使用多种多核苷酸的产品标记方法、所述标记的鉴定方法以及标记产品的制作方法

专利名称：使用多种多核苷酸的产品标记方法、所述标记的鉴定方法以及标记产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及产品标记方法、所述标记的鉴定方法和通过本发明方法标记的产品。 本发明中所用的标记基于单链核酸。本发明使得可以区分真品和伪造品。本发明特别使得可以对真品进行标记，从而 能够对其进行跟踪和鉴定。物品、特别是高附加值产品或高端产品的伪造或非法复制，不仅给公司造成严重 的经济损失，还对就业、食品安全甚至是社会生活造成严重的经济损失。这就是制造商通过 为其产品开发新型标记和认证技术来跟踪和销毁伪造产品而努力抗击该祸害的原因。方括号之间的参照符号([X])是指实施例末尾处的参考文献列表。
背景技术：
通常用于检测和鉴定真品的方法之一是通过向该产品引入可被单方面鉴定的化 学物质或化合物来对所述产品进行“整批(bulk) ”标记。这种类型的标记必须具有特定的性质该标记必须以对于产品终端用户透明的方 式进行，不应该改变该产品的物理-化学性质并且不应该对产品终端用户有害。在实践中， 所述标记还应该无法被检测和/或不能被伪造，从而使得其自身不会与产品同时被伪造。现在，特别是对于非常大量的诸如香精、美容用乳霜等已知对标记物要求苛刻的 化学物质或对于诸如皮革、织物等材料而言尚无可靠的技术是经久稳定的。如今不存在对 于伪造者造成确实的解密难度的标记技术。因此，确实需要可以克服现有技术的这些缺陷、缺点和障碍的标记和标记方法，并 且这使得可以有效地抗击伪造产品、特别是伪造的高端产品。

发明内容
具体而言，本发明的目的在于提出满足上述需求并且解决现有技术问题的标记方案。本发明特别涉及一种产品标记方法，所述方法包括将多种单链多核苷酸添加在所 述产品上或在所述产品中的步骤，所述多种多核苷酸包括-至少一种包含具有预定长度和序列的单链多核苷酸的靶多核苷酸，和-具有相同或不同预定长度和相同或不同预定序列的诱骗多核苷酸(decoy polynucleotide)，所述诱骗多核苷酸的长度与所述至少一种靶多核苷酸相同或不同，且所 述诱骗多核苷酸的序列与所述至少一种靶多核苷酸的序列不同，其中所述靶多核苷酸和诱骗多核苷酸的每一种都不与所述多种多核苷酸中的任 何其它多核苷酸杂交。在本发明方法的一个特定实施方式中，所述多种多核苷酸还包含至少一种识别多 核苷酸，所述识别多核苷酸由具有预定长度和序列的单链多核苷酸组成且用于鉴定所述至少一种靶多核苷酸的性质和序列，其中所述识别多核苷酸中的每一种都不与所述多种多核 苷酸中的任何其它多核苷酸杂交。针对如上述所定义的本发明方法，以及针对本发明方法的具体实施方式
，应考虑 以下具体说明。因此，本发明的标记由如本说明书中所定义的所述多种多核苷酸组成。这些多核 苷酸是单链多核苷酸。在本说明书中，所述多种多核苷酸还称为“标记物(marker)”。本发明还涉及通过本发明方法能够获得的标记产品，和涉及用于检测该产品的标 记的方法。具体而言，本发明涉及确定用于实施本发明方法的标记物、这些标记物的制造、产 品的标记以及用于检测标记产品中的标记物的技术。本发明使得可以区分伪造品和真品， 甚至可以鉴定分销渠道的滥用和未被授权的平行渠道。所述多种多核苷酸中的多核苷酸可以具有几种类型它们可以是核糖核苷酸聚合 物或单链核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸或单链脱氧核酸核酸(DNA)或这些的组合。