与了目的疾病状态或疾病途径的序列。一经鉴定，在这些序列中发现的或者与这些序列相关的SNP然后可用于测试与个体的预后或者对疾病状况易感性的统计学关联。
对于基于连锁不平衡的关联分析，高密度SNP图可用于将随机SNP相对于未知病原座定位。此外，SNP趋于以高频率发生并且通常在整个基因组内均匀分布。因而，与其它类型的多态性相比，SNP更可能在非常接近目的遗传座处找到。SNP也比可变数量串联重复(VNTR)和短串联重复(STR)更稳定。
在群体遗传学中，连锁不平衡指“特定等位基因如疾病的突变等位基因与附近座位处特定等位基因的优先关联比由于偶然性而预期的频率更高”，并暗示不同座位处特定等位基因作为单一单元遗传(Gelehrter，T.D.，Collins，F.S.(1990).Principles of Medical Genetics.BaltimoreWilliams & Wilkens)。因此，这些座位处的等位基因和由它们的不同组合构建的单倍型用作表型变异的有用标记，由于它们能够将临床上相关的变异性标记在特定位置，例如SEQ ID NO1的201位(参见Akey，J.et al.Eur J Hum Genet(2001)9291-300；和Zhang，K.et al.(2002).Am J Hum Genet.711386-1394)。这种观点进一步得到Khoury等人的支持((1993).Fundamentals of Genetic Epidemiology(遗传流行病学基础).New YorkOxford University Press at p.160)，他们指出“任何时候标记等位基因与真正的易感性等位基因紧密连锁并且与其[连锁]不平衡，则可认为该标记基因可用作潜在的易感性等位基因的代表”。
用在本文时，“连锁不平衡”(LD)指群体中连锁等位基因的某些组合以比预期的该座位处等位基因频率更高的比例出现。例如，与连锁标记如SNP的特定等位基因相关的或者位于连锁标记的特定等位基因之间的疾病基因的优先出现被认为是处于连锁不平衡。这类不平衡通常暗示大部分的疾病染色体携带相同突变并且测试标记与疾病基因较近。因此，如果第一座位的基因型与第二座位(或第三座位等)的处于连锁不平衡，则确定仅一个座位处的等位基因将必定提供对其它座位处等位基因的识别。当为连锁不平衡评估座位时，给定群体内那些具有高度连锁不平衡(即r2的绝对值≥0.5)的位点可能在预测目的等位基因的特性(即与目的疾病状态相关)中有用。高度连锁不平衡可以通过r2的绝对值≥0.6来表示。或者，高度连锁不平衡可以通过r2的绝对值≥0.7或通过r2的绝对值≥0.8来表示。另外，高度连锁不平衡可以通过r2的绝对值≥0.85或通过r2的绝对值≥0.9来表示。因此，具有高度连锁不平衡的两个SNP可能在确定目的等位基因或疾病等位基因的特征中同等有用。因而，我们设想，对一个SNP特征的了解可以代表连锁不平衡中另一SNP处的等位基因特征。相应地，对单个座位的基因型的确定可提供对与其连锁不平衡的任何座位的基因型的识别，并且连锁不平衡的程度越高，该两SNP可以互换使用的可能性就越大。例如，在从中鉴定了标签SNP的群体中，以rs7242标识的SNP与以rs11178标识的SNP处于“连锁不平衡”，这样当rs7242的基因型为G时，rs11178的基因型为C。类似地，当rs7242的基因型为T时rs11178的基因型为T。因而，确定rs7242处基因型将提供对rs11178处或者与其“连锁不平衡”的任何其它座位处基因型的鉴定。尤其是，当这个座位与其高度连锁不平衡时。
连锁不平衡在基因型-表型关联研究中有用。例如，在遗传关联研究中，如果一个SNP位点(例如“A”)处的特定等位基因为特定临床结果的病因(例如，称这种临床结局“B”)，则通过数学推导，与第一SNP显著连锁不平衡的任何SNP(例如“C”)都将显示与该临床结局某种程度的关联。即，如果A与B相关(～)，即A～B并且C～A，则由此得出C～B。当然，与特定临床结局B最密切相关的SNP为该病因性SNP-即从机制上导致该临床结局的遗传变异。因此，任何SNP，C和临床结局之间的关联程度将取决于A和C之间的连锁不平衡。
在完全理解基因对特定临床结局的作用的机制之前，连锁不平衡帮助鉴定可能的候选病因SNP，还帮助鉴定一系列可能在临床上用于预测临床结局或治疗效果的SNP。如果基因内的一个SNP被发现与特定临床相关，则处于连锁不平衡的其它SNP也将有某种程度的关联性，因而也有某种程度的预测用途。作为预言性实例，如果在我们ICU个体的SIRS/脓毒症/脓毒性休克组群中分别检验多个多态性与改善的XIGRISTM给药应答的相关性，其中所述多个多态性与SERPINE1多态性rs7242有一定程度的连锁不平衡并假定rs7242为病因多态性，我们通过与rs7242连锁不平衡的程度对所述多态性排序，则我们预期会发现与rs7242高度连锁不平衡的多态性也会与这种特定临床结局有高度关联性。当连锁不平衡减弱时，我们预期该多态性与改善的XIGRISTM受体激动剂给药应答的关联程度也会下降。因此，逻辑上表明，如果A～B且C～A，则C～B。即，与这里描述的改善应答基因型之一连锁不平衡的任何多态性，无论是已经发现或者还未被发现的，都可能成为该相同临床结局(rs7242为其预测物)的预测物。这种已知或未知多态性与rs7242之间在预测上的相似性将取决于这种多态性与rs7242之间连锁不平衡的程度。
已经在SERPINE1和PROC基因中鉴定了多态性位点(见表1A)。此外，表1A中的多态性与下表1B中列出的多个多态性连锁(连锁不平衡)，因此也可以预示个体预后。
表1A.患有重度脓毒症的危重个体组群中经基因分型的SERPINE1和PROC基因中的多态性。高加索人的次要等位基因频率(minor allele frequencies，MAF)取自Seattle SNPs PGA(http://pga.gs.washington.edu/)。

表1B.采用Haploview程序(BARRETT JC.et al.Bioinformatics(2005)21(2)263-5(http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/))和R中遗传学软件包(R核心开发组，2005-R开发核心组(www.R-project.org)的LD函数，鉴定的与上表1A中列出的多态性连锁不平衡的多态性。标记之间连锁不平衡采用r2定义，其中我们目的基因中在Hapmap.org(II期)上可获得的所有SNP(组群H)、采用Illumina Goldengate测定法内在地基因分型的所有SNP(组群I)和通过http://pga.gs.washington.edu上Seattle SNPs PGA基因分型的所有SNP(组群S)都包括在内。最小r20.5被用作鉴定LD SNP的界限。鉴定了基因，连同等位基因、rs名称和染色体位置(2006年3月Build 36)。
本领域技术人员可理解的是，可以确定其它连锁的多态性位点和组合的多态性位点。SERPINE1和PROC基因的单倍型可通过采用具有期望最大化算法的程序评估正常个体中多态性SERPINE1和PROC基因来创建。构建的SERPINE1和PROC基因单倍型可以用于发现与这里鉴定的标签SNP(tSNP)连锁不平衡的SNP组合。因此，个体的单倍型可通过对与这里鉴定的tSNP连锁不平衡的其它SNP或其它多态性进行基因分型而确定。连锁不平衡的单多态性位点或组合多态性位点也可进行基因分型，用于评估个体对XIGRISTM治疗的应答。
本领域技术人员可理解的是，序列内多态性位置的数字名称是相对于特定序列的。相同位置也可以指定不同的数字名称，这取决于序列的编号方式和所选的序列，如通过相同多态性(rs7242)的不同编号所例证的，其中该相同的多态性在NM_000602.1的2006位(GI10835158)处鉴定为G/T，其对应于SEQ ID NO1的301位。此外，群体内序列变异如插入或缺失可以改变相对位置，结果改变了多态性位点处和附近特定核苷酸的数字名称。
SEQ ID NO1-2和SEQ ID NO3-23中多态性位点通过变体名称指出(即，M，W，Y，S，R，K，V，B，D，H或“-”用于缺失，“+”或“G”等用于插入)。
下表1C显示了SERPINE1 SNP和PROC SNP的侧翼序列，给出他们的“rs”名称和对应的SEQ ID NO名称。每一多态性都处于侧翼序列内的301位(除非另有说明)，并且以黑体和下划线指出。
表1C.
“rs”前缀指明数据库中的SNP是在NCBI SNP数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？db＝Snp)中找到的。“rs”编号为NCBI|rsSNP ID形式。
下表1D显示了所选SERPINE1和PROC相关基因SNP的侧翼序列，提供了它们的rs名称和对应的SEQ ID NO名称。每一多态性都处于侧翼序列内的301位(除非另有说明)，并且以黑体和下划线指出。
表1D.





