专利名称：一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法。
(二)
背景技术：
酶是一种有催化活性的蛋白质，是生物体内活细胞产生的一种生物催化剂。能在 机体中十分温和的条件下，高效率地催化各种生物化学反应，促进生物体的新陈代谢。具有 高效性，专一性，反应条件温和等特点。八十年代，科学家发现酶在有机溶剂中也具有高度 的活性，这极大的扩展了酶在有机合成中的应用。近年来，"酶的混乱性催化"又成为生物催 化研究领域的一个新热点，它是指酶除了能催化其天然底物以外，还可以催化其它反应的 能力。比如有研究发现脂肪酶可以催化迈克尔加成以及羟醛縮合反应。 维兰德-米歇尔酮是类固醇化合物人工合成的基本原料。在现代天然产物全合成 中有超过五十中化合物需要用它作为起始原料。特别是倍半萜，二萜，以及 胆固醇等天然产 物的合成原料，用它作为起始原料合成的天然产物往往具有抗癌，抗菌，抵抗神经变性和免 疫调节的作用。比如丹尼谢夫斯基的紫杉醇全合成就是从维兰德-米歇尔酮开始的；科里 的长叶烯全合成也是用维兰德_米歇尔酮做原料。因此，我们说维兰德_米歇尔酮是一种 非常重要的具有广泛作用的天然产物的中间体。用一种近似天然合成的方法高效，环保地 合成这种物质无论在技术上还是在意义上都显得十分重要。
(三)
发明内容
本发明目的是提供一种在酶的催化下一锅法合成维兰德_米歇尔酮类化合物的 方法。 本发明采用的技术方案是 —种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示 的二酮和丁烯酮为反应底物，在酶的催化作用下，于有机溶剂中进行反应，制得式(II)所 示的维兰德_米歇尔酮类化合物；
式(1)、式(II)中，n为l或2;n为2时，产物即为维兰德-米歇尔酮； 所述有机溶剂为下列之一 ①正己烷、②吡啶、③正辛烷、④异丙酮、⑤四氯化碳、
⑥二氯甲烷、⑦N， N-二甲基甲酰胺、⑧1，4-二氧六环、⑨匿S0、⑩Cl C6的醇； 所述酶为下列之一 ①淀粉酶、②胃蛋白酶、③纤维素酶、④动物脂肪酶。酶用量以
催化量为宜，也可稍过量。
传统制法中所述的维兰德-米歇尔酮类化合物按如下方法制得由式(I)中所示
的两种底物，在酸的催化下，先合成中间产物b，然后做一定的处理后再用脯氨酸催化得到
产物d。工艺稍显复杂，而且具有一定的污染性。
本发明方法为在酶的催化下下一步生成目标产物，反应方程式如下式所示
所述式(I)所示的二酮和丁烯酮用量以使二酮充分反应为宜，通常是丁烯酮稍过
量，所述式(i)所示的二酮和丁烯酮物质的量之比优选为i : 1 1.5，最优选为i : 1.5。
所述反应可在ot:至溶剂沸点温度范围下进行，优选在20 7(TC进行，反应时间 3 48小时。最优选在7(TC下进行，反应时间36h。 所述酶优选为下列之一 ①来自猪胰脏的a-淀粉酶、②来自猪胰脏的胃蛋白酶、 ③来自大麦的P-淀粉酶。 所述有机溶剂优选为Cl C6的醇，最优选为乙醇。 优选的，所述方法如下将酶溶于有机溶剂中，加入丁烯酮，于35 38t:共浴 0.5 1小时，然后加入式(I)所示的二酮，60 7(TC摇床反应30 36h，反应结束后，过 滤，取滤液旋蒸去除溶剂，硅胶柱分离，得到所述维兰德-米歇尔酮类化合物；式(I)所示的 二酮与丁烯酮投料物质的量之比为1 : 1.5。 本发明的有益效果主要体现在采用本发明方法，可一步合成所述维兰德-米歇 尔酮类化合物，由于酶不溶于有机溶剂，分离简单，方法简单高效，产物收率高。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此 实施例1 :来自猪胰脏的a -淀粉酶催化生成维兰德_米歇尔酮反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基l，3-环己二酮(5. Ommol)、淀粉酶25mg (购自百灵 威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(7. 5mmol)、放入7(TC 下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分离终 产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约95%。化合物表征IR(cm—0 :2960 (C—H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 实施例2:来自猪胰脏的a-淀粉酶催化生成产物7a_甲基-2，3，5，6，7，7a-六
氢-lH-茚-l，5-二酮
O
cmzymc
organic solvent 与实施例1相似，在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5.0mmol)、淀粉 酶25mg，放入5ml正己烷中，在37。C下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 6(TC下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分 离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约90%。
化合物表征 1H-画R(CDC13， S ， ppm) :5. 98 (s， 1H) ， 2. 96 (m， 1H) ， 2. 80 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 2H)， 2. 10(m，2H)，1.91(m，lH)，1.33(s，3H)IR(cm—0 :2957，1680，1610.MS(70eV) :m/z( % )= 164 (M+). 实施例3 :来自于猪胰脏的胃蛋白酶催化生成维兰德-米歇尔酮反应如下
O
+
enzyme
organic solvent 在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1， 3_环己二酮(5. Ommol)、胃蛋白酶(购自百灵 威)25mg，放入5mlDMS0中，在37。C下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 7(TC下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分 离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约93%。化合物表征IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0) ， 1620 (C = C) 一H NMR(CDC13):
55. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H)
MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 实施例4 :来自于猪胰脏的脂肪酶L0057 (购自百灵威)催化生成维兰德_米歇尔 酮 反应如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5. Ommol)、脂肪酶L005730mg(购 自百灵威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5. 0mmol)、放 入7(TC下摇床中，160转/min，反应18h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱 分离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约97%。化合物表征IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 实施例5 :来自于绿色木霉的纤维素酶催化生成维兰德_米歇尔酮反应如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5. Ommol)、纤维素酶25mg(购自 百灵威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5. 0mmol)、放入 7(TC下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分 离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约85%。化合物表征IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0) ， 1620 (C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 实施例6 :来自于大麦的13 -淀粉酶催化生成维兰德-米歇尔酮反应如下
<formula>formula see original document page 6</formula>在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基l，3-环己二酮(5. Ommol) 、 P -淀粉酶25mg(购自百灵威)，放入5mlDMS0中，在37t:下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 7(TC下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分 离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约90%。化合物表征IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+).
权利要求
一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示的二酮和丁烯酮为反应底物，在酶的催化作用下，于有机溶剂中进行反应，制得式(II)所示的维兰德-米歇尔酮类化合物；式(I)、式(II)中，n为1或2；所述有机溶剂为下列之一①正己烷、②吡啶、③正辛烷、④异丙酮、⑤四氯化碳、⑥二氯甲烷、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧1，4-二氧六环、⑨DMSO、⑩C1～C6的醇；所述酶为下列之一①淀粉酶、②胃蛋白酶、③纤维素酶、④动物脂肪酶。F2009101556875C00011.tif,F2009101556875C00012.tif
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述式(I)所示的二酮和丁烯酮物质的量之比为i : i i. 5。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应在20 7(TC进行，反应时间3 48 小时。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述酶为下列之一①来自猪胰脏的a-淀 粉酶、②来自猪胰脏的胃蛋白酶、③来自大麦的P-淀粉酶。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为Cl C6的醇。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为乙醇。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下将酶溶于有机溶剂中，加入 丁烯酮，于35 38t:共浴0. 5 1小时，然后加入式(I)所示的二酮，60 7(TC摇床反应 30 36h，反应结束后，过滤，取滤液旋蒸去除溶剂，硅胶柱分离，得到所述维兰德-米歇尔 酮类化合物；式(I)所示的二酮与丁烯酮物质的量之比为1 : 1. 5。
全文摘要
本发明提供了一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示的二酮和丁烯酮为反应底物，在酶的催化作用下，于有机溶剂中进行反应，制得式(II)所示的维兰德-米歇尔酮类化合物；本发明的有益效果主要体现在采用本发明方法，可一步合成所述维兰德-米歇尔酮类化合物，方法简单高效，产物收率高。
文档编号C12P7/26GK101768608SQ20091015568
公开日2010年7月7日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者章鹏飞, 赖依峰 申请人:杭州师范大学