本发明中，“多种多核苷酸”是指靶多核苷酸、诱骗多核苷酸以及必要时的识别多 核苷酸的组。优选的是，根据本发明，使用几种靶多核苷酸、几种诱骗多核苷酸、以及必要时 的几种识别多核苷酸。例如但不限于，可以使用1 100种靶多核苷酸，例如1 50种，例 如5 50种。此外，例如但不限于，可以使用2 100种诱骗多核苷酸，例如2 50种。例 如但不限于，必要时，可以使用1 100种识别多核苷酸，例如1 50种。多核苷酸数量的 选择取决于根据本发明所需要的标记复杂性。本发明中，“靶多核苷酸”是指其序列已经确定并且构造成组成参考序列的多核苷 酸，所述靶多核苷酸用于标记本发明的产品，然后在该产品对其进行特异性搜索，从而认证 该产品。优选的是，根据本发明，所述标记物包含几种相同或不同的靶多核苷酸、优选不同 的靶多核苷酸。所述靶多核苷酸可参考确立靶多核苷酸与标记产品之间关联的机密靶/产 品数据库。“机密数据库”是指对于给定产品仅本发明的标记制造者和/或仅所述产品的制造 者/创造者能访问(下文中将所述标记制造者和/或所述产品制造者/创造者称为“本发 明的实施人员”)的数据库。这是对各产品或产品家族分配根据本发明确定的特定识别特 征(signature)的对应基础。在仅使用靶多核苷酸和诱骗多核苷酸作为产品的识别特征的情况下，可以将所述 数据或对应基础称为“靶/产品机密基础”或“靶/产品基础”。因此，如果我们希望对本发 明的产品进行认证，首先必须在该靶/产品基础中对分配给所述产品的靶序列进行搜索， 然后例如通过利用下述方法之一进行搜索来查明所述靶序列是否实际上存在于所述产品 中。如果所述靶序列实际上存在，即可断定所述产品是真品。然而，如果所述靶序列实际上 不存在，即可断定所述产品是伪造品。当然，只有根据本发明对所有真品进行标记，这才有 效。所述对应基础可以由本发明的识别特征的制造者和/或由制造者/创造者基于本发明 的识别特征列表来构建，例如通过使得每个识别特征对应于确定的产品来构建。在这种情 况下，所述认证是直接的。本发明中，“诱骗多核苷酸”是指其序列已经选定和被构建为不同于靶序列的多核 苷酸。所述诱骗序列用于与本发明的标记混杂但并非用于在产品中被搜索，以便认证该产品。诱骗序列用于使试图复制本发明识别特征的伪造者的工作复杂化。事实上，靶序列仅 为本发明的实施人员所已知。根据本发明，如果存在诱骗序列、靶序列和诱骗序列是单链的 短序列并且不会相互杂交，为了进行复制而在靶序列和诱骗序列的混合物中进行一种或几 种具体序列之间的区分(在本情形中为了复制靶序列而对靶序列的区分)变得更困难(如 果不是不可能的话)。诱骗物越多，对实体中的识别特征的复制越困难，并且在统计学上，随 机确定靶多核苷酸的序列的机会越低。这些诱骗多核苷酸的序列也是本发明的实施人员所 已知的，然而，这些多核苷酸不在待分配给产品的数据库中。 本发明中，“识别多核苷酸”是指具有预定序列和长度的使得能够进行靶多核苷酸 鉴定的多核苷酸。识别多核苷酸具有便于快速检索和鉴定的性质或以便于快速检索和鉴 定的浓度存在，其充当第一认证测试其缺失是伪造品的第一标志。识别多核苷酸是一种 或几种其序列已经选定和被构建来组成代码的多核苷酸，所述代码用在用于鉴定靶多核苷 酸的机密数据库或“靶鉴定基础”中，所述“靶鉴定基础”用于给出关于靶多核苷酸的数量、 性质、序列和长度方面的信息。当存在几种识别多核苷酸时，可以称为“识别多核苷酸组”。 在该情况下，在各识别多核苷酸或识别多核苷酸组的靶鉴定基础中，分配了根据本发明确 定的靶多核苷酸或靶多核苷酸组。识别多核苷酸的序列仅为本发明实施人员所已知。本发 明的识别特征中识别多核苷酸的存在是可选的，其对应于本发明方法的具体实施方式