“等位基因”定义为给定基因的任何一种或多种不同形式。在二倍体细胞或生物体中，等位基因对(即给定基因的两等位基因)占据一对同源染色体的对应位置(座位)，并且如果这些等位基因在遗传上是相同的，则就该特定基因而言该细胞或生物体被认为是“纯合的”，但如果在遗传上是不同的，该细胞或生物体被认为是“杂合的”。
“基因”为位于特定染色体上特定位置内的有序序列，其编码特定的功能性产物并且可以包括编码区附近(编码序列5’和3’方向)的非翻译和非转录序列。这类非编码序列可以包含转录和翻译序列所需的调节序列或内含子等，或者除了目的SNP的出现外还可以具有对它们发生影响的任何功能。
“基因型”定义为生物体的基因构成，通常涉及与特定情况有关的一个基因或数个基因或者基因区域(即，导致特定表型的基因座)。
“表型”定义为生物体的可见特征。
“单核苷酸多态性”(SNP)发生在单核苷酸所占据的多态性位点，其为等位基因序列之间的变异位点。该位点前后通常是高度保守的等位基因序列(例如，在少于群体1/100或1/1000成员中变化的序列)。通常是由于多态性位点处一个核苷酸替换另一核苷酸而出现单核苷酸多态性。“转换(transition)”是一个嘌呤被另一嘌呤替代或者一个嘧啶被另一嘧啶替代。“颠换(transversion)”为嘌呤被嘧啶替代，反之亦然。单核苷酸多态性也可以因为相对于参照等位基因的核苷酸缺失(以“-”或“del”表示)或者核苷酸插入(以“+”或“ins”或“I”表示)而出现。此外，本领域技术人员可理解的是，给定序列内的插入或缺失可改变相对位置，并由此改变序列内另一多态性的位置编号。另外，尽管插入或缺失在某些定义中并不描述为SNP，因为其可能涉及到给定位置处不止单核苷酸的插入或缺失，但是用在本文中其也称为SNP，因为它们通常是由于给定序列内单个位点处的插入或缺失而产生。
“全身炎症反应综合征”或(SIRS)定义为包括脓毒性(即脓毒症或脓毒性休克)和非脓毒性全身炎症反应综合征(即手术后的)。根据ACCP(美国胸科医师协会)指导原则，“SIRS”进一步定义为存在两种或两种以上的如下情况A)体温＞38℃或＜36℃，B)心率＞90次每分钟，C)呼吸频率＞20次呼吸每分钟或者需要机械通气，以及D)白血细胞记数＞12,000每mm3或＜4,000mm3。在以下的说明中，在28天的观察期内每天对两个、三个或四个“SIRS”条件的存在进行评分。
“脓毒症”定义为存在至少两个“SIRS”条件和已知的或疑似感染来源。根据Brussels标准或PROWESS研究(BERNARD GR et al.(2001)NEngl J Med 344(10)699-709)中描述的定义，重度脓毒症定义为脓毒症加上一个新的器官衰竭。
用在本文中，个体结局或预后指个体从炎症状态中恢复的能力，并且可以用来确定治疗方案例如XIGRISTM给药的有效性。炎症状态可以选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎症疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及针对经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎个体、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺肾骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，诸如OKT3的药物的毒性，细胞因子疗法，以及肝硬化，弥散性血管内凝血(DIC)，心源性休克，和急性肾损伤。
可以通过多种方法进行个体结局或预后的评估。例如，“APACHEII”评分定义为急性生理及慢性健康评估，在这里是从原始临床和实验室参数以日为基础计算的。Vincent et al.(VINCENT JL.FERREIRA F.MORENO R.Scoring systems for assessing organ dysfunction andsurvival(评估器官功能障碍和存活的评分系统).Critical Care Clinics.16353-366，2000)如下总结APACHE评分“由Knaus等人在1981年最先开发的APACHE评分已经成为全世界ICU内最常用的存活预测模型。APACHE II评分为最初原型的修改和简化版本，采用基于12个常规生理测量的最初值、年龄和之前的健康状态的评分来提供对疾病严重性的全面衡量。所记录的值取自个体在ICU内最初24小时期间的最差值。该评分应用到1/34的入院诊断来评估疾病相关的死亡可能性(APACHE II预测死亡风险)。可能的最高APACHE II评分为71，并且高评分与死亡率相关性很好。APACHE II评分被广泛用于按进入临床试验时的疾病严重性对包括脓毒症个体在内的不同组病危个体进行分类和比较。”此外，在美国给予活化蛋白C(XIGRISTM-屈曲可净α(活化的))的条件或适应症为APACHE II评分≥25。在欧洲，给予活化蛋白C的条件或适应症为APACHE II评分≥25或2器官系统衰竭。
用在本文时，“蛋白C”或“蛋白C样化合物”包括任何蛋白C分子、蛋白C衍生物、蛋白C变体、蛋白C类似物及其任何前药、其代谢物、其异构体、其异构体组合、包括其药学可接受的盐在内的任何前述物质的药物组合物，其中“蛋白C”或“蛋白C样化合物”在个体内具有抗炎药或抗凝剂活性。蛋白C或蛋白C样化合物可以合成或者纯化。例如，屈曲可净α(活化的)由Eli Lilly and Company以XIGRISTM销售，具有与人血浆来源的活化蛋白C相同的氨基酸序列。衍生物、变体、类似物或组合物等的实例可在美国专利申请20050176083；20050143283；20050095668；20050059132；20040028670；20030207435；20030027299；20030022354；和20030018175以及授权的美国专利6,933,367；6,841,371；6,815,533；6,630,138；6,630,137；6,436,397；6,395,270；6,162,629；6,159,468；5,837,843；5,453,373；5,330,907；5,766,921；5,753,224；5,516,650；和5,358,932中找到。
“活化蛋白C”也称为屈曲可净α(活化的)，并且被Eli Lilly andCompany以XIGRISTM销售。屈曲可净α(活化的)为约55千道尔顿分子量的丝氨酸蛋白酶糖蛋白，具有与人血浆来源的活化蛋白C相同的氨基酸序列。该蛋白由二硫键连接的重链和轻链构成。XIGRISTM，屈曲可净α(活化的)为减少患有重度脓毒症(与急性器官功能障碍相关的脓毒症)、具有死亡高风险(例如，通过APACHE II评分≥25或具有两个或两个以上器官系统衰竭所确认的)的成人个体死亡率所需。
XIGRISTM可以5mg和20mg单次使用小瓶的形式获得，小瓶中含有无菌、无防腐剂的冻干药物。小瓶中分别含有5.3mg和20.8mg的屈曲可净α(活化的)。XIGRISTM的5mg和20mg小瓶还分别含有40.3和158.1mg的氯化钠、10.9和42.9mg的柠檬酸钠，以及31.8和124.9mg的蔗糖。目前建议XIGRISTM以24mcg/kg/hr的输注率静脉内给药，总共的输注持续时间96小时。目前并不建议基于临床或试验参数的剂量调整。如果该输注被中断，则当重新开始时，目前建议输注率应该为24mcg/kg/hr。目前并不建议剂量增加或多个单次给药(bolusdose)。但是，对于屈曲可净α的使用的建议可以变化并且当前的建议并不意欲限制本文对屈曲可净α的说明。XIGRISTM可以重新溶于无菌水中，以及用无菌生理盐水注射液进一步稀释。处理这些溶液必需尽可能减少搅动该溶液(产品信息。XIGRISTM，屈曲可净α(活化的)，礼来公司(Eli Lilly and Company)，2001年11月)。
屈曲可净α(活化的)是人活化的蛋白C的重组形式，其可以采用表达无活性人蛋白C酶原的互补DNA的人细胞系来生成，由此该细胞将蛋白分泌进发酵培养基中。该蛋白可以通过凝血酶切割而酶学活化并随后纯化。产生重组活化的人蛋白C的方法、DNA化合物和载体在美国专利4,775,624；4,992,373；5,196,322；5,270,040；5,270,178；5,550,036；5,618,714中有说明，在此通过参考将它们都并入本文。
采用与杀菌和内毒素中和剂联合的活化蛋白C的脓毒症治疗描述在美国专利6,436,397中；加工蛋白C的方法描述在美国专利6,162,629中；蛋白C衍生物描述在美国专利5,453,373和6,630,138中；糖基化突变体描述在美国专利5,460,953中；以及蛋白C制剂描述在美国专利6,630,137，6,436,397，6,395,270和6,159,468中，通过参考将它们都并入本文。
“Brussels得分”评分为与基线相比来评估器官功能障碍的方法。如果Brussels评分为0(即中度、重度或极重)，则器官衰竭记录为在该特定日存在(见下表2A)。在以下的说明中，为了对观察期期间的死亡做校正，按下文描述计算存活且无器官衰竭的天数。例如，急性肺损伤计算如下。当个体满足下面四个条件时，确定急性肺损伤存在1)需要机械通气，2)胸部X-射线上与急性肺损伤一致的双侧肺浸润，3)PaO2/FiO2比例小于300mmHg，4)没有充血性心力衰竭的临床证据，或者如果出于临床目的有肺动脉插管时，则肺毛细血管楔嵌压小于18mm Hg(1)。通过在28天观察期内测定存活且无急性肺损伤的天数来评估急性肺损伤的严重性。具有根据Brussels评分中定义的中度、重度或极重功能障碍的人每一天都被记录为存在急性肺损伤。存活且无急性肺损伤的天数计算为出现急性肺损伤后在指定观察期(28天)内个体存活且无急性肺损伤的天数。因此，对于存活且无急性肺损伤天数的较低得分表明了更严重的急性肺损伤。相对于简单的存在或不存在急性肺损伤来说优选存活且无急性肺损伤的天数的原因在于，急性肺损伤具有高急性死亡率，而早期死亡(28天内)妨碍了在死亡个体中统计急性肺损伤是否存在。具有根据Brussels评分中定义的中度、重度或极重功能障碍的人每一天都类似地定义为存在心血管、肾、神经、肝脏和凝结功能障碍。存活且不使用类固醇的天数为此人存活且未使用外源皮质类固醇(例如氢化可的松、强的松、甲基强的松龙)治疗的天数。存活且不使用升血压剂的天数为此人存活且未使用静脉内血管加压剂(例如多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或苯肾上腺素)治疗的天数。存活且无国际标准化比值(INR)＞1.5的天数为此人存活且不具有INR＞1.5的天数。
表2A. Brussels器官功能障碍评分系统
临床试验“不良事件”(AE)定义为在该研究获得知情同意书后出现的任何不希望的感受、不曾预料的益处或怀孕，不考虑因果关系的可能性，不考虑治疗组的分配，即使是还未使用研究药物。
临床试验“严重不良事件”(SAE)定义为任何不幸的医学事件，其不是临床结局或者是临床结局但是研究者认为原因上涉及药物输注研究并导致任一如下情况1.危急生命的(注危急生命事件为在该事件中患者有死亡风险。其不指假设可能引起死亡的事件，即使其更严重。)。2.需要患者住院治疗或者延长当前住院治疗的时间。3.导致持续的或者显著的残疾/伤残。4.导致先天性异常/出生缺陷。5.导致癌症。6.不符合严重性标准，但是研究者确认其暗示显著危害、禁忌症、副反应或者预防措施。
我们发现，基于至少一个SERPINE1 SNP和至少一个PROC SNP的组合对个体进行基因分型在对个体从炎症状态中恢复和应答用抗炎剂或抗凝剂治疗该炎症状态的预后分类中尤其有用。基因分型可以在单倍体基因型或二倍体基因型上确定，通常是二倍体基因型。目的SNP包括本文描述的SERPINE1和PROC的特异SNP，以及与本文描述的SNP连锁不平衡的SNP。
在一个实施方案中，对个体样品进行(A)至少一个SERPINE1 SNP或与其连锁不平衡的多态性位点和(B)至少一个PROC SNP或与其连锁不平衡的多态性位点的基因分型。具体地，本文中显示了这样的基因型组合，以在预后上将患者分类为具有增加(或减小)的从炎症状态(例如与细菌感染相关的炎症状态)中恢复的可能性。具体地，本文中还显示了这样的基因型组合，以在预后上将患者分类为对用抗炎剂或抗凝剂治疗该炎症状态(例如与细菌感染相关的炎症状态)的应答具有增加(或减小)的可能性。如上所述，这些基因型组合称为“改善应答基因型组合”IRGC和“非应答基因型组合”NRCG。“混合反应基因型组合”MRGC可以为具有来自SERPINE1或PROC但不是二者的反应性等位基因(responsive allele)的基因型。
根据另一实施方案，提供了根据个体对用抗炎剂或抗凝剂治疗炎症状态进行应答的能力对具有炎症状态的个体进行预后分类的方法，该方法可以包括确定该个体的至少一个SERPINE1 SNP和至少一个PROC SNP或者一个或多个与它们连锁不平衡的多态性位点的基因型或者对它们进行基因分型；其中如此获得的基因型可以预示所述个体对用抗炎剂或抗凝剂治疗该炎症状态的应答能力。
此外，提供了根据个体从炎症状态中恢复的能力对该个体进行预后分类的方法，该方法可以包括确定该个体的至少一个SERPINE1SNP和至少一个PROC SNP或者一个或多个与它们连锁不平衡的多态性位点的基因型或者对它们进行基因分型；其中如此获得的基因型可以预示该个体对用抗炎剂或抗凝剂治疗该炎症状态的应答能力。
在一些实施方案中，SERPINE1 SNP为rs7242；或者与其连锁不平衡的多态性位点，包括rs11178；rs757716；rs2070682；rs2227662；rs2227673；rs2227679；rs2227684；rs2227686；rs2227687；rs2227703；rs2227706；rs11560324；和rs13238709。
在一些实施方案中，PROC SNP为rs2069912；或者与其连锁不平衡的多态性位点，包括rs971207；rs973760；rs1518759；rs2069913；rs2069914；rs2069918；rs2069921和rs2069933。
该方法还可以包括将个体分类为本文所述的具有改善应答基因型组合(IRGC)、非应答基因型组合(NRGC)或混合反应基因型组合(MRGC)。
分类为具有NRGC的个体可以进一步分类为在用抗炎剂或抗凝剂治疗炎症状态后具有增加的不良事件或严重不良事件的风险。
在一些实施方案中，基因分型可以通过使个体样品与两种或多种多个选自(I)与SERPINE1SNP特异杂交和(II)与PROC SNP特异杂交的寡核苷酸接触来进行。基因分型可以进一步通过使个体样品与至少两种与每一所述SNP杂交的寡核苷酸接触来进行，其中对于每一SNP，第一寡核苷酸与该SNP处一种多态变体特异杂交，第二寡核苷酸与该SNP处另一多态变体特异杂交。
与SERPINE1 SNP特异杂交的一种或多种寡核苷酸包括与SEQID NO1；SEQ ID NO3；SEQ ID NO4；SEQ ID NO5；SEQ ID NO6；SEQ ID NO7；SEQ ID NO8；SEQ ID NO9；SEQ ID NO10；SEQ IDNO11；SEQ ID NO12；SEQ ID NO13；SEQ ID NO14；或SEQ IDNO15的多态变体特异杂交的那些寡核苷酸。与PROC SNP特异杂交的一种或多种寡核苷酸包括与SEQ ID NO2；SEQ ID NO16；SEQ IDNO17；SEQ ID NO18；SEQ ID NO19；SEQ ID NO20；SEQ ID NO21；SEQ ID NO22或SEQ ID NO23的多态变体特异杂交的那些寡核苷酸。
该方法可以进一步包括(a)选择性给予个体抗炎剂或抗凝剂；其中该个体被分类为具有一个或多个IRGC；(b)选择性给予个体抗炎剂或抗凝剂；其中该个体被分类为具有IRGC或MRGC；以及(c)选择性不给予个体抗炎剂或抗凝剂；其中该个体被分类为具有NRGC。
在一些实施方案中，该抗炎剂和/或抗凝剂包括蛋白C、蛋白C样化合物、活化的蛋白C或drotecogin alfa(活化的)。该方法可以应用的炎症状态可选自SIRS，脓毒症，重度脓毒症以及脓毒性休克。
该方法可以进一步包括将确定个体的APACHE II评分作为对该个体风险的评估，其中该个体的APACHE II评分≥25时预示风险增加。该方法可以进一步包括将确定个体的器官系统衰竭数目作为对个体风险的评估，其中2个或多个器官系统衰竭预示个体风险增加。该方法可以进一步包括考虑个体的APACHE II评分和/或个体的器官衰竭数量，来确定是否选择性给予抗炎剂或抗凝剂。该方法可以进一步包括测量PROC和/或PAI-1蛋白的水平或浓度。该方法可以进一步包括确定个体样品如血清或血浆中PAI-1/PROC蛋白水平的比例。
所述两种或多种寡核苷酸或其类似物如肽核酸、LNA等可以选自由下述组成的组中(I)与SERPINE1 SNP特异杂交的寡核苷酸或其类似物；以及(II)与PROC SNP特异杂交的寡核苷酸或其类似物。在一些实施方案中，I组的寡核苷酸与所提供的SEQ ID NO1；SEQ ID NO3；SEQ ID NO4；SEQ ID NO5；SEQ ID NO6；SEQ ID NO7；SEQ IDNO8；SEQ ID NO9；SEQ ID NO10；SEQ ID NO11；SEQ ID NO12；SEQ ID NO13；SEQ ID NO14；或SEQ ID NO15中的多态变体之一特异杂交。在一些实施方案中，II组的寡核苷酸与所提供的SEQ IDNO2；SEQ ID NO16；SEQ ID NO17；SEQ ID NO18；SEQ ID NO19；SEQ ID NO20；SEQ ID NO21；SEQ ID NO22或SEQ ID NO23中的多态变体之一特异杂交。
在本文阐述的一个实施方案中，来自具有炎症状态如重度脓毒症的个体的样品针对SERPINE1 rs7242和PROC 2069912进行基因分型。一些个体用活化的蛋白C(XIGRISTM)治疗，另一些作为对照个体。
如实施例3和4中进一步描述的，一般而言，SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-IRGC个体显示了较好应答并且受益于活化的蛋白CXIGRISTM的增加的可能性，而SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-NRGC个体并非如此。SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-MRGC个体具有中间反应。如进一步显示的，与SERPINE1 rs7242/PROCrs2069912-IRGC个体和SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-MRGC个体相比，SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-NRGC个体在给予活化的蛋白C后具有严重不良事件的可能性增加。
应理解的是，这类基因型组合可以用于对个体进行预后分类，该分类根据他们应答抗炎剂或抗凝剂的能力以及他们在给予抗炎剂或抗凝剂后具有严重不良事件的可能性。
2.一般方法 本发明的一方面可以涉及鉴定或选择有出现炎症状态的风险的个体，或者鉴定已经具有炎症状态的个体。例如，经历了大手术或安排了或考虑了大手术的个体可以认为有出现炎症状态的风险。此外，可以采用医学领域已知的诊断方法和临床评估来确认具有炎症状态的个体。炎症状态可以选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎性疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及用于经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎个体、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺肾骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，药物如OKT3的毒性，细胞因子疗法，肝硬化，弥散性血管内凝血(DIC)，心源性休克和急性肾损伤。
一旦个体被鉴定为有出现炎症状态的风险或者具有炎症状态，或者会给予XIGRISTM，则可以从该个体获取基因序列信息。或者，可能已经从该个体获得了基因序列信息。例如，个体已经提供了生物样品用于其它目的或者甚至可能已经将他们的基因序列全部或部分测序并保存备用。可以以多种不同的方式获得基因序列信息，并且可能涉及收集含有遗传材料的生物样品，尤其是含有一种或多种目的序列的遗传材料。本领域已知很多收集生物样品和从这些样品提取遗传材料的方法。遗传材料可从血液、组织、毛发和其它生物材料提取。有很多从生物材料分离DNA和RNA的已知方法。一般地，可以从生物样品分离DNA，即首先裂解样品并随后根据多种多步骤的实验方法的任一种(可能需要不同的时长)从裂解液中分离DNA。DNA分离方法可以涉及使用苯酚(Sambrook，J.et al.，″Molecular Cloning(分子克隆)″，Vol.2，pp.9.14-9.23，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)和Ausubel，Frederick M.et al.，″Current Protocols in Molecular Biology(现代分子生物学技术)″，Vol.1，pp.2.2.1-2.4.5，John Wiley & Sons，Inc.(1994))。通常，在去垢剂溶液中裂解生物样品，将裂解液中的蛋白组分用蛋白酶消化12-18小时。然后，裂解液以苯酚提取来除去大部分的细胞组分，剩下的液相进一步处理以分离DNA。在Van Ness等(U.S.Pat.#5,130,423)描述的另一方法中，无腐蚀性的苯酚衍生物被用于分离核酸。所得到的制剂为RNA和DNA的混合物。
DNA分离的其它方法利用非腐蚀性离液剂。这些基于使用胍盐、脲和碘化钠的方法涉及在离液序列高的(chaotropic)水溶液中裂解生物样品并随后以低级醇沉淀粗DNA级分。沉淀的粗级分的最终纯化可通过几种方法中的任一种实现，包括柱层析(Analects，(1994)Vol 22，No.4，Pharmacia Biotech)，或者使粗DNA与含有聚阴离子的蛋白接触，如Koller(U.S.Pat.#5,128,247)中所描述的。