。如 果产品的本发明的识别特征中使用一种或几种识别多核苷酸，则由本发明的实施人员创建 用于鉴定所述靶的机密基础。该基础使得可以基于所述识别多核苷酸鉴定待认证产品中存 在的靶多核苷酸。在该情况下，产品的认证是间接的。事实上，如果希望认证据假定具有本 发明识别特征的产品，则根据下述本发明的方法之一鉴定识别多核苷酸，接着在靶鉴定数 据库中搜索分配给所述产品的靶序列，然后例如通过使用下述方法之一搜索所述靶序列是 否实际上存在于所述产品中。如果所述靶序列确实存在，即可断定所述产品是真品。然而， 如果所述靶序列不存在，即可断定所述产品是伪造品。应该注意的是，在本发明的该实施方 式中，在对产品进行认证之前存在两个鉴定多核苷酸的步骤，这使得可能的伪造者的任务 更复杂。当然，只有在根据本发明对真品进行标记的情况下这才有效。根据本发明，识别多 核苷酸的序列可以含有携带代码的子序列，所述代码使本发明的用户能够基于靶识别基础 发现哪些是靶多核苷酸，哪些是诱骗多核苷酸。因此，在产品的认证过程中，从待认证产品 中提取这些识别多核苷酸，或在所述产品中或所述产品上对其进行直接鉴定。一旦检测到 识别多核苷酸的性质(例如但不限于，可以通过阅读识别多核苷酸的序列、或通过鉴定在 多个假定的编码多核苷酸中存在的识别多核苷酸的阵列来实现靶多核苷酸的鉴定)，则本 发明的用户可参考相应的表格(靶多核苷酸识别基础)，并在其中读取理论上存在于待认 证产品中的靶多核苷酸的性质。所述表格可以例如但不限于储存于安全的计算机数据库中 (使得能够确保机密性)，该数据库在产品进行标记期间创建，并且其中成对出现“读取的 识别多核苷酸的代码”-“代搜索的靶多核苷酸”。因此，在回头参考所述表格后，本发明的 用户可以推断出应该存在于待认证产品中的靶标记物的确切性质。因此，对所述靶多核苷 酸进行提取，然后鉴定。如果检测出的靶多核苷酸与在表中读取的理论代码确切相符，则该 产品可能为真品。如果存在其它靶多核苷酸，本发明的用户可以怀疑是标记产品的混合物。 如果检测出的靶多核苷酸完全不同于期望的多核苷酸，则其可能是伪造品。如果在本发明 的识别特征中不使用识别多核苷酸，则仅靶/产品数据库是有用的。
本发明中，可以例如通过本领域技术人员已知的方法，例如使用执行例如下文提 出的算法的软件来设计所述多种多核苷酸的多核苷酸，以使得对于选自组成所述标记的多 种多核苷酸中的给定多核苷酸而言，所述多种多核苷酸中的其它多核苷酸或者任何这些多 核苷酸的反向互补多核苷酸都不是由与该给定多核苷酸互补的多核苷酸的序列构成的。因 此，包括在产品的温度和分子调节环境下、以及在该温度和所述多核苷酸分子开发环境下， 本发明识别特征的多核苷酸之间不会形成双链复合体、例如核酸双链体(诸如DNA双螺 旋)，也不会形成任何杂交。“双链复合体的形成”是指包括在上述条件下热力学稳定的互补核苷酸的配对。给定多核苷酸的“反向互补多核苷酸”是指存在的或理论上的新型多核苷酸，其中 给定多核苷酸的各核苷酸被能够与该核苷酸配对的互补核苷酸替换，例如在脱氧核糖核酸 多核苷酸的情形中，腺嘌呤替换胸腺嘧啶、胸腺嘧啶替换腺嘌呤、胞嘧啶替换鸟嘌呤、或鸟 嘌呤替换胞嘧啶。“杂交”是指两个互补的单链多核苷酸通过非共价键而结合。该杂交可以是完全 的，即序列全部互补，或不完全的，即序列不全部互补、但是互补至足以使相互杂交并且形 成双链结构。本发明中，“非杂交”是指由于两个单链多核苷酸不互补和/或互补性不足以形成 双链，因而两个单链多核苷酸未通过非共价键结合。值得注意的是，并非将待引入所关注产品或物质中的本发明的标记物的多种多核 苷酸都分配到用于直接或间接认证产品的数据库。因此，可以仅使用受限数量的靶多核苷 酸，这些靶多核苷酸为产品认证过程中要寻找的多核苷酸，并且将它们同时与大量诱骗物 以及必要时与识别多核苷酸一起引入产品中，所述诱骗物和识别多核苷酸的序列不与所述 靶多核苷酸的序列对应。因此，靶多核苷酸可以“淹没^￡大量诱骗多核苷酸中，在以复制所 述识别特征为目的的恶意试图解码靶多核苷酸的情况下，这会使问题变得格外困惑。另外， 根据其中使用识别多核苷酸的本发明的具体实施方式
，仅对识别多核苷酸所携带的编码的 阅读和解密可以断定在靶多核苷酸和诱骗多核苷酸的组合中哪些实际上对应于靶序列，并 且通过排除断定哪些仅是旨在误导伪造者的诱骗物。可以利用作为脱氧核糖核酸和/或核糖核酸的标记物实现本发明的标记方法。因 此所述多种多核苷酸的多核苷酸可以是单链脱氧核糖核酸序列或单链核糖核酸序列，或脱 氧核糖核酸序列和核糖核酸序列的组合。因此本发明的标记物可由称为“天然碱基”的普 通碱基组成，例如，在DNA中存在的碱基腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶；或在RNA中存 在的碱基腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶(参见例如Molecular Cloning,Maniatis, Cold Spring-Harbor，第二版，第C3 C14页[1])。本发明的标记物还可以包含出现频率较低的 称为“修饰碱基”的天然或合成化合物，例如由对前述碱基进行诸如脱氨基等修饰而产生的 二氢尿苷(DHU)、肌苷或假尿嘧啶。含氮碱基可由原子质量不同的天然同位素和/或稳定同 位素构成，和/或对其进行修饰从而在杂交过程期间建立许多与正常氢键不同的氢键。根据本发明的具体实施方式
，脱氧核糖核酸的序列可以在其序列内包含相同比例 的四种天然或修饰的碱基A、C、G和T。根据本发明的另一具体实施方式
，核糖核酸的序列 可以在其序列内含有相同比例的四种天然或修饰的碱基A、C、G和U。根据本发明的另一具 体实施方式(包括前述两个实施方式或不是两个之前的实施方式)，包含所述标记的多核苷酸组具有相同数量的核苷酸和相同的分子量。有利的是，本发明的该具体实施方式
能够 使得可能的伪造者对所述聚合物的分离和鉴定更加困难(如果不是不可能的话)。例如， 不可能对上述后面的实施方式、特别是最后一个实施方式的识别特征进行如下的分离和鉴 定所述分离和鉴定借助于电泳(例如在琼脂糖凝胶或聚丙烯酰胺上进行的电泳)和/或 质谱法等技术根据分子尺寸和/或分子量进行。例如，在本发明的标记中，20个核苷酸的单链多核苷酸(或寡聚物)(每个核苷酸 选自4种可能的碱基)能够实现42°种不同的序列，即约1. 1 X IO12种组合，这是1万亿种组 合。因此，根据本发明，随机地从本发明标记中尺寸为20个核苷酸的多种多核苷酸中提取 出靶标记物、并且该标记物是已经分配给靶/产品数据库中的产品的标记物的可能性几乎 等于零。另外，本发明的标记由具有预定长度和序列的几种靶分子、几种诱骗物和必要时的 几种识别多核苷酸组成，这同时确保了标记的极高安全性和显著的不可侵犯性。因此，所用的多核苷酸由于其性质而可包含例如4种含氮碱基的定向组合，所述 组合的性质由本发明的实施人员限定。可以根据需要(编码复杂性、标记物携带的信息类 型)和这些标记物展现的物理化学性质(杂交性、分子量、片段尺寸、含氮碱基的组成)以 计算机化方式来计算所述组合，该组合是本发明标记物的每种多核苷酸的特异性的来源， 并且该组合可以携带与标记产品有关的信息。根据待标记产品和所考虑的标记的检测技术，可以使用一种或几种靶多核苷酸。 因此，本发明允许相当大数量的识别特征或标记变化形式/替代形式。借助于非限制性实 例，可以列举第一组靶核苷酸的以下不同形式-一种或几种大尺寸的单链靶多核苷酸，所述大尺寸即包含例如约500 5000个