Botwell，D.D.L.(Anal.Biochem.(1987)162463-465)描述的另一种DNA分离方法涉及在6M盐酸胍中裂解细胞，通过添加2.5体积的乙醇在酸性pH下从裂解液中沉淀DNA，并用乙醇洗涤DNA。
本领域已知多种其它分离RNA和DNA的方法，例如CHOMCZYNSKI(U.S.Pat.#5,945,515)描述的方法，其中可在少至20分钟内高效提取遗传物质。EVANS和HUGH(U.S.Pat.#5,989,431)描述了采用空心膜滤器分离DNA的方法。
从个体获得个体的遗传物质后，可以通过逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、聚合酶链式反应(PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、依赖于核酸序列的扩增(NASBA)或者本领域中已知的其它方法对其进一步扩增，然后进一步分析来检测或确定目的序列中是否存在一种或多种多态性或突变，前提是所获得的遗传物质中含有该目的序列。具体地，可能对确定SERPINE1/PROC基因序列中是否存在突变感兴趣，如在表1A-D中所列出的。目的序列还可以包括其它突变，或者还可以含有围绕目的突变的一些序列。
检测或确定核苷酸特征或者一个或多个单核苷酸多态性的存在(SNP分型)，可以通过本领域中已知的多种方法或测定法的任何一种来完成。很多DNA分型方法在SNP检测中有用。大部分的SNP基因分型反应或测定法可分类为4个大组(序列特异性杂交、引物延伸、寡核苷酸连接和侵入性切割)之一。另外，有多种分析/检测每种类型反应的产物的方法(例如荧光、发光、质量测量、电泳等)。此外，反应可在溶液中或在固体支持物如载玻片、芯片、微球等上进行。
一般而言，序列特异性杂交涉及杂交探针，其能够通过杂交区分一个核苷酸位置上有差异的两个DNA靶标。通常将探针设计为多态碱基处于探针序列的中心位置，由此在最佳测定条件下只有完全匹配的探针靶杂交物才是稳定的，而具有一个碱基错配的杂交物是不稳定的。将检测和序列辨认结合起来的策略是使用“分子信标”，其中杂交探针(分子信标)具有3′和5′报告子以及淬灭分子，并且3′和5′序列是互补的，这样在缺乏所述介入序列的足够结合靶标时该探针将形成发夹环。发夹环使报告子和淬灭剂紧密接触，导致对荧光体(报告子)的淬灭，这减弱了荧光发射。但是，当分子信标与靶标杂交时，荧光体和淬灭剂被充分分开，使得荧光可从荧光体发射。
类似地，引物延伸反应(即，微测序、核苷酸特异的延伸或简单PCR扩增)在序列辨认反应中有用。例如，在微测序中引物退火至紧邻SNP上游的其靶DNA并以互补于多态性位点的单核苷酸延伸。当核苷酸不互补时，不会发生延伸。
寡核苷酸连接测定法中每一SNP需要两序列特异的探针和一通用连接探针。通用连接探针在邻近序列特异探针处杂交，当合适的序列特异探针完全匹配时，连接酶将两序列特异和通用探针连接起来。当不存在完全匹配时，连接酶不能将序列特异和通用探针连接起来。用在杂交中的探针可以包括双链DNA、单链DNA和RNA寡核苷酸，以及肽核酸。鉴别单核苷酸多态性或其它涉及几个核苷酸的突变的杂交方法在美国专利6,270,961；6,025,136；和6,872,530中有描述。根据本发明，适用的杂交探针包括寡核苷酸和PNA，长度约10至约400核苷酸，或者约20至约200核苷酸，或者约30至约100核苷酸。
可选地，侵入性切割方法需要称为InvaderTM探针的寡核苷酸和序列特异的探针退火至靶DNA而具有一核苷酸重叠。当序列特异的探针与多态碱基互补时，侵入子寡核苷酸的3′端的重叠形成了被Flap内切酶识别并切割的结构而释放等位基因特异探针的5′臂。
5′外切酶活性或TaqManTM测定法(Applied Biosystems)是基于Taq聚合酶的5′核酸酶活性，其替换并切割与靶DNA杂交的寡核苷酸探针，产生荧光信号。必需具有在多态性位点处有差异的两个探针，其中一个探针与“正常”序列互补，另一探针与目的突变互补。这些探针在5′端连接有不同的荧光染料并且在3′端连接有淬灭剂，当探针完整时，淬灭剂与荧光体通过荧光共振能量转移(FRET)相互作用来淬灭探针的荧光。在PCR退火步骤中，杂交探针与靶DNA杂交。在延伸步骤中，5′荧光染料被Taq聚合酶的5′核酸酶活性切割，导致报告染料荧光的增加。错配探针被替换，无片断化。样品中突变的存在通过测量两种不同染料的信号强度来确定。
Illumina Golden GateTM测定法使用组合的寡核苷酸连接测定法/等位基因特异杂交法(SHEN R et al Mutat Res 200557370-82)。第一系列的步骤涉及三个寡核苷酸与一组特异的靶SNP杂交；其中的两个为荧光标记的等位基因 特异寡核苷酸(ASO)，第三个为结合ASO下游1-20bp的座位特异寡核苷酸(LSO)。第二系列的步骤涉及使用具有高3’特异性的严紧聚合酶，其仅延伸与靶SNP处等位基因特异匹配的寡核苷酸。该聚合酶延伸，直至其达到LSO。通过要求ASO和LSO二者的杂交来保证座位特异性，以便延伸可进行。在用通用引物进行的PCR扩增后，这些等位基因特异寡核苷酸延伸产物与具有1536个离散标签化地址的阵列杂交，所述地址与每一LSO中内嵌的地址匹配。每一杂交产物产生的荧光信号通过微珠阵列阅读器检测，由此确定每一SNP处的基因型。
可理解的是，本领域已知多种其它的序列辨认和检测方法，其中的一些会在下文中进一步详细说明。还可理解的是，诸如阵列引物延伸微测序、标签微阵列和序列特异延伸的反应可在微阵列上进行。一个这样的基于阵列的基因分型平台为基于微球的tag-it高通量基因分型阵列(BORTOLIN S.et al.Clinical Chemistry(2004)50(11)2028-36)。这种方法通过PCR扩增基因组DNA，接着以通用标签基因分型引物进行序列特异的引物延伸。然后在Tag-It阵列上对产物分类并采用Luminex xMAP系统检测。
突变检测方法可以包括但不限于如下方法限制性片段长度多态性(RFLP)策略-基于RFLP凝胶的分析可用于显示基因内多态性位点处是否存在特异突变。简言之，通过PCR扩增短片段DNA(通常是几百个碱基对)。如果可能的话，选择特异限制性内切酶，当一个多态性存在时切割短DNA片段，而多态性不存在时不切割该短DNA片段，或者反之。在将PCR扩增的DNA与该限制性内切酶一起孵育之后，接着采用凝胶电泳分离反应产物。因此，当检查该凝胶时，两较小分子量条带的出现(较小分子量分子在电泳期间沿凝胶移动较远)表明DNA样品存在使得特异限制性内切酶能够切割的多态性。相反，如果仅观察到一个较大分子量条带(PCR产物的分子量处)，则起初的DNA样品具有不能被所选的限制性内切酶切割的多态性。最后，如果可见到该较大分子量条带和两较小分子量条带，则该DNA样品含有两种多态性，由此该DNA样品，乃至提供该DNA样品的个体对于该多态性而言是杂合的。
例如，用于测序的Maxam-Gilbert技术(MAXAM AM.andGILBERT W.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1977)74(4)560-564)涉及对末端标记的DNA的特异性化学切割。在该项技术中，带有相同标记的DNA的四种样品的每一种经历不同的化学反应，以实现在具有特定碱基特征的一种或二种核苷酸处优先切割该DNA分子。调整条件以获得仅部分切割，每个样品中这样产生的DNA片段的长度依赖于经历这种切割的核苷酸在DNA碱基序列内的位置。在进行了部分切割后，每种样品含有不同长度DNA片段，其每一种都以四种核苷酸中的同一种或两种为末端。具体地，在一个样品中每一片段都以C为末端，在另一样品中每一片段都以C或T为末端，在第三样品中每一片段都以G为末端，以及在第四样品中每一片段都以A或G为末端。当这4种反应的产物通过在聚丙烯酰胺凝胶上电泳按大小解析时，可从放射性条带的模式读出DNA序列。这种技术使得能对从标记点起的至少100个碱基测序。另一种方法是SANGER等人发表的双脱氧测序法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1977)74(12)5463-5467)。Sanger法依赖于DNA聚合酶合成不同长度的序列依赖性片段的酶学活性。通过随机并入双脱氧核苷酸碱基特异的终止物来决定片段的长度。然后这些片段类似于Maxam-Gilbert法在凝胶中分离、观察并确定序列。已经做出了多种改进来完善上述方法并使测序过程自动化。类似地，RNA测序方法也是已知的。例如，带有双脱氧核苷酸的逆转录酶被用于对脑心肌炎病毒RNA测序(ZIMMERN D.and KAESBERG P.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1978)75(9)4257-4261)。MILLS DR.和KRAMER FR.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1979)76(5)2232-2235)描述了使用Qβ复制酶和核苷酸类似物次黄嘌呤核苷在链终止机制中对RNA测序。RNA测序的直接化学方法也是已知的(PEATTIE DA.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1979)76(4)1760-1764)。其它的方法包括Donis-Keller等(1977，Nucl.Acids Res.42527-2538)，SIMONCSITS A.等(Nature(1977)269(5631)833-836)，AXELROD VD.等(Nucl.Acids Res.(1978)5(10)3549-3563)，以及KRAMER FR.和MILLS DR.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1978)75(11)5334-5338)的方法。当单个核苷酸包含在荧光增强基质中时，也可通过以激光激发经剪切核苷酸的天然荧光来阅读核酸序列(U.S.Pat.#5,674,743)；在微测序反应中，退火至邻近SNP的靶DNA的引物通过DNA聚合酶以互补于多态性位点的单核苷酸延伸。这种方法是基于DNA聚合酶的高精确性核苷酸掺入。有多种分析引物延伸产物的技术。例如，在微测序反应中使用标记的或未标记的核苷酸、与dNTP联合的ddNTP或仅ddNTP取决于所选的用于检测产物的方法。
用在杂交中的探针可包括双链DNA、单链DNA和RNA寡核苷酸，以及肽核酸。用于鉴别单核苷酸多态性或其它涉及几个核苷酸的突变的杂交方法在美国专利6,270,961；6,025,136；和6,872,530中有描述。根据本发明，适用的杂交探针包括寡核苷酸和PNA，长度约10至约400个核苷酸，或者约20至约200个核苷酸，或者约30至约100个核苷酸。
FREEMAN BD.等人(J Mol Diagnostics(2002)4(4)209-215)描述了用于大规模筛选的模板指导的染料终止子掺入-荧光偏振检测(TDI-FP)技术； 寡核苷酸连接测定法(OLA)是基于退火至聚合酶链式反应扩增子链的探针和检测寡核苷酸的连接，通过酶免疫测定法检测(VILLAHERMOSA ML.J Hum Virol(2001)4(5)238-48；ROMPPANENEL.Scand J Clin Lab Invest(2001)61(2)123-9；IANNONE MA.et al.Cytometry(2000)39(2)131-40)； 连接-滚环扩增(L-RCA)已被成功地用于对单核苷酸多态性进行基因分型，如QI X.等人在Nucleic Acids Res(2001)29(22)E116中所描述的； 5′核酸酶测定法也被成功地用于对单核苷酸多态性进行基因分型(AYDIN A.et al.Biotechniques(2001)(4)920-2，924，926-8.)； 聚合酶校对法被用于确定SNP特征，如WO 0181631中所描述的； 通过酶放大的电子传递检测单碱基对DNA突变在PATOLSKY Fet al.Nat Biotech.(2001)19(3)253-257中有描述； 用于单核苷酸多态性辨认的基因芯片技术是已知的，由此多种多态性可以在单个阵列上同时检测(EP 1120646和GILLES PN.et al.Nat.Biotechnology(1999)17(4)365-70)； 基质辅助激光解析离子化飞行时间(MALDI-TOF)质谱通过分析微测序产物也在单核苷酸多态性基因分型中有用(HAFF LA.andSMIRNOV IP.Nucleic Acids Res.(1997)25(18)3749-50；HAFF LA.andSMIRNOV IP.Genome Res.(1997)7378-388；SUN X.et al.NucleicAcids Res.(2000)28e68；BRAUN A.et al.Clin.Chem.(1997)431151-1158；LITTLE DP.et al.Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.(1997)35545-548；FEI Z.et al.Nucleic Acids Res.(2000)262827-2828；以及BLONDAL T.et al.Nucleic Acids Res.(2003)31(24)e155)。
序列特异的PCR方法也已经成功地用于单核苷酸多态性基因分型(HAWKINS JR.et al.Hum Mutat(2002)19(5)543-553)。或者，单链构象多态性(SSCP)测定法或裂解酶片段长度多态性(CFLP)测定法也可以被用于检测本文所述的突变。
可选择地，如果已经知道个体的序列数据，则获取过程可以包括检索个体核酸序列数据(例如从数据库)，然后通过阅读该个体在一个或多个多态性位点处的核酸序列来确定或检测多态性位点处核酸或基因型的特征。
一旦确定或检测了多态性的特征，就可以基于目的多态性的基因型(该位置处的核苷酸)获得个体应答XIGRISTM给药的指示。本发明中，SERPINE1/PROC基因序列中的多态性被用于预测个体对XIGRISTM治疗的应答。预测个体对XIGRISTM治疗的应答的方法可以在做出关于XIGRISTM给药的决定方面有用。
本文描述了治疗在SERPINE1/PROC基因中具有改善应答基因型的个体中炎症状态的方法。改善应答可以包括给予所述治疗剂后的改善，由此该个体具有增加的存活可能性、减小的器官损伤或器官障碍(Brussels评分)可能性、改善的APACHE II评分、存活且无需使用升血压剂、变力性药的天数，以及减少的系统障碍(心血管、呼吸、通气、中枢神经系统、凝血[INR＞1.5]、肾和/或肝)。
如上所述，可从个体获得基因序列信息或基因型信息，其中该序列信息含有SERPINE1/PROC基因序列中的一个或多个多态性位点。还有，如上所述，接着可以检测或确定一个或多个个体的SERPINE1/PROC基因序列中一个或多个多态性的序列特征。进一步地，如上所述，可以评估个体对XIGRISTM给药的应答。例如，通过比较治疗前后的个体评分，可以将APACHE II评分系统或Brussels或SOFA评分用于评估个体对治疗的应答。一旦评估了个体应答，个体应答就可以与一个或多个多态性的序列特征关联。个体应答的关联性还可以包括对多个个体的个体结局评分和多态性的统计学分析。
本文描述了治疗在SERPINE1和PROC中(或与其连锁不平衡的SNP)具有一个或多个风险基因型的个体中炎症状态的方法，所述基因型与改善的治疗剂应答相关。改善的应答可以包括给予所述治疗剂后的改善，由此该个体具有增加的存活可能性、减小的器官损伤或器官障碍(Brussels或SOFA评分)可能性、改善的APACHE II、存活且无需使用升血压剂、变力性药的天数，以及减少的系统障碍(心血管、呼吸、通气、中枢神经系统、凝血[INR＞1.5]、肾和/或肝)。
如上所述，可从个体获得基因序列信息或基因型信息，其中该序列信息含有SERPINE1和PROC序列中的一个或多个单核苷酸多态性位点。还有，如上所述，接着可以检测或确定一个或多个个体的SERPINE1和PROC序列中一个或多个单核苷酸多态性的序列特征。此外，如上所述，可以评估个体结局或预后，例如通过比较治疗前后的个体评分，可以将APACHE II评分系统或Brussels或SOFA评分用于评估个体结局或预后。一旦评估了个体结局或预后，个体结局或预后就可以与一个或多个多态性的序列特征关联。个体结局或预后的关联性还可以包括对多个个体的个体结局评分和多态性的统计学分析。
3.分析方法 a.St.Paul医院(SPH)重度脓毒症组群 患者组群筛选 筛选所有进入St.Paul医院(SPH)ICU的具有SIRS的个体，用于入选研究。SPH ICU为三级保健、大学附属教学医院内的内外科综合ICU。如果个体满足以下四个标准(criteria)中的至少两个则该个体入选该项研究中1)发热(＞38℃)或低体温(＜36℃)，2)心动过速(＞90次/分钟)，3)呼吸急促(＞20次呼吸/分钟)，PaCO2＜32mm Hg，或需要机械通气，以及4)白细胞增多(总白细胞记数＞12,000mm3)或白细胞减少(＜4,000mm3)。如果个体在进入ICU时满足重度脓毒症诊断标准(由感染导致的SIRS标准加上一个新的器官衰竭)，则将他们包括在分析中。如果不能够获得血液用于基因型分析，则排除该个体。在进入ICU时记录基线特征(年龄、性别、入院时APACHE II评分(KNAUS WA.etal.Crit.Care Med.(1985)13818-829))，以及内科对外科诊断(medicalvs.surgical diagnosis)KNAUS WA.et al.Chest(1991)1001619-1636.)。满足这些条件的整个组群包括1072个高加索个体和153亚裔个体。XIGRISTM治疗个体定义为具有脓毒症、没有XIGRISTM禁忌并经XIGRISTM治疗的危重患者。对照个体为这样的危重患者，其具有重度脓毒症(即，具有4个SIRS标准中的至少2个，已知或疑似感染，以及APACHE II≥25)、血小板记数＞30,000/mm3、INR＜3.0、胆红素＜20mmol/L(即，没有慢性肝功能障碍的迹象)且未经XIGRISTM治疗。因此，对照组(即，未经XIGRISTM治疗)是可与XIGRISTM治疗组比较的。
普罗维登斯卫生保健处伦理审查委员会(The Institutional ReviewBoard at Providence Health Care)和英属哥伦比亚大学批准了这项研究。
临床表型 这项研究中评价的主要结果变项(outcome variable)为28日死亡率。各种器官功能障碍被认为是次要结果变项。记录的基线人口特征为年龄、入院时APACHE II评分(KNAUS WA.et al.Crit Care Med(1985)13818-829)和进入ICU时的内科或外科诊断(基于APACHE III的诊断代码)(KNAUS WA.et al.Chest(1991)1001619-1636)(表2B)。
表2B.基线特征对译本(key)
满足入选条件后，在进入ICU后的28天或直至出院每24小时(上午8点至上午8点)记录数据，用于评估器官功能障碍、SIRS(全身炎症反应综合征)程度和脓毒症。除了Glasgow昏迷评分(为其记录每一24小时段的最佳可能的评分)，采用每一24小时段的最差或者最异常变量来记录原始临床和实验室变量。入院时缺失的数据被指定为正常值，第一天后缺失的数据通过扩展前一天的数据来替代。当收集完针对每一患者的数据，将所有的患者标识从所有的记录上去掉，并且患者文件都指定与血液样品有关的唯一随机编号。完整的原始数据文件被用于采用下文描述的标准定义来计算描述性和疾病严重性评分。
采用Brussels评分，首先在基线上评估器官功能障碍，接着每天进行评估(SIBBALD WJ.and VINCENT JL.Chest(1995)107(2)522-7)(参见一般方法部分中的表2A)。如果Brussels评分为中度、重度或极重功能障碍，则该日记录为存在器官功能障碍。为了对观察期内的死亡做校正，我们计算了存活且无器官功能障碍的天数(RUSSELL JA.etal.Crit Care Med(2000)28(10)3405-11和BERNARD GR.et al.Chest(1997)112(1)164-72)(表2C)。例如，心血管功能障碍的严重性通过测量28天观察期内存活且无心血管功能障碍的天数来评估。存活且无心血管功能障碍的天数计算为入选后28天期间患者存活且无心血管功能障碍的天数。因此，存活且无心血管功能障碍的天数的较低评分表明了更严重的心血管功能障碍。相对于简单的心血管功能障碍的有无，优选存活且无心血管功能障碍的天数的原因在于，重度脓毒症具有高急性死亡率，这样早期死亡(28天内)妨碍了在死亡个体中统计心血管功能障碍是否存在。在观察性研究(RUSSELL JA.et al.Crit Care Med(2000)28(10)3405-11)和脓毒症、急性呼吸窘迫综合征的新疗法的随机对照试验(BERNARD GR.et al.N Engl J Med(1997)336(13)912-8)以及重症监护(HEBERT PC.et al.N Engl J Med(1999)340(6)409-17)中以此方式评估器官功能障碍。
为了进一步评估心血管、呼吸和肾功能，我们还在每24小时的时间段分别记录血管加压剂支持、机械通气和肾支持。血管加压剂使用被确定为多巴胺＞5μg/kg/min或者任何剂量的去甲肾上腺素、肾上腺素、抗利尿激素或苯肾上腺素。机械通气定义为需要插管和气管正压(即，T-组合复苏器和面罩通气不认为是通气)。肾支持定义为血液透析、腹膜透析或任何持续的肾支持模式(例如，连续性静-静脉血液透析)。
作为SIRS严重性的累计测量，在28天观察期内每天对SIRS标准(criteria)中两个、三个或四个的出现进行评分。当患者满足以下四个SIRS标准中的至少两个时认为存在SIRS1)发热(＞38℃)或低体温(＜36℃)，2)心动过速(＞90次每分钟)，3)呼吸急促(＞20次呼吸每分钟)，PaCO2＜32mm Hg，或需要机械通气，以及4)白细胞增多(总白细胞记数＞12,000/mm3)或白细胞减少(＜4,000/mm3)。
表2C.用于ICU组群和亚组的主要和次要结果变项

选择用于基因分型的SNP 从国际人类基因组单体型图计划(the international HapMap project)(www.hapmap.org)和Perlegen Sciences，Inc.(www.perlegen.com)查询公众可获得的基因分型数据，以在SERPINE1和PROC区域中选择一套标签SNP(tSNP)，其每一个具有大于0.05的次要等位基因频率(MAF)。采用几种统计学方法来选择这些tSNP，包括成对连锁不平衡(LD)测量(DEVLIN B.and RISCH N.Genomics(1995)29311-322)、单倍型(STEPHENS M.et al.Am J Hum Genet.(2001)68978-989；和EXCOFFIER L.and SLATKIN M.Mol.Biol.Evol.(1995)12(5)921-927)和单倍域(HAWLEY ME.and KIDD KK.J.Heredity.(1995)86409-411)模式，以及系统发生的(进化枝的)距离度量(HAWLEY ME.and KIDDKK.(1995))。
样品分析 样品制备 从医院实验室收集保存在4℃的丢弃的全血样品。采用QIAampDNA Midi试剂盒(Qiagen，Mississauga，ON，Canada)从血沉棕黄层(buffy coat)提取DNA。提取后，将DNA样品转移至1.5mL冷冻管，加上条形码并与唯一患者编号相互参照，保存在-80℃。
ABI基因分型 采用5’核酸酶TaqmanTM(Applied Biosystems；Foster City，CA)聚合酶链式反应(PCR)方法对SERPINE1和PROC中的单核苷酸多态性进行基因分型。
Illumina基因分型 采用Illumina Golden GateTM测定法从提取自血沉棕黄层的250ngDNA中对SERPINE1和PROC中的单核苷酸多态性进行基因分型。这些SNP的列表在一般方法部分表1B中标记为组群“I”。
连锁不平衡分析 被发现与28天存活或应答XIGRISTM相关的SNP以及与前者连锁不平衡的SNP包括在本专利中。采用Haploview程序(BARRETT JC.etal.Bioinformatics (2005)21(2)263-5(http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/))和R中Genetics软件包(R核心开发组，2005-R开发核心组(www.R-project.org)的LD函数来确认连锁不平衡SNP。为了使SNP被认为是与上述SNP连锁不平衡，要求r2阈值为0.5。所有的连锁不平衡SNP都显示在表1B中。
b.活化蛋白C在重度脓毒症中应用的全球评估(Activated Protein CWorldwide Evaluation in Severe Sepsis，PROWESS)组群 这项研究作为双盲、随机、安慰剂-对照多中心试验(BERNARD GRet al.(2001)N Engl J Med 344(10)699-709)进行。具有重度脓毒症的研究个体被入选并随机化以接收安慰剂或XIGRIS TM。重度脓毒症定义为筛选时具有已知或疑似感染、具有至少三个SIRS标准和至少一个新的器官功能障碍。在输注开始之前24小时内评估基线特征，包括人口变量、现存状况、器官功能障碍、疾病严重性和实验室指标。采用单向加密法使患者样品匿名，这有效地从记录中除去个人标识。研究终点和主要结果变项前瞻性地定义为任何原因的死亡以及治疗开始后评估28天。存活且无器官功能障碍的天数(DAF)定义为次要结果变项，并采用脓毒症相关器官衰竭评估(SOFA)系统评分。除了采用SOFA标准评估的那些之外，这项研究中测量了两种其它的器官功能障碍。这些包括存活且无血管加压剂的天数和存活且无机械通气的天数。在每一24小时时间段期间，对每一器官功能障碍进行DAF评分，如果患者存活且无器官功能障碍则指定评分为1。如果患者出现器官功能障碍或在该24小时时间段死亡，则指定评分为0。
不良事件方法学 不良事件定义为患者接收了研究药物后出现的任何不希望的感受或包括怀孕在内的不曾预料的益处，而不考虑其与研究药物或治疗组分配的关系。在前输注期(pre-infusion period)，研究基地人员评估每一入选患者并记下当前和先前存在的状况的出现和性质。在整个研究期间，研究场所人员再次评估该患者并记下当前和先前存在的状况的任何变化，以及任何不良事件的出现和性质。在临床试验中没有药效不是不良事件。该临床试验的目的是确定药效。
所有的不良事件都是从研究药物输注开始时记录，直至研究药物输注开始后28天(672小时)，但不超出此时间范围。在28天研究期间内出现的后来满足严重不良事件标准的不良事件，被要求报告为严重不良事件。如果不良事件在28天研究期后严重性加剧并为研究者所知，则要求研究者将其报告。
基于与研究药物输注的暂时关系以及考虑患者的临床病程、之前的医学状况和伴随药物后该事件是否为不曾预料的或者无法解释的，研究者确定事件与研究药物的相关性。如果研究者相信事件合理地与研究药物相关，则其记录为“药物相关的”。
本研究的不良事件以治疗中出现的方式(treatment-emergentmanner)分析。治疗突发不良事件也称为治疗中出现的征兆和症状(treatment-emergent signs and symptoms，TESS)，为那些在研究药物给药开始后出现或恶化的(如果在基线存在)事件。因为rhAPC可以具有抗血栓形成和纤溶酶原特性，也被认为是出血事件的不良事件作为所有不良事件的亚组评估。
报告治疗中出现的不良事件和严重不良事件，直至第28研究日。在研究药物输注期首次发生或者正在进行的治疗中出现的不良事件和严重不良事件也作为28天研究期出现的所有事件的亚组评估。每一患者的研究药物输注期定义为研究药物给药开始日至最后的研究药物停止日加上下一日历日。
如果出现以下情况则该事件分类为在研究药物输注期内的治疗中出现的不良事件(1)该事件为研究药物输注期开始的新事件且该事件发生在第6研究日或之前，或(2)该事件为之前存在的状况(即在研究药物输注开始时正在进行)，其在第6研究日或之前严重性增加。
如果出现以下情况则该事件分类为研究药物输注期内的严重不良事件(1)该事件为研究药物输注期发生的新事件，该事件发生在第6研究日或之前，且该事件在28天研究期内任何时间加重，或(2)该事件为之前存在的状况(即在研究药物输注开始时正在进行)，其在28天研究期内任何时间加重。
记录的实际不良事件为出血事件，包括贫血性出血、脑出血、十二指肠溃疡出血、食道出血、胃肠出血、溶血、腹腔积血、咳血、出血性结肠炎、胸腔积血、肺出血、黑粪症、肌肉出血、直肠出血、脾破裂，以及血栓形成事件，包括动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、栓塞、心肌梗塞、肺栓塞、肺血栓形成和血栓形成。
蛋白测定方法学 对于所有的研究个体，在输注前(0日)和第1-7、14和28研究日获取血样用于蛋白C(PC)测量。采用STA-Staclot蛋白C试剂盒(Diagnostica Stago，Asnieres-Sur-Seine，France)在STA凝血分析仪上测量PC水平。PC水平和基因型相关性的统计学分析在具有基线PC测量且基因型数据可获得的个体亚组上进行。
在最后403名相继入选的患者中，在输注前(0日)和第1、2、4和5研究日获取血样用于PAI-1测量。在STA或STA Compact凝血分析仪(Diagnostica Stago Inc.，Asnieres，France)上采用生色活性测定法测量枸橼酸钠血浆样品的PAI-1水平。PAI-1水平和基因型相关性的统计学分析在具有PAI-1水平且可获得基因型数据的个体亚组中进行。
基因分型 从点在Whatman FTA卡上的血中提取DNA，并采用iPLEX平台(Sequenom Inc.)对PROC中的多态性进行基因分型。表2D含有NCBIrs标识编号(rs ID)，每一经基因分型SNP的染色体位置和所观察到的等位基因。包括在用于rs7242分析中的患者为那些在rs7242和rs2069912二者中成功进行了基因分型的患者。包括在用于rs11178分析中的患者为那些在rs11178和rs2069912二者中成功进行了基因分型的患者。包括在用于rs2227706分析中的患者为那些在rs2227706和rs2069912二者中成功进行了基因分型的患者。包括在用于rs2227684分析中的患者为那些在rs2227684和rs2069912二者中成功进行了基因分型的患者。在少数患者中，采用″Missing Data Imputation，Classification，Prediction and Average Treatment Effect Estimation viaRandom Recursive Partitioning(借助于随机递归划分的缺失数据的输入、分类、预测和平均处理效果评估)″(2006年2月)IACUS，StefanoMaria and PORRO，Giuseppe(见SSRNhttp://ssrn.com/abstract＝905143)中提出的方法利用连锁不平衡SNP来输入缺失的SNP数据。
表2D.本项研究中基因分型的SERPINE1和PROC SNP 4.统计分析 a.活化蛋白C在重度脓毒症中应用的全球评估(PROWESS)组群 28天存活和对XIGRISTM的应答 采用R(统计学计算的R方案；http://www.r-project.org/)中STATS软件包根据基因型进行逻辑斯蒂回归(logistic regression)来检验以下两项零假设(null hypothese)，采用28天存活率为预测变量 a)在安慰剂治疗患者中基因型不预测28天存活率 b)按28天存活率测量，基因型不预测对XIGRISTM给药的应答。
按治疗(即安慰剂治疗或XIGRISTM治疗)对个体分层，逻辑斯蒂回归分析首先在所有研究参与者上进行，然后按以下亚组进行 1.APACHE II≥25的所有个体(n＝817) 2.具有2个或更多主要器官功能障碍(MOD)的所有个体(n＝1271) 为了根据基因型检验蛋白水平差异，采用SAS(SAS Institute，Cary，NC)进行重复测量ANOVA，以检验用于蛋白C和PAI-1的以下四项零假设 H0平均蛋白C水平对于在安慰剂治疗的PROWESS个体内每一基因型(rs7242GG对rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
H0平均蛋白C水平对于在XIGRISTM治疗的PROWESS个体内每一基因型(rs7242GG对rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
H0平均PAI-1水平对于在安慰剂治疗的PROWESS个体内每一基因型(rs7242GG对rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
H0平均PAI-1水平对于在XIGRISTM治疗的PROWESS个体内每一基因型(rs7242GG对rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
安慰剂或XIGRISTM治疗个体中的不良事件 我们以两种方式评估了不良事件在PROWESS组群中的发生率。首先，为了了解治疗组内个体是否根据基因型具有不同的不良事件发生率，我们采用了以R(统计学计算的R方案；http://www.r-project.org/)中STATS软件包进行的逻辑斯蒂回归法。我们还采用Fisher精确检验法来制作不良事件数据的模型，其使得我们能够了解基因型组内的个体是否在给予特定治疗后具有不同的不良事件发生率。
b.SPH组群 所有的数据分析都采用可在R(R核心开发组，2005-R开发核心组(www.R-project.org).RA language and environment for statisticalcomputing(R统计学计算的语言和环境).Vienna，Austria.2005)中获得的统计学软件包进行。卡方检验或Kruskal Wallis法被用于鉴定需要事后多变量调整(post-hoc，multivariate adjustment)的有显著差异的基线特征(年龄、性别、入院时APACHE II评分、以及内科对外科入院诊断)。R中使用的Kruskal-Wallis检验(Hmisc软件包)基于F分布计算p值。采用Kruskal Wallis法计算存活且无各种器官功能障碍测量的天数(DAF)中值和四分位值(即25th和75th百分位)并评估了显著性。为了评价基因型是否预测对治疗的不同应答，在治疗组内按基因型比较了存活且无各种器官功能障碍测量的DAF的差异。
采用R中STATS软件包根据基因型进行逻辑斯蒂回归来检验以下两项零假设，采用28天存活率为预测变量 a)在对照患者中，基因型不预测28天存活率 b)按28天存活率测量，基因型不预测对XIGRISTM给药的应答。
下表2E显示了对逻辑斯蒂回归分析结果的解释指导。
表2E.逻辑斯蒂回归解释对译本 如果在PROWESS和SPH两组群中观察到针对28天存活率差异的p值＜0.20，则我们认为SNP*治疗效果是显著的。当满足该标准时，我们认为预测以XIGRISTM治疗增加28天存活率的该等位基因或基因型为“改善应答基因型”(IRG)或“改善应答组合基因型”(IRCG)。
实施例 实施例1rs7242和rs2070682基因型预测重度脓毒症个体组群对XIGRISTM应答的死亡风险和器官功能障碍风险 1.1.1rs7242预测PROWESS重度脓毒症组群中的存活率和对XIGRISTM的应答所有个体。
表3和4显示了针对rs7242进行了基因分型的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的基线特征。除了在安慰剂治疗组内APACHE II评分分布的差异外，未观察到基于rs7242基因型的显著差异。
表3.基于rs7242基因型的安慰剂治疗的PROWESS个体的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表4.基于rs7242基因型的XIGRISTM治疗的PROWESS个体的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表5显示了PROWESS重度脓毒症组群中对rs7242进行了基因分型的所有患者基于rs7242基因型和治疗的存活百分比。图1.1.1以绘图形式显示了来自该表的基因型分布。表6显示了采用表5中列出的基因型分布对所有个体基于rs7242基因型的死亡风险和应答XIGRISTM的逻辑斯蒂回归统计学比较。没有XIGRISTM治疗时，rs7242GG个体与rs7242GT或TT的个体相比具有降低的死亡风险(p＝0.0671)。相反，当以XIGRISTM治疗时，rs7242GT或TT个体与GG个体相比具有改善的存活率(p＝0.0136)，其中GT个体具有最为改善的应答(p＝0.0012)。
表5.所有PROWESS个体基于rs7242基因型和治疗的28天存活率；数据以N存活/N总数(％存活)表示 表6.rs7242逻辑斯蒂回归统计对于所有PROWESS个体的rs7242GG对GT/TT 1.1.2rs7242预测PROWESS重度脓毒症组群中的存活率和应答XIGRISTM所有All PROWESS个体具有APACHE II≥25 表7和表8显示进行了rs7242基因分型的所有APACHE II≥25PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中的基线特征。没有观察到基于rs7242基因型的显著差异。
表7.APACHE II≥25的安慰剂治疗PROWESS个体基于rs7242基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表8.APACHE II≥25的XIGRISTM治疗PROWESS个体基于rs7242基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表9显示了PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于rs7242基因型和治疗的存活百分比。图1.1.2a以图的形式显示了来自表9的基因型分布。表10显示了采用表9中基因型数据对所有APACHE II≥25个体基于rs7242基因型的死亡风险和对XIGRISTM应答的逻辑斯蒂回归统计学比较。没有XIGRISTM治疗时，rs7242GG个体与rs7242GT或TT个体相比具有降低死亡风险的趋势(p＝0.1223)。相反，当以XIGRISTM治疗时，观察到rs7242GT和TT个体相对于rs7242GG个体有改善的存活率(p＝0.0357)，其中GT个体具有最为改善的应答(p＝0.0012)。
表9.APACHE≥25的所有PROWESS个体基于rs7242基因型和治疗的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表10.rs7242逻辑斯蒂回归统计rs7242GG对GT/TT，对于所有APACHE II≥25的PROWESS个体 图1.1.2b和图1.1.2c显示分别输注安慰剂或XIGRISTM的所有APACHE II≥25PROWESS个体基于rs7242基因型的SERPINE1(PAI-1)蛋白水平随时间的变化。无XIGRISTM治疗时，观察到rs7242个体一般具有比rs7242GT或TT个体低的PAI-1水平。相反，在XIGRISTM治疗个体中，观察到所有PAI-1水平都降低，与基因型无关。但是，与我们的模式一致，观察到来自rs7242GT和TT个体的PAI-1水平通常比rs7242GG个体PAI-1水平降低得更快。
图1.1.2d和图1.1.2e显示了分别输注安慰剂或XIGRISTM的所有APACHE II≥25的PROWESS个体基于rs7242基因型的蛋白C(PC)蛋白水平随时间的变化。在显性模式下，观察到rs7242TT/GT安慰剂治疗个体具有与rs7242GG个体显著不同的PC水平(p＝0.001)。此外，rs7242TT/GT个体的PC水平具有显著不同的随时间的应答(p＝0.0043)，其中在第6天和第14至28天观察到PC水平的最大差异。
1.1.3rs7242预测PROWESS重度脓毒症组群的存活率和对XIGRISTM的应答所有PROWESS个体都具有两种或多种器官功能障碍 表11显示了具有两种或多种器官功能障碍的PROWESS重度脓毒症个体基于rs7242基因型和治疗的存活百分比。表12显示了逻辑斯蒂回归统计，采用表11中列出的基因型分布比较了具有两种或两种以上器官功能障碍的所有个体基于rs7242基因型的死亡风险和对XIGRISTM的应答。没有XIGRISTM治疗时，rs7242GG个体与rs7242GT或TT个体相比具有降低的死亡风险(p＝0.1249)。相反，当用XIGRISTM治疗时，rs7242GT或TT个体与GG个体相比具有改善的存活率(p＝0.0162)，其中GT个体具有最为改善的应答(p＝0.0016)。
表11.具有两种或两种以上器官功能障碍的PROWESS个体基于基因型和治疗的28天存活率；数据以N存活/N总数(％存活)表示 表12.rs7242逻辑斯蒂回归统计rs7242GG对GT/TT，对于具有两种或两种以上器官功能障碍的PROWESS个体 1.2.1rs7242预测SPH重度脓毒症组群中的存活率和对XIGRISTM的应答 表13和14分别显示SPH XIGRISTM治疗个体和对照个体基于rs7242基因型的基线特征。未观察到基于rs7242基因型的显著差异。
表13.Xigris治疗的SPH个体基于rs7242基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。
表14.SPH对照个体基于rs7242基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。
表15显示了SPH重度脓毒症组群基于rs7242基因型的存活百分比。图1.2.1以图的形式显示了来自该表的基因型分布。表16显示逻辑斯蒂回归统计，采用表15中基因型分布比较了SPH重度脓毒症个体基于rs7242基因型的死亡风险和对XIGRISTM的应答。没有XIGRISTM治疗时，rs7242GT和TT个体具有比GG个体更高的死亡风险(p＝0.21)。用XIGRISTM治疗，SPH重度脓毒症组群中具有基于rs7242基因型的改善存活率的趋势，其中rs7242GT和TT个体比GG个体有更好的XIGRISTM应答(p＝0.15)。
表15.SPH重度脓毒症组群中基于rs7242基因型和治疗组的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表16.重度脓毒症个体基于rs7242基因型的逻辑斯蒂回归统计 表17和18分别显示了XIGRISTM治疗和对照个体基于rs7242基因型的器官功能障碍。一般地，用XIGRISTM治疗的rs7242GG个体具有更多的器官功能障碍，如由较少的存活天数和较少的存活且无凝血功能障碍、肝功能障碍、不理想的国际标准化比值和肾支持的天数(DAF)所证实的。相反，无XIGRISTM治疗时，观察到rs7242GG个体与TT/GT个体相比具有改善的器官功能障碍，如通过更多的存活且无各种形式器官功能障碍的天数所证实的。
表17.SPH重度脓毒症组群中XigrisTM治疗的个体基于rs7242基因型的器官功能障碍统计。对每一器官功能障碍给出25th百分位、中值和75th百分位值。
表18.SPH重度脓毒症组群中对照个体基于rs7242基因型的器官功能障碍统计。对每一器官功能障碍给出25th百分位、中值和75th百分位值。
表19显示了rs7242基因型组别内基于治疗的存活且无器官功能障碍天数DAF的中值差异。总体上，rs7242GG XIGRISTM治疗个体比GG对照个体具有更多的器官功能障碍，如通过更少的存活且无各种形式器官功能障碍天数所证实的。相反，rs7242GT或TT的XIGRISTM治疗个体与GT或TT对照个体相比具有减少的器官功能障碍，如通过更多的存活且无各种形式器官功能障碍天数所证实的。
表19.对照和XIGRISTM治疗个体之间存活且无器官功能障碍天数的中值差异
1.2.2rs2070682预测SPH重度脓毒症组群的存活率和对XIGRISTM的应答 表20和21显示基于rs2070682基因型的基线特征。除了对照个体性别分布差异外，在基线处未观察到rs2070682基因型之间的显著差异。
表20.SPH XIGRISTM治疗个体基于rs2070682基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表21.SPH对照处理个体基于rs2070682基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表22显示了SPH重度脓毒症组群基于rs2070682基因型的存活百分比。图1.2.2以图的形式显示了来自该表的基因型分布。表23显示了逻辑斯蒂回归统计，采用来自表22的基因型数据比较了SPH重度脓毒症个体基于rs2070682基因型的死亡风险和对XIGRISTM的应答。没有XIGRISTM治疗时，预期rs2070682CC个体与CT和TT个体相比具有增加的存活率(p＝0.128)。另外，rs2070682CT和TT个体与CC个体比较，观察到改善的XIGRISTM应答的趋势(p＝0.134)。
表22.SPH重度脓毒症组群中基于rs2070682基因型和治疗组的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表23.对来自SPH重度脓毒症组群的XIGRISTM治疗和对照个体针对rs2070682基因型进行的逻辑斯蒂回归统计 表24和25分别显示了XIGRISTM治疗和对照个体基于rs2070682基因型的器官功能障碍。一般地，当用XIGRISTM治疗时，观察到rs2070682CC个体比CT/TT个体具有更多的器官功能障碍，如更少的存活且无急性肺损伤、凝血功能障碍、肾衰竭和急性肾衰竭的天数所证实的。相反，没有XIGRISTM治疗时，CC个体比CT/TT个体具有更少的器官功能障碍，如通过更多的存活且无各种器官功能障碍测量的天数所证实的。
表24.SPH重度脓毒症组群中XIGRISTM治疗个体基于rs2070682基因型的器官功能障碍统计。对每一器官功能障碍给出25th百分位、中值和75th百分位值。
表25.SPH重度脓毒症组群中对照个体基于rs2070682基因型的器官功能障碍统计。对每一器官功能障碍给出25th百分位、中值和75th百分位值。
表26显示了rs2070682基因型组内基于治疗的存活且无器功能障碍天数的中值(median)的差异。总体上，rs2070682CC XIGRISTM治疗个体比CC对照个体具有更多的器官功能障碍，如通过更少的存活且无各种形式器官功能障碍的天数所证实的。相反，rs2070682CT或TTXIGRISTM治疗个体与CT或TT对照个体相比具有减少的器官功能障碍，如通过更多的存活且无各种形式器官功能障碍的天数所显示的。
表26.对照和XIGRISTM治疗个体之间针对rs2070682基因型的存活且无器官功能障碍的天数的中值差异
实施例2PROWESS重度脓毒症组群中基于rs11178、rs2227706和2227684基因型的死亡风险和对XIGRISTM的应答，这些基因型被观察到与rs7242连锁不平衡 2.1.1PROWESS重度脓毒症组群中基于与rs7242连锁不平衡的rs2227684基因型的死亡风险和对XIGRISTM的应答。
表27和28分别显示了PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体基于rs2227684基因型的基线特征。除了安慰剂治疗个体中APACHE II评分差异外，未观察到基于rs2227684基因型的显著差异。
表27.安慰剂治疗PROWESS个体基于rs2227684基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表28.XIGRISTM治疗的PROWESS个体基于rs2227684基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表29显示了PROWESS重度脓毒症阵列中所有个体基于rs2227684基因型的存活百分比。图2.1.1以图的形式显示了来自该表的基因型分布。表30显示了采用来自表29的数据比较rs2227684AA个体与AG和GG个体的逻辑斯蒂回归统计。没有XIGRISTM治疗时，观察到rs2227684AA个体与AG和GG个体相比具有降低死亡风险的明显趋势(p＝0.1088)。相反，当以XIGRISTM治疗时，观察到rs2227684GG和AG个体与AA个体相比具有增加的存活率(p＝0.0254)，其中AG个体显示出最明显的应答(p＝0.0029)。
表29.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于rs2227684基因型和治疗的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表30.对重度脓毒症组群中所有个体的逻辑斯蒂回归统计rs2227684AA对AG/GG基因型 2.1.2PROWESS重度脓毒症组群中基于与rs7242连锁不平衡的rs11178基因型的死亡风险和对XIGRISTM的应答。
表31和32分别显示了PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体基于rs11178基因型的基线特征。除了安慰剂治疗个体中APACHE II评分差异外，未观察到基于rs11178基因型的显著差异。
表31.安慰剂治疗PROWESS个体基于rs11178基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表32.XIGRISTM治疗PROWESS个体基于rs11178基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表33显示了PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于rs11178基因型的存活百分比。图2.2.1以图的形式显示了来自该表的基因型分布。表34显示了采用来自表33的基因型数据比较rs11178CC个体与CT和TT个体的逻辑斯蒂回归统计。没有XIGRISTM治疗时，与CT或TT个体相比，观察到rs11178CC个体的降低死亡风险的趋势。相反，当用XIGRISTM治疗时，观察到rs11178CT和TT个体与CC个体相比具有增加的存活率(p＝0.0244)，其中CT个体显示出最强烈的应答(p＝0.00197)。
表33.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于rs11178基因型和治疗的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表34.对PROWESS重度脓毒症组群中所有个体的逻辑斯蒂回归统计rs11178CC对CT/TT基因型 2.1.3PROWESS重度脓毒症组群中基于与rs7242连锁不平衡的rs2227706基因型的死亡风险和对XIGRISTM的应答。
表35和36分别显示了PROWESS安慰剂和XIGRITSTM治疗个体基于rs2227706基因型的基线特征。除了安慰剂治疗个体中APACHE II评分差异外，未观察到基于rs2227706基因型的显著差异。
表35.安慰剂治疗PROWESS个体基于rs2227706基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表36.安慰剂治疗PROWESS个体基于rs2227706基因型的基线特征。对每一基线特征给出25th百分位、中值和75th百分位值。