核苷酸或碱基；-一种或几种小尺寸的单链靶多核苷酸，所述小尺寸即包含例如约5 200个核苷 酸或碱基，例如5 50个核苷酸或碱基；-一种或几种平均尺寸的单链靶多核苷酸，所述平均尺寸即包含例如约201 499 个核苷酸或碱基；-一种或几种具有恒定末端序列和可变末端序列的单链靶多核苷酸，-一种或几种在大尺寸多核苷酸中插入(或在其中确定)的单链靶多核苷酸，因此 这些插入的靶多核苷酸形成多核苷酸的较大部分，-一种或几种单链环状多核苷酸，或-这些不同形式的组合。根据本发明，可以使用至少两种靶多核苷酸，一种是环状多核苷酸，另一种是直链 多核苷酸。根据本发明的实施人员选定的标记复杂性，可以使用多个靶环状多核苷酸或直 链多核苷酸、或其混合物。根据本发明的具体实施方式
，当某些或一组单链多核苷酸是直链时，它们可包含 在不同多核苷酸之间为可变的可变末端和在不同多核苷酸之间为恒定的恒定末端。“恒定 末端”是指包括多核苷酸序列的两个末端之一并展示出预定和恒定的序列的所述多核苷酸 序列的一部分，也就是说对于本发明标记物的部分靶序列或所有靶序列是相同的。“可变末 端”是指包括多核苷酸序列的两个末端的另一个并且展示预定序列的所述多核苷酸序列的 部分，所述预定序列在本发明标记物中的不同靶序列之间是可变的。这提出了所述靶多核苷酸的一个特定优点。事实上，如下文所述，为了以鉴定真品为目的而检测和解密所述标 记，对于微DNA阵列而言可以使用解密用固相基质，所述基质上固定有与靶多核苷酸的可 变末端互补的多核苷酸。所述恒定末端自身可用于例如借助于生物素/链亲和素来突显靶 多核苷酸在固相基质上的杂交。该检测模式描述于下文。靶多核苷酸的数量和性质以及其尺寸使得可以限定标记复杂性，并以组合方式限 定可能的组合的数量。可能的组合的数量随着这些多核苷酸的尺寸以指数方式增加。通过 选择由所有尺寸相同的多核苷酸中的一种或几种多核苷酸组成的识别特征，可以设想大量 组合。在所有可能的组合中随机复制识别特征的可能性几乎是零。根据本发明，标记信息可以存在于-靶多核苷酸序列，各靶多核苷酸序列在靶/产品数据库中分配给产品；和 / 或-在靶多核苷酸序列的一种或几种组合中，所述组合在靶/产品数据库中分配给产品。因此，可以使用几种具有预定序列的靶多核苷酸。还可以例如选择20种都具有不 同预定序列的多核苷酸的群或“库”，并且针对每种产品选择这些20种序列中的例如10种 序列的组合来标记一组给定产品。向这些靶序列添加诱骗多核苷酸序列从而构成本发明的标记物。根据本发明，诱 骗多核苷酸不与靶多核苷酸杂交，并且它们的作用在于使得为复制本发明的标记而对其进 行的解密对于伪造者而言更加困难。如同上文对于靶多核苷酸所指出，这些诱骗多核苷酸 可以处于直链或环状形式，或环状多核苷酸与直链多核苷酸的混合物。添加到所述标记物 的诱骗多核苷酸的数量取决于所需的干扰性。优选的是，该数量高于靶多核苷酸的数量。实 例如上文所给出。所述诱骗多核苷酸具有彼此相同或不同的长度，优选的是具有与在本发 明的标记物中存在的靶序列相同的长度，例如如上文对于靶多核苷酸所指出，长度为15 5000个碱基，例如15 200个碱基、例如20 200个碱基、例如201 499个碱基、例如 500 5000个碱基，或这些长度的混合物。可以向这些靶序列和诱骗序列添加识别多核苷酸，从而使得能够如上所述借助于 数据库来区分靶多核苷酸和诱骗多核苷酸。识别多核苷酸的数量具体取决于所需标记的 复杂性。识别多核苷酸可以是环状或直链的。它们可以具有彼此相同或不同的长度，或具 有与靶多核苷酸和诱骗多核苷酸的长度相同或不同的长度，如同上文对于靶多核苷酸所指 出，长度可以为5 5000个碱基，例如15 200个碱基、例如20 200个碱基、例如201 499个碱基、例如500 5000个碱基，或这些长度的混合物。因此，在本发明的标记中，多种多核苷酸中的所述多核苷酸可以是环状的、直链的 或环状多核苷酸与直链多核苷酸的混合物，例如具有游离3’ OH末端和游离磷酸5’末端。 优选的是，本发明的标记的多核苷酸的长度是5 5000个核苷酸，例如5 100个核苷酸， 例如5 50个核苷酸，例如20 50个核苷酸。根据本发明，多种多核苷酸中的所述多核苷酸是单链多核苷酸。事实上，本发明的 特点之一在于使用能够使得解密本发明的标记更困难的单链。因此，本发明的标记方法能够制造极为大量的标记物。各标记物包含由靶多核苷 酸和必要时的识别多核苷酸组成的编码。
本发明标记物的多核苷酸的序列可以根据经验创建，或优选的是，特别是为快速 起见，通过为此目的而能够生成的合适软件创建。在后一种情况下，其为本发明标记物的计 算机设计或“电子设计(Design In Silico) ”。为了确定本发明标记物的靶多核苷酸和诱骗多核苷酸以及必要时的识别多核苷 酸的序列，可以利用以下算法-(0)创建组E，所述组E含有由所述标记产生的多核苷酸组。-(1)随机产生第一多核苷酸P，其中所述第一多核苷酸的尺寸和多核苷酸数量可 以由用户定义，P不属于E。-⑵根据Smith和Waterman[2]的算法计算以下多核苷酸之间的杂交评分一方 面由两个多核苷酸P的链接(concatenation)产生的多核苷酸，另一方面由选自多核苷酸 组E中的两个多核苷酸及其反向互补物的链接产生的各多核苷酸。-(3)如果一组评分未超过用户给定的阈值，在E中添加ρ。返回步骤(1)，条件是 E并非所需尺寸。这些阈值是最小比对评分，在该评分之上的两个序列被认为具有足以相互 杂交的同一性。一旦确定靶多核苷酸和诱骗多核苷酸的序列，可以通过技术人员已知的任何现有 方法制造这些靶多核苷酸和诱骗多核苷酸。根据所制造多核苷酸的性质和根据所选标记， 可以使用一种或几种策略合成具有例如5个碱基 5000个碱基的可变尺寸的环状和/或 直链的单链核糖核酸和/或脱氧核糖核酸。借助于实施本发明的可用策略的实例，可以引 用能够合成环状单链多核苷酸的策略[3]或多核苷酸的电子合成策略W]。当识别多核苷酸序列为标记所需时，其各自的序列可以根据经验确定，或通过如 前所述的算法确定，以使得识别多核苷酸既相互之间不杂交，又不与靶多核苷酸或诱骗多 核苷酸杂交。根据所需标记的复杂性，可以以各种方式来实现使用核糖核酸或脱氧核糖核酸标 记物根据本发明方法对溶液或化合物进行标记。每种靶多核苷酸携带其序列固有的具体信 息。可以以独特方式使用每种靶多核苷酸或靶多核苷酸的组合。第一种可能的编码水平可以是使用一种或多种靶多核苷酸的水平。因此可以通过 一种或几种具有规定尺寸和预定序列的但彼此不同的多核苷酸跟踪几批标记产品。第二种可能的编码水平是使用在靶多核苷酸的初始库中选择的几种靶多核苷酸。 因此，编码不再来自靶多核苷酸的各序列，而是来自产品中所发现的靶多核苷酸的组合。