表37显示了PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于rs2227706基因型的存活百分比。图2.3.1以图的形式显示了来自该表的基因型分布。表38采用来自表37的基因型数据比较rs2227706AA个体与AG和GG个体的逻辑斯蒂回归统计。没有XIGRISTM治疗时，观察到与rs2227706AG和GG个体相比，rs2227706AA个体具有增加的存活率(p＝0.0362)。相反，当用XIGRISTM治疗时，rs2227706AG和GG个体与AA个体相比显示了改善的存活率(p＝0.0277)，其中AG个体显示了最强烈的应答(p＝0.0016)。
表37.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于rs2227706基因型和治疗的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表38.对PROWESS重度脓毒症组群中所有个体的逻辑斯蒂回归统计rs2227706AA对AG/GG基因型 实施例3基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的死亡风险和对XIGRISTM的应答。
3.1.1PROWESS重度脓毒症组群中所有APACHE II≥25的个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的死亡风险和对XIGRISTM的应答 表39和40分别显示了PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基线特征。除了安慰剂治疗个体的APACHE II评分差异外，未观察到基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的显著差异。表41和42分别显示了APACHE≥25的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基线特征。对于APACHE≥25亚组，未观察到基于SERPINE1 rs7242和PROCrs2069912基因型组合的显著差异。
表39.所有安慰剂治疗的PROWESS个体基于PROC 2069912和SERPINE1 rs7242组合基因型的基线特征。给出了对于年龄和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表40.所有XIGRISTM治疗PROWESS个体基于PROC 2069912和SERPINE1 rs7242组合基因型的基线特征。给出了对于年龄和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表41.APACHE≥25的所有安慰剂治疗的PROWESS个体基于PROC2069912和SERPINE1 rs7242组合基因型的基线特征。给出了对于年龄和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表42.APACHE≥25的所有XIGRISTM治疗的PROWESS个体基于PROC 2069912和SERPINE1 rs7242组合基因型的基线特征。给出了对于年龄和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表43和44显示了PROWESS重度脓毒症个体组群中APACHE II≥25的所有个体、所有个体和具有两种或两种以上器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于组合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的安慰剂治疗个体和XIGRISTM治疗个体的存活数据。具有PROCrs2069912CC/CT基因型之一和SERPINE1 rs7242GT/TT基因型之一的个体定义为属于改善应答基因型组合(IRGC)。其它个体分类为具有非IRGC的个体。非IRGC组再进一步分为具有非应答基因型组合(NRGC)个体，剩下的分为混合应答基因型组合(MRGC)。NRGC个体具有PROC rs2069912TT和SERPINE1 rs7242GG基因型。表45显示以IRGC和非IRGC个体为模型的逻辑斯蒂回归结果。当用XIGRISTM治疗时，具有PROC/SERPINE1 IRGC的个体与不具有PROC/SERPINE1 IRGC的个体相比具有改善的存活率(p＝0.0311)。图3.1.3为表43和44中数据的图示，按基因型组合比较了XIGRISTM治疗和安慰剂治疗个体(都具有APACHEII≥25)，并表示为28天死亡率。安慰剂治疗IRGC个体比MRGC个体具有更高的死亡率，而MRGC个体死亡率比NRGC个体高，尽管这不是统计学上显著的。当采用XIGRISTM治疗时，28天死亡率减少最多的是IRGC个体，23.1％(p＝0.0001)。以此与MRGC个体在经XIGRISTM治疗后减少9.2％的死亡率(p＝0.07)和NRGC个体中无死亡率减少(2.2％增加，p＝0.78)比较。基于基因型组合对XIGRISTM的差异应答的相互作用统计检验为p＝0.06。
表43.PROWESS重度脓毒症个体组群中APACHE II≥25的所有安慰剂治疗个体、所有个体和具有两种或两种以上器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242组合基因型的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示
表44.PROWESS重度脓毒症个体组群中APACHE II≥25的所有XIGRISTM治疗个体、所有个体和具有两种或两种以上器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242组合基因型的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表45.PROWESS重度脓毒症个体组群中所有APACHE II≥25个体基于PROC rs2069912CC/CT和SERPINE1 7242GT/TT组合基因型(IRGC)的对XIGRISTM应答的逻辑斯蒂回归统计 3.1.2SPH重度脓毒症组群中基于SERPINE1 rs7242和PROCrs2069912基因型组合的死亡风险和对XIGRISTM的应答 表46和47显示了SPH重度脓毒症组群中对照和XIGRISTM治疗个体基于组合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的存活数据。表48显示了采用来自这两表的PROC/SERPINE1 IRGC作为模型的逻辑斯蒂回归结果。没有XIGRISTM治疗时，预期PROC/SERPINE1IRGC个体与非IRGC的个体相比具有降低的存活率(p＝0.024)。相反，当给予XIGRISTM时，观察到IRGC个体相对于PROC rs2069912TT和SERPINE1 rs7242GG基因型组合个体具有改善的存活率的趋势(p＝0.126)。表46和47中的结果以图显示在图3.1.4中，并基于组合基因型以28天死亡率表示。
表46.基于组合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的SPH对照个体的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表47.基于组合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的SPH XIGRISTM治疗个体的28天存活率。数据以N存活/N总数(％存活)表示 表48.SPH重度脓毒症组群中所有个体基于PROC rs2069912CC/CT和SERPINE1 7242GT/TT组合基因型的XIGRISTM应答逻辑斯蒂回归统计 图3.1.1和图3.1.2分别显示了APACHE II≥25的PROWESS个体中安慰剂治疗和XIGRISTM治疗个体PAI-1水平与rs7242/rs2069912基因型组合关系的曲线图。在安慰剂治疗个体中，NRGC(即-/-)个体一直具有最低的PAI-1水平，MRGC(即+/-)个体一直具有中等PAI-1水平，而IRGC(即+/+)个体一直具有最高PAI-1水平，无论在输注前还是输注后。相反，尽管XIGRISTM治疗组中PAI-1水平在基线遵循了相同模式，但是它们在输注后改变了。在第1和第2天，所有个体的PAI-1水平都达到类似水平。在第4和第5天，NRGC个体的PAI-1水平比MRGC和IRGC的高。
实施例428天研究期内基于单独和组合的SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 4.1.1PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于PROCrs2069912基因型的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表49显示了经PROC rs2069912基因分型的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。与TT安慰剂组(9.8％)相比，观察到TT XIGRISTM治疗组(13.3％)严重不良事件的增加。相反，与CC/CT XIGRISTM治疗组(10.7％)相比，观察到CC/CT安慰剂组(13.6％)严重不良事件的增加。严重不良血栓形成事件在TT安慰剂组(2.8％)和TT XIGRISTM治疗组(2.5％)二者中类似。相反，与CC/CTXIGRISTM治疗组(1.4％)相比，观察到CC/CT安慰剂组(3.2％)严重不良血栓形成事件的增加。
图49.PROWESS重度脓毒症组群中安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体基于PROC rs2069912基因型的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。