因 此，根据本发明，标记产品可以由η种靶多核苷酸标记，所述η种靶多核苷酸选自可能的N 种不同的多核苷酸，η包括在区间W ；N]中。在所有情况下，可以通过主要在于使用识别多核苷酸的第三种编码水平完成本发 明的标记，由此，如果产品是真品并且采用本发明方法标记，借助于靶识别数据库可以表明 存在哪些在靶多核苷酸中易于为制造者所用并且可以具有不同的性质和浓度的标记物。根据本发明，所述产品的标记方法的各步骤可以是具有特定示踪能力的对象。可 以通过在一个或几个机密数据库中对各步骤引入特定信息来确保所述示踪能力。因此，根据本发明，例如可以通过字母数字混合标识符鉴定各批次标记物或标记 物的组合。该标识符可以出现在产品上或通过任何光学表现模式出现例如在标记物批次 的容器上的例如条形码、数据矩阵等。该标识符还可以充当其中储存有标记物批次的信息的第一数据库中的索引，例如组成标记物批次的每一种标记物的序列、各标记物数量的各 自比例、制造日期等。可以将借助于标记物批次的标识符来跟踪的标记物批次的各容器在数据库中与 例如客户订单的参考信息相关联，或与将该容器投递给所述客户的投递参考信息相关联。 也可以将来自所述客户的接收确认输入该数据库。核酸不会改变标记产品的任何物理化学性质。另外，核酸对其容器、即标记产品不 具有任何影响。最后，已经证明核酸在本发明人进行的许多实验中是非常稳定的。在下文 实例中该稳定性得以证明。以非穷举方式，本发明中包含的单链DNA和RNA标记物可以包括在大范围的产品 和物质中，所述产品和物质易于成为非法、滥用性复制(伪造)、黑市上的违法交易的目标， 和/或包括在跟踪轨迹至关重要的产品和物质中(产品跟踪)。本发明的方法适用于所有液体、半液体或固体工业产品或消费品的标记。可以列 举但不限于以下产品，例如香料、化妆品、卫生洁品、食品、调味品、植物提取物、烟草制品、 饮料、纺织品、皮革制品、药品、粉料、清漆、油墨、涂料、化学产品和化合物，更一般而言，所 有易于被伪造的货物和产品。本发明还可以适用于来自高端工业和化妆品工业的整个范围的产品香料、淡香 水(eaux de parfum)、古龙水(eaux de toilette)、香精油、乳膏、面膜、发蜡等。在工业产品和消费产品领域，本发明还可用于跟踪诸如油墨、树脂、清漆、涂料、染 料、添加剂、芳香剂(aroma)、胶、粉料等各种物质。在食品工业领域，本发明可应用于高端产品，所述高端产品可能是伪造或欺诈 (混合)的目标，例如特别是酒精饮料、烈酒、特级葡萄酒，或甚至是出于例如安全原因而确 保真实性较为重要的任何产品。标记物还可用于医药工业以标记和跟踪药品和其它药物。本发明还可用于跟踪医院环境中的生物样品。例如对于生化实验室中的血液样 品、病理解剖学实验室中的肿瘤样品实施可跟踪性策略，或目的在于构建直接认证的可以 在生物资源中心中保持和跟踪多年的人类组织银行的策略。通常而言，可以将产品标记为其所代表的物品，或作为组成部分而进行标记。例 如，可以通过已经在纸质文件上使用并且已预先被标记的油墨对纸质文件进行标记。根据本发明，可以通过任何合适的手段来实现添加本发明标记物的步骤，从而使 得能够向待标记的产品添加组成本发明标记物的多核苷酸。待标记的产品和物质可以大批 通过向其引入最终浓度经研究和提供的标记物进行标记，或在产品的表面进行标记。所述 标记物是具有源自核糖核酸或脱氧核糖核酸性质的物理化学性质的核糖核酸或脱氧核糖 核酸的聚合物它们是带负电荷的亲水性分子。根据待标记产品的性质，可以将它们预先 稀释或直接添加到产品。