注()＝分数 表50显示了所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于PROC rs2069912基因型的应答XIGRISTM而出现不良和严重不良事件频率的逻辑斯蒂回归统计比较。无治疗时，TT组相对于CC组显示了较少出血事件的趋势(p＝0.098)。治疗时，CT组相对于CC组显示了显著增多的不良出血事件(p＝0.044)。治疗时，TT组相对于CC组显示了较多不良出血事件的趋势(p＝0.064)。治疗时，TT组相对于CC组显示了较多不良血栓形成事件的趋势(p＝0.087)。治疗时，TT组相对于CC组显示了较多严重不良事件的趋势(p＝0.094)。治疗时，CC/CT组相对于TT组显示了减少严重不良事件的趋势(p＝0.054)。
表50.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于隐性和绝对模式的PROC rs2069912的基因型+治疗(XIGRISTM)的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础绝对模式(categorical model)＝CC；隐性模式＝TT)。



*如果SAE事件的单臂(arm)太小，则推翻假设的机率(power)太小，逻辑斯蒂回归结果变得不可信。
注治疗＝用XIGRISTM治疗 表51采用精确检验法比较了基于PROC rs2069912基因型的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。在CT组中，与安慰剂个体相比，XIGRISTM治疗个体具有显著更多的不良出血事件(p＝0.02)。与安慰剂个体相比，TT组中XIGRISTM治疗个体具有显著更多的不良出血事件(p＝0.032)。与安慰剂个体相比，CC组中XIGRISTM治疗个体具有较少不良血栓形成事件的趋势(p＝0.07)。与安慰剂个体相比，TT组中XIGRISTM治疗个体具有显著更多的严重不良出血事件(p＝0.025)。
表51.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于PROC rs2069912基因型和治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。


4.1.2PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于PROC rs2069912基因型的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表52显示了经PROC rs2069912基因分型且APACHE II≥25的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。相对于TT安慰剂组(10.6％)，在TT XIGRISTM治疗组(14.5％)中观察到严重不良事件的增加。相反，相对于CC/CT XIGRISTM治疗组(12.4％)，在CC/CT安慰剂组(17.4％)中观察到严重不良事件的增加。相对于TTXIGRISTM治疗组(3.9％)，在TT安慰剂组(3％)中观察到严重不良血栓形成事件的轻微降低。相反，相对于CC/CT XIGRISTM治疗组(1.8)，在CC/CT安慰剂组(3.6％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。
表52.PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体中基于PROC rs2069912基因型的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。


表53显示了APACHE II≥25的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于PROC rs2069912基因型的应答XIGRISTM而出现的不良和严重不良事件频率的逻辑斯蒂回归统计比较。安慰剂组中，CT组相对于CC组显示出较少不良出血事件的趋势(p＝0.067)。不用XIGRISTM治疗时，TT组相对于CC组显示出较少不良出血事件的趋势(p＝0.062)。用XIGRISTM治疗时，CT组相对于CC组显示出较多不良出血事件的趋势(p＝0.065)。用XIGRISTM治疗时，TT组相对于CC组显示出较多不良出血事件的趋势(p＝0.056)。不用XIGRISTM治疗时，CC/CT组相对于TT组显示出较多严重不良事件的趋势(p＝0.061)。用XIGRISTM治疗时，CC/CT组相对于TT组显示出较少严重不良事件的趋势(p＝0.079)。
表53.PROWESS重度脓毒症组群中所有APACHE II≥25个体基于隐性和绝对模式的PROC rs2069912的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础绝对模式＝CC；隐性模式＝TT)。


*如果SAE事件的单臂太小，则推翻假设的机率太小，逻辑斯蒂回归结果变得不可信。
注治疗＝以XIGRISTM治疗 表54采用精确检验法比较了基于PROC rs2069912基因型的APACHE II≥25的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。与安慰剂个体相比，CT组在XIGRISTM治疗个体中显示出较多不良出血事件的趋势(p＝0.077)。与安慰剂个体相比，TT组在XIGRISTM治疗个体中具有显著较多的不良出血事件(p＝0.032)。与安慰剂个体相比，CT组在XIGRISTM治疗个体中具有较多不良血栓形成事件的趋势(p＝0.094)。
表54.PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于PROC rs2069912基因型相对治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。


4.1.3PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于PROC rs2069912基因型的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表55显示了经PROC rs2069912基因分型且具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。相对于TT安慰剂组(10.7％)，在TTXIGRISTM治疗组(13％)中观察到严重不良事件的增加。相反，相对于CC/CT XIGRISTM治疗组(9.1％)，在CC/CT安慰剂组(12.4％)中观察到严重不良事件的增加。在TT安慰剂组(3.4％)和TT XIGRISTM治疗组(2.7％)中严重不良血栓形成事件类似。相反，相对于CC/CT XIGRISTM治疗组(1.2％)，在CC/CT安慰剂组(3.1％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。
表55.PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体中基于PROC rs2069912基因型的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。

表56显示了具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于PROC rs2069912基因型的应答XIGRISTM而出现不良和严重不良事件频率的逻辑斯蒂回归统计比较。安慰剂组中，TT组相对于CC组显示出较少不良出血事件的趋势(p＝0.082)。用XIGRISTM治疗时，CT组相对于CC组显示出较多不良出血事件的趋势(p＝0.084)。
表56.PROWESS重度脓毒症组群中所有具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的个体基于隐性和绝对模式的PROC rs2069912的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础绝对模式＝CC；隐性模式＝TT)。


*如果SAE事件的单臂太小，则推翻假设的机率太小，逻辑斯蒂回归结果变得不可信。
注治疗＝用XIGRISTM治疗 表57采用精确检验法比较了基于PROC rs2069912基因型的具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。CT组中，相对于安慰剂个体，XIGRISTM治疗个体中具有显著较多的不良出血事件(p＝0.025)。，TT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体中具有显著较多的不良出血事件(p＝0.047)。CC/CT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有较多不良出血事件的趋势(p＝0.082)。
表57.PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于PROC rs2069912基因型相对治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。

4.2.1PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于SERPINE1rs7242基因型的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表58显示了经SERPINE1 rs7242基因分型的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。相对于GG安慰剂组(9.2％)，在GG XIGRISTM治疗组(15.2％)中观察到严重不良事件的增加。相反，在TT/GT安慰剂组(12.1％)和TT/GT XIGRISTM治疗组(11.7％)观察到严重不良事件之间只有极小的差异。在GG安慰剂组(2.1％)和GG XIGRISTM治疗组(2.1％)之间没有严重不良事件的差异。相反，相对于TT/GT XIGRISTM治疗组(3.8％)，在TT/GT安慰剂组(1.6％)中观察到严重不良出血事件的降低。相对于GG XIGRISTM治疗组(3.4％)，在GG安慰剂组(2.1％)中观察到严重不良血栓形成事件的降低。相反，相对于TT/GT XIGRISTM治疗组(1.8％)，在TT/GT安慰剂组(3.3％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。
表58.PROWESS重度脓毒症组群中安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体基于SERPINE1 rs7242基因型的不良和严重不良事件发生率(数据以事件数/个体数(分数)表示)。

表59显示了逻辑斯蒂回归统计表，比较了所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE1 rs7242基因型的应答XIGRISTM出现的不良和严重不良事件的频率。在安慰剂组中，TT组相对于GG组显示了较多不良出血事件的趋势(p＝0.09)。
表59.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于隐性和绝对模式的SERPINE1 rs7242的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础绝对和隐性模式＝GG)。



注治疗＝用XIGRISTM治疗 表60显示了所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体采用精确检验法的基于SERPINE1 rs7242基因型的不良和严重不良事件。GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体中具有显著较多的不良出血事件(p＝0.03)。TT/GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的不良出血事件(p＝0.049)。GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体显示出较多严重不良出血事件的趋势(p＝0.074)。TT/GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多严重不良出血事件(p＝0.022)。
表60.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于SERPINE1 rs7242基因型相对治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。


4.2.2PROWESS重度脓毒症组群中所有APACHE II≥25个体基于SERPINE1 rs7242基因型的不良结果发生率和对XIGRISTM的应答 表61显示了经SERPINE1 rs7242基因分型且APACHE II≥25的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体的不良和严重不良事件。相对于GG安慰剂组(7.7％)，在GG XIGRISTM治疗组(18.3％)中观察到严重不良事件的增加。相反，相对于TT/GT XIGRISTM治疗组(13％)，在TT/GT安慰剂组(15％)中观察到严重不良事件的轻微增加。在GG安慰剂组(1.5％)和GG XIGRISTM治疗组(1.4％)之间观察到严重不良出血事件的极小差异。相反，相对于TT/GT XIGRISTM治疗组(4.8％)，在TT/GT安慰剂组(1.0％)中观察到严重不良出血事件的减少。相对于GGXIGRISTM治疗组(5.6％)，在GG安慰剂组(1.5％)中观察到严重不良血栓形成事件的减少。相反，相对于TT/GT XIGRISTM治疗组(2.4％)，在TT/GT安慰剂组(3.8％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。
表61.PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体中基于SERPINE1 rs7242基因型的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。


表58显示了逻辑斯蒂回归统计，比较了APACHE II≥25的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE 1rs7242基因型的应答XIGRISTM而出现的不良和严重不良事件频率。治疗时，GT组相对于GG组显示出较多不良事件的趋势(p＝0.089)。在安慰剂组中，TT组相对于GG组显示出较多不良出血事件的趋势(p＝0.065)。用XIGRISTM治疗时，GT组相对于GG组显示出较少严重不良事件的趋势(p＝0.061)。用XIGRISTM治疗时，TT组相对于GG组显示出较少严重不良事件的趋势(p＝0.094)。用XIGRISTM治疗时，TT/GT组相对于GG组显示出较少严重不良事件的趋势(p＝0.056)。
表62.PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于隐性和绝对模式的SERPINE1 rs7242的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础绝对和隐性模式＝GG)。


注治疗＝用XIGRISTM治疗 表63采用精确检验法比较了基于SERPINE1 rs7242基因型的PROWESS APACHE II≥25安慰剂个体和XIGRISTM治疗个体中的不良和严重不良事件。GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的不良出血事件(p＝0.004)。TT/GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的不良出血事件(p＝0.042)。GG组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体显示出较多严重不良事件的趋势(p＝0.08)。GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体显示出显著较多的严重不良出血事件(p＝0.037)。TT/GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的严重不良出血事件(p＝0.012)。
表63.PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于SERPINE1 rs7242基因型相对治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。


4.2.3PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于SERPINE1 rs7242的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表64显示了经SERPINE1 rs7242基因分型且具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中的不良和严重不良事件。相对于GG安慰剂组(9.2％)，在GGXIGRISTM治疗组(13.9％)中观察到严重不良事件的增加。相反，相对于TT/GT XIGRISTM治疗组(11.1％)，在TT/GT安慰剂组(12％)中观察到严重不良事件的轻微增加。相对于GG XIGRISTM治疗组(4.0％)，在GG安慰剂组(1.8％)中观察到严重不良血栓形成事件的减少。相反，相对于TT/GT XIGRISTM治疗组(1.7％)，在TT/GT安慰剂组(3.7％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。
表64.PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或两种以上器官功能障碍(MOD≥2)的安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体中基于SERPINE1rs7242基因型的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。

表65显示了逻辑斯蒂回归统计，比较了具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE1 rs7242基因型的应答XIGRISTM而出现的不良和严重不良事件频率。安慰剂组中，TT组相对于GG组显示出较多不良出血事件的趋势(p＝0.062)。用XIGRISTM治疗时，GT组相对于GG组显示出较多严重不良出血事件的趋势(p＝0.055)。
表65.PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于隐性和绝对模式的SERPINE1 rs7242的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础绝对和隐性模式＝GG)。


注治疗＝用XIGRISTM治疗 表66采用精确检验法比较了基于SERPINE1 rs7242基因型的具有两种或更多种器官功能障碍的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中的不良和严重不良事件。GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体，具有显著较多的不良出血事件(p＝0.007)。TT/GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的不良出血事件(p＝0.036)。GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的严重不良出血事件(p＝0.021)。TT/GT组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的不良出血事件(p＝0.033)。
表66.PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体中基于SERPINE1 rs7242基因型相对于治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。

4.3.1PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于SERPINE1rs7242和PROC rs2069912基因型组合的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表67显示了所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的不良和严重不良事件。相对于NRGC安慰剂组(9.1％)，在NRGC XIGRISTM治疗组(17.8％)中观察到不良血栓形成事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(7.2％)，在IRGC XIGRISTM治疗组(5.2％)中观察到不良血栓形成事件的降低。相对于NRGC安慰剂组(5.2％)，在NRGC XIGRISTM治疗组(19.2％)中观察到严重不良事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(13.8％)，在IRGC XIGRISTM治疗组(10.5％)中观察到严重不良事件的降低。相对于NRGC安慰剂组(1.3％)，在NRGC XIGRISTM治疗组(5.5％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。相反，相对于安慰剂组(3.3％)，在IRGC XIGRISTM治疗组(1.6％)中观察到严重不良血栓形成事件的降低。
表67.PROWESS重度脓毒症组群中安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。

表68显示了逻辑斯蒂回归统计，比较了所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的应答XIGRISTM而出现的不良和严重不良事件频率。用XIGRISTM治疗时，IRGC组相对于NRGC组显示出较少不良血栓形成事件的趋势(p＝0.062)。在安慰剂组内，IRGC组相对于NRGC组显示出显著较多的严重不良事件(p＝0.049)。用XIGRISTM治疗时，MRGC组相对于NRGC组显示出显著较少的严重不良事件(p＝0.034)。用XIGRISTM治疗时，IRGC组相对于NRGC组显示出显著减少的严重不良事件(p＝0.006)。用XIGRISTM治疗时，MRGC组相对于NRGC组显示出较少严重不良血栓形成事件的趋势(p＝0.094)。用XIGRISTM治疗时，IRGC组相对于NRGC组显示出较少严重不良血栓形成事件的趋势(p＝0.08)。
表68.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于隐性和绝对模式的SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础＝NRGC基因型组)。


*如果SAE事件的单臂太小，则推翻假设的机率太小，逻辑斯蒂回归结果变得不可信。
注治疗＝用XIGRISTM治疗 由于固定的样本大小，我们具有较小的推翻假设的机率。于是当我们具有太小数量的某些SAE事件时，逻辑斯蒂回归不是检验差异的好工具。
表69采用精确检验法基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合比较了PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中的不良和严重不良事件。相对于安慰剂个体，MRGC组在XIGRISTM治疗个体中具有显著较多的不良出血事件(p＝0.042)。相对于安慰剂个体，NRGC组在XIGRISTM治疗个体中具有显著较多的严重不良事件(p＝0.011)。
表69.PROWESS重度脓毒症组群中所有个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基因型相对治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。

4.3.2PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表70显示了APACHE II≥25的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的不良和严重不良事件。相对于NRGC安慰剂组(7.9％)，在NRGC XIGRISTM组(27.3％)中观察到不良血栓形成事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(8.7％)，在IRGC XIGRISTM治疗组(7.3％)中观察到不良血栓形成事件的降低。相对于NRGC安慰剂组(2.6％)，在NRGCXIGRISTM治疗组(21.2％)中观察到严重不良事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(18.1％)，在IRGC XIGRISTM治疗组(11.3％)中观察到严重不良事件的降低。相对于NRGC安慰剂组(0％)，在NRGC XIGRISTM治疗组(9.1％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(3.6％)，在IRGC XIGRISTM治疗组(1.6％)中观察到严重不良血栓形成事件的降低。
表70.PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基因型的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。

表71显示了逻辑斯蒂回归统计，比较了APACHE II≥25的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的应答XIGRISTM而出现的不良和严重不良事件的频率。用XIGRISTM治疗时，MRGC组相对于NRGC组显示出较少不良血栓形成事件的趋势(p＝0.065)。用XIGRISTM治疗时，IRGC组相对于NRGC组显示出显著较少的不良血栓形成事件(p＝0.05)。安慰剂组内，IRGC组相对于NRGC组显示出显著较多的严重不良事件(p＝0.043)。用XIGRISTM治疗时，MRGC组相对于NRGC组显示出较少严重不良事件的趋势(p＝0.055)。用XIGRISTM治疗时，IRGC组相对于NRGC组显示出显著较少的严重不良事件(p＝0.014)。
表71.对PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于隐性和绝对模式的SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础＝NRGC基因型组)。


*如果SAE事件的单臂太小，则推翻假设的机率太小，逻辑斯蒂回归结果变得不可信。
注治疗＝用XIGRISTM治疗 表72采用精确检验法基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合比较了APACHE II≥25的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中不良和严重不良事件。NRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的不良出血事件(p＝0.028)。NRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有较多不良血栓形成事件的趋势(p＝0.054)。NRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的严重不良事件(p＝0.021)。IRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的严重不良出血事件(p＝0.029)。NRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有较多严重不良血栓形成事件的趋势(p＝0.095)。
表72.对PROWESS重度脓毒症组群中APACHE II≥25的所有个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基因型相对治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。


4.3.3PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的不良结局发生率和对XIGRISTM的应答 表73显示了具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的不良和严重不良事件。相对于NRGC安慰剂组(6.8％)，在NRGC XIGRISTM治疗组(17.3％)中观察到不良血栓形成事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(6.9％)，在IRGCXIGRISTM治疗组(4.7％)中观察到不良血栓形成事件的降低。相对于NRGC安慰剂组(3.4％)，在NRGC XIGRISTM治疗组(21.2％)中观察到严重不良事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(11.8％)，在IRGCXIGRISTM治疗组(9.9％)中观察到严重不良事件的降低。相对于NRGC安慰剂组(0％)，在NRGC XIGRISTM治疗组(5.8％)中观察到严重不良血栓形成事件的增加。相反，相对于IRGC安慰剂组(2.9％)，在IRGCXIGRISTM治疗组(1％)中观察到严重不良血栓形成事件的降低。
表73.PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的安慰剂和治疗(XIGRISTM)个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基因型的不良和严重不良事件发生率(数据表示为事件数/个体数(分数))。


表74显示了逻辑斯蒂回归统计，比较了具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的应答XIGRISTM而出现的不良和严重不良事件的频率。用XIGRISTM治疗相对于不治疗显示出较多不良血栓形成事件的趋势(p＝0.096)。用XIGRISTM治疗时，IRGC组相对于NRGC组显示出较少不良血栓形成事件的趋势(p＝0.058)。安慰剂组中，MRGC组相对于NRGC组显示出较多严重不良事件的趋势(p＝0.054)。安慰剂组中，IRGC组相对于NRGC组显示出较多严重不良事件的趋势(p＝0.076)。用XIGRISTM治疗时，MRGC组相对于NRGC组显示出显著较少的严重不良事件(p＝0.008)。用XIGRISTM治疗时，IRGC组相对于NRGC组显示出显著较少的严重不良事件(p＝0.01)。
表74.对PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于隐性和绝对模式的SERPINE1rs7242和PROC rs2069912基因组组合的基因型+治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的逻辑斯蒂回归(基础＝NRGC基因型组)。


*如果SAE事件的单臂太小，则推翻假设的机率太小，逻辑斯蒂回归结果变得不可信。
注治疗＝用XIGRISTM治疗 表75采用精确检验法基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合比较了具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的PROWESS安慰剂和XIGRISTM治疗个体中不良和严重不良事件。IRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有较多不良出血事件(p＝0.084)。NRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的严重不良事件(p＝0.006)。IRGC组中，XIGRISTM治疗个体相对于安慰剂个体具有显著较多的严重不良出血事件(p＝0.048)。
表75.对PROWESS重度脓毒症组群中具有两种或更多种器官功能障碍(MOD≥2)的所有个体基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型组合的基因型相对治疗(XIGRISTM)进行的不良和严重不良事件的精确检验。


权利要求
1.在需要治疗的个体中治疗炎症状态的方法，所述方法包括给予所述个体抗炎剂或抗凝剂，其中所述个体被确定为在一个或多个以下位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
2.选择适于用抗炎剂或抗凝剂治疗炎症状态的个体的方法，包括鉴定在一个或多个以下位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处具有改善应答基因型的个体的步骤rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684，其中对具有所述改善应答基因型的个体的鉴定预测了对用所述抗炎剂或抗凝剂治疗所述炎症状态的增强的应答。
3.如权利要求1或2所述的方法，还包括确定所述个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
4.抗炎剂或抗凝剂在制备治疗炎症状态的药物中的用途，其中所治疗的个体被确定为具有选自如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点的改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
5.抗炎剂或抗凝剂在制备治疗亚组个体中炎症状态的药物中的用途，其中所述亚组个体在如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
6.如权利要求4或5所述的用途，还包括确定所述个体rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法或用途，还包括确定所述个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法或用途，还包括确定所述个体器官系统衰竭的数目，作为对个体风险的评估。
9.如权利要求7所述的方法或用途，其中所述个体的APACHE II评分在≥25时预示风险增加。
10.如权利要求8所述的方法或用途，其中2个或更多个器官系统衰竭预示个体风险增加。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法或用途，其中所述炎症状态选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎性疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及针对经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺、肾、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，诸如OKT3的药物的毒性，细胞因子疗法，以及肝硬化。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法或用途，其中所述炎症状态选自SIRS；脓毒症；重度脓毒症和脓毒性休克。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法或用途，其中所述改善应答基因型选自如下的改善应答基因型、改善应答基因型组合或混合应答基因型组合的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法或用途，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法或用途，其中所述抗炎剂或抗凝剂是屈曲可净α(活化的)。
16.在需要治疗的个体中治疗炎症状态的方法，所述方法包括给予所述个体蛋白C或蛋白C样化合物，其中所述个体被确定为在一个或多个以下位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态位点具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
17.增加蛋白C治疗或蛋白C样化合物治疗有效性的可能性的方法，所述方法包括给予个体炎症状态治疗剂量的所述蛋白C或蛋白C样化合物，其中所述个体被确定为在如下位点的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态位点处具有改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
18.如权利要求16或17所述的方法，还包括确定所述个体rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述炎症状态选自SIRS；重度脓毒症；脓毒症和脓毒性休克。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述炎症状态为重度脓毒症。
21.如权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述蛋白C或蛋白C样化合物是屈曲可净α(活化的)。
22.如权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述个体的改善应答基因型针对rs7242和rs2069912确定。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述个体的改善应答基因型选自rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；和rs7242TT/rs2069912CC。
24.如权利要求16至23中任一项所述的方法，还包括确定所述个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述个体的APACHE II评分在≥25时预示风险增加。
26.商品化包装，含有作为活性药物成分的蛋白C或蛋白C样化合物，连同它用于个体中炎症状态治疗性或预防性处理的使用说明书，其中所处理的个体具有选自如下位点或与其连锁不平衡的一个或多个多态位点的改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
27.如权利要求26所述的商品化包装，其中所处理的个体还在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处具有改善应答基因型。
28.在需要治疗的个体中治疗炎症状态的方法，所述方法包括给予所述个体抗炎剂或抗凝剂，其中所述个体被确定为具有一个或多个以下位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合的减弱严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
29.选择适于用抗炎剂或抗凝剂治疗炎症状态的个体的方法，包括鉴定具有一个或多个以下位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点及其组合的减弱严重不良事件基因型的个体的步骤rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684，其中对具有所述减弱严重不良事件基因型的个体的鉴定预测了对用所述抗炎剂或抗凝剂治疗所述炎症状态的应答的增强。
30.抗炎剂或抗凝剂在制备治疗炎症状态的药物中的用途，其中所治疗的个体具有选自一个或多个以下位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合的减弱严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
31.抗炎剂或抗凝剂在制备治疗亚组个体中炎症状态的药物中的用途，其中所述亚组个体具有以下的一个或多个位点，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点及其组合的减弱严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
32.如权利要求28至31中任一项所述的方法或用途，还包括确定所述个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。
33.如权利要求28至32中任一项所述的方法或用途，还包括确定所述个体的器官系统衰竭的数目，作为对个体风险的评估。
34.如权利要求32所述的方法或用途，其中所述个体的APACHEII评分在≥25时预示风险增加。
35.如权利要求33所述的方法或用途，其中2个或更多个器官系统衰竭预示个体风险增加。
36.如权利要求28至35中任一项所述的方法或用途，其中所述炎症状态选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎性疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及针对经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺、肾、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，诸如OKT3的药物的毒性，细胞因子疗法，以及肝硬化。
37.如权利要求28至36中任一项所述的方法或用途，其中所述炎症状态选自SIRS；脓毒症；重度脓毒症；和脓毒性休克。
38.如权利要求28至37中任一项所述的方法或用途，其中所述减弱严重不良事件基因型选自以下的改善应答基因型、改善应答基因型组合或混合应答基因型组合的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。
39.如权利要求28至38中任一项所述的方法或用途，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
40.如权利要求28至39中任一项所述的方法或用途，其中所述抗炎剂或抗凝剂是屈曲可净α(活化的)。
41.鉴定具有一个或多个严重不良事件基因型的个体的方法，所述方法包括确定所述个体在一个或多个多态性位点处的基因型，其中所述基因型预示所述个体应答抗炎剂或抗凝剂给药时具有严重不良事件的可能性增加，其中所述多态性位点选自如下位点的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点及其组合rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述严重不良事件基因型选自rs2069912TT；rs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA中的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态位点以及其组合。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述严重不良事件基因型组合选自如下的一个或多个以及与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
44.如权利要求42至43中任一项所述的方法，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
45.如权利要求42至44中任一项所述的方法，还包括获得针对所述个体的多态性序列信息。
46.如权利要求42至45中任一项所述的方法，其中采用来自所述个体的核酸样品确定所述基因型。
47.如权利要求46所述的方法，还包括从所述个体获得所述核酸样品。
48.如权利要求42至47中任一项所述的方法，其中采用以下技术的一种或多种来确定所述基因型
(a)限制性片段长度分析；
(b)测序；
(c)微测序测定；
(d)杂交；
(e)侵入测定；
(f)基因芯片杂交测定；
(g)寡核苷酸连接测定；
(h)连接滚环扩增；
(i)5’核酸酶测定；
(j)聚合酶校对法；
(k)等位基因特异PCR；
(l)基质辅助激光解析离子化飞行时间(MALDI-TOF)质谱；
(m)连接酶链式反应测定；
(n)酶放大的电子传递；
(o)单碱基对延伸测定；以及
(p)阅读序列数据。
49.如权利要求42至48中任一项所述的方法，其中所述个体为炎症状态危重个体。
50.如权利要求42至49中任一项所述的方法，其中所述炎症状态选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎性疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及针对经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺、肾、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，诸如OKT3的药物的毒性，细胞因子疗法，以及肝硬化。
51.如权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述炎症状态选自SIRS；脓毒症；重度脓毒症；和脓毒性休克。
52.如权利要求42至51中任一项所述的方法，还包括选择性不给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一个或多个严重不良事件基因型或严重不良事件基因型组合。
53.在需要治疗的个体中治疗炎症状态的方法，所述方法包括不给予所述个体抗炎剂或抗凝剂，其中所述个体被确定为具有以下位点的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合的严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
54.选择不以抗炎剂或抗凝剂治疗的具有炎症状态的个体的方法，包括鉴定具有以下位点的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合的严重不良事件基因型的个体的步骤rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684，其中对具有严重不良事件基因型的个体的鉴定预测了具有严重不良结局的可能性增加。
55.抗炎剂或抗凝剂在制备治疗炎症状态的药物中的用途，其中所治疗的个体不具有选自以下的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点及其组合的严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
56.抗炎剂或抗凝剂在制备治疗亚组个体中炎症状态的药物中的用途，其中所述亚组个体不具有以下位点的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合的严重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
57.如权利要求53至56中任一项所述的方法或用途，还包括确定所述个体的APACHE II评分，作为对个体风险的评估。
58.如权利要求53至57中任一项所述的方法或用途，还包括确定所述个体器官系统衰竭的数目，作为对个体风险的评估。
59.如权利要求57所述的方法或用途，其中所述个体的APACHEII评分在≥25时预示风险增加。
60.如权利要求58所述的方法或用途，其中2个或更多个器官系统衰竭预示个体风险增加。
61.如权利要求53至60中任一项所述的方法或用途，其中所述炎症状态选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎性疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及针对经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺、肾、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，诸如OKT3的药物的毒性，细胞因子疗法，以及肝硬化。
62.如权利要求53至61中任一项所述的方法或用途，其中所述炎症状态选自SIRS；脓毒症；重度脓毒症；和脓毒性休克。
63.如权利要求53至62中任一项所述的方法或用途，其中所述严重不良事件基因型选自如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs2069912TT；rs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA；rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
64.如权利要求53至63中任一项所述的方法或用途，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
65.如权利要求53至64中任一项所述的方法或用途，其中所述抗炎剂或抗凝剂是屈曲可净α(活化的)。
66.鉴定具有一个或多个改善应答基因型的个体的方法，所述方法包括确定所述个体在一个或多个多态性位点处的基因型，其中所述基因型预示所述个体对抗炎剂或抗凝剂的应答，其中所述多态性位点选自以下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
67.如权利要求66所述的方法，还包括确定所述个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述改善应答基因型选自以下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；和rs2227684GG。
69.如权利要求67所述的方法，其中所述改善应答基因型选自以下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT和rs2227684GG/rs2069912CC。
70.如权利要求67至69中任一项所述的方法，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
71.如权利要求66至70中任一项所述的方法，还包括获得针对所述个体的多态性序列信息。
72.如权利要求66至71中任一项所述的方法，其中采用来自所述个体的核酸样品确定所述基因型。
73.如权利要求72所述的方法，还包括从所述个体获得所述核酸样品。
74.如权利要求66至73中任一项所述的方法，其中采用以下技术的一种或多种来确定所述基因型
(a)限制性片段长度分析；
(b)测序；
(c)微测序测定；
(d)杂交；
(e)侵入测定；
(f)基因芯片杂交测定；
(g)寡核苷酸连接测定；
(h)连接滚环扩增；
(i)5’核酸酶测定；
(j)聚合酶校对法；
(k)等位基因特异PCR；
(l)基质辅助激光解析离子化飞行时间(MALDI-TOF)质谱；
(m)连接酶链式反应测定；
(n)酶放大的电子传递；
(o)单碱基对延伸测定；以及
(p)阅读序列数据。
75.如权利要求66至74中任一项所述的方法，其中所述个体为炎症状态危重个体。
76.如权利要求66至75中任一项所述的方法，其中所述炎症状态选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎性疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及针对经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺肾骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，诸如OKT3的药物的毒性，细胞因子疗法，以及肝硬化。
77.如权利要求66至76中任一项所述的方法，其中所述炎症状态选自SIRS；脓毒症；重度脓毒症；和脓毒性休克。
78.如权利要求66至77中任一项所述的方法，还包括选择性给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一个或多个改善应答基因型或改善应答基因型组合。
79.如权利要求66至78中任一项所述的方法，还包括选择性不给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体不具有一个或多个改善应答基因型或改善应答基因型组合。
80.选择个体群来确定已知或疑似可用于治疗炎症状态的候选药物的功效的方法，所述方法包括确定以下的一个或多个多态性位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型并基于它们的基因型对个体进行分类rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684，其中所述基因型预示所述个体对所述候选药物的应答。
81.如权利要求80所述的方法，还包括给予所述个体或亚组个体所述候选药物，并确定每一个体从所述炎症状态中恢复的能力。
82.如权利要求81所述的方法，还包括基于所述个体的基因型比较个体对所述候选药物的应答。
83.鉴定具有一个或多个风险基因型的个体的方法，所述方法包括确定所述个体在一个或多个多态性位点处的基因型，其中所述基因型预示个体从炎症状态中恢复的能力，其中所述多态性位点选自以下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
84.如权利要求83所述的方法，还包括确定所述个体在rs2069912处或与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点处的基因型。
85.如权利要求83所述的方法，其中所述风险基因型选自如下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG和rs2227684GG；。
86.如权利要求84所述的方法，其中所述风险基因型选自如下组合的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT和rs2227684GG/rs2069912CC。
87.如权利要求83至86中任一项所述的方法，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自一个或多个表1B中列出的多态性位点。
88.鉴定具有一个或多个减弱严重不良事件基因型的个体的方法，所述方法包括确定所述个体在一个或多个多态性位点处的基因型，其中所述基因型预示所述个体应答抗炎剂或抗凝剂给药时具有严重不良事件的可能性减小，其中所述多态性位点选自如下的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述减弱严重不良事件基因型选自以下的一个或多个，与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点以及其组合rs2069912CT；rs2069912CC；rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG和rs2227684GG。
90.如权利要求88或89所述的方法，其中所述减弱严重不良事件基因型组合选自以下的一个或多个以及与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT 和rs2227684GG/rs2069912CC。
91.如权利要求88至90中任一项所述的方法，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自表1B中列出的一个或多个多态性位点。
92.如权利要求88至91中任一项所述的方法，还包括获得针对所述个体的多态性序列信息。
93.如权利要求88至92中任一项所述的方法，其中采用来自所述个体的核酸样品确定所述基因型。
94.如权利要求93所述的方法，还包括从所述个体获得所述核酸样品。
95.如权利要求88至94中任一项所述的方法，其中采用以下技术的一种或多种确定所述基因型
(a)限制性片段长度分析；
(b)测序；
(c)微测序测定；
(d)杂交；
(e)侵入测定；
(f)基因芯片杂交测定；
(g)寡核苷酸连接测定；
(h)连接滚环扩增；
(i)5’核酸酶测定；
(j)聚合酶校对法；
(k)等位基因特异PCR；
(l)基质辅助激光解析离子化飞行时间(MALDI-TOF)质谱；
(m)连接酶链式反应测定；
(n)酶放大的电子传递；
(o)单碱基对延伸测定；以及
(p)阅读序列数据。
96.如权利要求88至95中任一项所述的方法，其中所述个体为炎症状态危重个体。
97.如权利要求88至96中任一项所述的方法，其中所述炎症状态选自脓毒症，败血病，肺炎，脓毒性休克，全身炎症反应综合征(SIRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血症，腹膜炎，腹部脓肿，创伤引起的炎症、手术引起的炎症，慢性炎性疾病，缺血，器官或组织的缺血-再灌注损伤，疾病引起的组织损伤，化疗或放疗引起的组织损伤，以及对吞下的、吸入的、输注的、注射的或输送的物质的反应，血管球性肾炎，肠感染，机会感染，以及针对经历大手术或透析的个体，免疫受损个体，使用免疫抑制剂的个体，患有HIV/AIDS的个体，患有疑似心内膜炎的个体，发热个体，不明原因发热个体，囊性纤维化个体，糖尿病个体，慢性肾衰竭个体，急性肾衰竭、少尿症个体，急性肾功能障碍、血管球性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死(ATN)个体，个体，支气管扩张个体，慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘个体，发热性嗜中性粒细胞减少症个体，脑膜炎个体，脓毒性关节炎个体，尿路感染个体，坏死性筋膜炎个体，其它疑似A组链球菌感染个体，进行过脾切除术的个体，复发性或疑似肠球菌感染个体，其它与感染风险增加相关的医学和手术状况，革兰氏阳性脓毒症，革兰氏阴性脓毒症，培养物阴性脓毒症，真菌性脓毒症，脑膜炎球菌血症，泵后综合征，心脏顿抑综合征，心肌梗死，中风，充血性心力衰竭，肝炎，会厌炎，大肠杆菌0157:H7，疟疾，气性坏疽，中毒休克综合征，子痫前期，子痫，HELLP综合征，分枝杆菌肺结核，间质性浆细胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减小性紫癜，登革出血热，盆腔炎性疾病，军团菌，莱姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，脑炎，炎性疾病和自身免疫包括类风湿性关节炎，骨关节炎，进行性系统硬化，系统性红斑狼疮，炎性肠病，先天性肺纤维化，肉样瘤病，过敏性肺炎，系统性血管炎，韦格纳肉芽肿，包括心脏、肝脏、肺、肾、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，镰状细胞贫血症，肾病综合征，诸如OKT3的药物的毒性，细胞因子疗法，以及肝硬化。
98.如权利要求88至97中任一项所述的方法，其中所述炎症状态选自SIRS；脓毒症；重度脓毒症；和脓毒性休克。
99.如权利要求88至98中任一项所述的方法，还包括选择性给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一个或多个减弱严重不良事件基因型或减弱严重不良事件基因型组合。
100.如权利要求88至98中任一项所述的方法，还包括选择性不给予抗炎剂或抗凝剂，其中个体具有一个或多个严重不良事件基因型或严重不良事件基因型组合。
101.约10个至约400个核苷酸的两种或更多种寡核苷酸或肽核酸，其与人靶序列、所述靶序列的互补序列或所述靶序列的RNA等同物中含有的序列特异杂交，并且其中所述寡核苷酸或肽核酸适合于确定所述靶序列中是否存在选自如下的多态性位点或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点的两种或更多种改善应答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；rs2227684和rs2069912。
102.如权利要求101所述的寡核苷酸或肽核酸，其中所述改善应答基因型选自以下的一个或多个或者与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。
103.如权利要求101或102所述的寡核苷酸或肽核酸，其中所述与其连锁不平衡的一个或多个多态性位点选自一个或多个表1B中列出的多态性位点。
104.两种或更多种寡核苷酸或肽核酸，选自
(a)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO1的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(b)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO1的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(c)高严紧条件下与包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子杂交但不与包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(d)高严紧条件下与包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子杂交但不与包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(e)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO3的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(f)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO3的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(g)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(h)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(i)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO5的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(j)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO5的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(k)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(l)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(m)高严紧条件下与包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子杂交但不与包含在468位具有A的SEQ ID NO7的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(n)高严紧条件下与包含在468位具有A的SEQ ID NO7的核酸分子杂交但不与包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(o)高严紧条件下与包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子杂交但不与包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(p)高严紧条件下与包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子杂交但不与包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(q)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO9的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(r)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO9的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(s)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO10的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(t)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO10的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(u)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(v)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(w)高严紧条件下与包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子杂交但不与包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(x)高严紧条件下与包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子杂交但不与包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(y)高严紧条件下与包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子杂交但不与包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(z)高严紧条件下与包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子杂交但不与包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(aa)高严紧条件下与包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子杂交但不与包含在201位具有C的SEQ ID NO14的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(bb)高严紧条件下与包含在201位具有C的SEQ ID NO14的核酸分子杂交但不与包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(cc)高严紧条件下与包含在501位具有C的SEQ ID NO15的核酸分子杂交但不与包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(dd)高严紧条件下与包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子杂交但不与包含在501位具有C的SEQ ID NO15的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(ee)高严紧条件下与包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子杂交但不与包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(ff)高严紧条件下与包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子杂交但不与包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(gg)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO17的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(hh)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO17的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(ii)高严紧条件下与包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子杂交但不与包含在980位具有T的SEQ ID NO18的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(jj)高严紧条件下与包含在980位具有T的SEQ ID NO18的核酸分子杂交但不与包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(kk)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(ll)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(mm)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO20的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(nn)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO20的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(oo)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO21的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(pp)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO21的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(qq)高严紧条件下与包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子杂交但不与包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(rr)高严紧条件下与包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子杂交但不与包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(ss)高严紧条件下与包含在301位具有C的SEQ ID NO23的核酸分子杂交但不与包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(tt)高严紧条件下与包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子杂交但不与包含在301位具有C的SEQ ID NO23的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸；
(uu)能够在高严紧条件下与包含给定多态性的第一等位基因的核酸分子杂交而不能够在高严紧条件下与包含所述给定多态性的第二等位基因的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸，所述给定多态性选自表1D中列出的多态性；以及
(vv)能够在高严紧条件下与包含给定多态性的第二等位基因的核酸分子杂交而不能够在高严紧条件下与所述给定多态性的第一等位基因的核酸分子杂交的寡核苷酸或肽核酸，所述给定多态性选自表1D中列出的多态性。
105.附着于固体支持物的寡核苷酸或肽核酸阵列，所述阵列包含两种或更多种权利要求104中所述的寡核苷酸或肽核酸。
106.包含两种或更多种寡核苷酸或肽核酸的可寻址采集品的组合物，所述两种或更多种核苷酸或肽核酸主要由SEQ ID NO1-23中列出的两种或更多种核酸分子或其互补物、片段、变体或类似物组成。
107.如权利要求101至106中任一项所述的寡核苷酸或肽核酸，还包含以下的一种或多种可检测的标签；淬灭剂；迁移修饰剂；位于所述靶序列5′或3′或所述靶序列5′和3′的相邻非靶序列。
全文摘要
基于单独或组合的SERPINE1和/或PROC中的多态性治疗炎症状态和预测个体结局的方法、寡核苷酸阵列等，其中该治疗方法包括给予个体抗炎剂或抗凝剂，其中所述个体被确定为具有改善应答基因型或组合。
文档编号C12N15/57GK101688327SQ200880012061
公开日2010年3月31日 申请日期2008年2月18日 优先权日2007年2月16日
发明者凯思·R·沃利, 詹姆士·A·拉塞尔, 阿西姆·萨洛什·西蒂奎, 安东尼·戈登, 马克·D·威廉斯, 威廉·路易斯·玛西亚斯, 桑德拉·克罗斯科尔克伍德 申请人:不列颠哥伦比亚大学, 天狼星基因公司