还可以将它们封装。甚至还将它们沉积到或整合到所述产品的表 面。可以通过在产品制造期间将所述多种多核苷酸添加至所述产品中或添加在最终 产品中或添加在最终产品上(即表面上)来实现向所述产品添加本发明的标记物。因此本 发明还涉及通过本发明的标记方法可以获得的产品。根据本发明，当在待标记产品的表面处实现标记物的添加时，可以通过例如将最终产品浸入包含所述标记物的溶液或通过将所述溶液喷涂或蒸发在最终产品上来进行。优 选的是，所述溶液是诸如乙醇、甲醇或二乙二醇等质子溶剂，或诸如丙酮或四氢呋喃等极性 非质子溶剂。该添加模式适合于例如制造后的固体产品，例如织物、皮革、木材、纸、纸板、烟 草制品、香烟、雪茄等。还可以在产品制造期间通过将所述标记物与组成所述产品的化合物或成分混合 来进行添加。可以在所述产品的成分上或在所述产品的成分中实现多种多核苷酸的引入。 这种类型的添加适合于制造中经历液相或半液相的任何产品和物质，标记物可以被加入所 述液相或半液相中。可以是如下情形，例如，对化妆品或药品进行整体标记。根据本发明的具体实施方式
，可以在添加步骤之前执行将所述多种多核苷酸包封 在脂质载体中的步骤。该包封步骤使得能够将所述多核苷酸保持在有利的环境下，或有 助于其将来的提取。例如，作为包封产品，可以使用选自包含阳离子脂质载体的组中的产 品，例如二油酰氧基丙基三甲基溴化铵(DOTMA)和二油酰基磷脂酰基乙醇胺(DOPE)，或称 为聚合复合物(polypex)的具有诸如聚赖氨酸、鱼精蛋白或聚亚乙基亚胺(PEI)等分子的 多核苷酸复合物。例如，为此目的可以使用Bioch. Biophys. Acta 1280 :1. [5]，J.Biol. Chem. 269 :2550 [6]或 AAPS PharmSc i. 2001 ；3(3) :E21[7]中所述技术。根据本发明的另一实施方式，可以在添加步骤之前执行将所述多种多核苷酸包封 和/或保护在脂质载体或其它载体中的步骤。该步骤进一步确保了稳定性和/或促进其回 收。本发明中，“保护”是指保护本发明中的多核苷酸，特别是使其免受任何来自环境 的物理化学攻击，其中发现例如在这些聚合物中本发明的识别特征(香料、食品)填充在碳 纳米管中。无论选择何种添加模式，优选以从微摩尔到飞摩尔的极低浓度将本发明的标记物 添加到产品中以对其进行标记。根据所考虑的现有或即将出现的检测技术以及标记物的尺 寸，将这些标记物以可变的终浓度添加，第一组的各靶多核苷酸的各自的浓度可以不同并 组成编码亚组。根据本发明，所述多种多核苷酸在被添加到产品后的浓度可以是但不限于 IO-6摩尔/dm3 10_18摩尔/dm3。对于液体或固体体积，建议采用这种量/体积。对于液体， 其对应于以体积单位计的与产品混合的标记物的量。对于固体，其对应于以体积单位计的 与产品混合的标记物的量或沉积在产品表面处的标记物的量。涉及产品表面时，还通过单 位/面积即10_6摩尔/dm2 KT1摩尔/dm2来限定所述量。这些浓度可以通过将浓度更高 的溶液进行稀释而获得。所述溶液可以如上文所定义。本发明还涉及用于检测通过本发明的标记方法能够获得的产品标记的方法，所述 方法包括多种多核苷酸的分析步骤，该分析步骤使得能够特异性检测至少一种靶多核苷酸。另外，本发明提供了几种用于检测本发明的标记物的方法。所述检测可以在实验 室外或在实验室内实现，例如借助于便携式系统(例如借助于特别为检测本发明标记物的 靶多核苷酸而设计的DNA微阵列)而实现。 根据本发明，可以例如通过免疫检测进行所述分析步骤。根据本发明，所述分析步 骤可以包括例如对编码多核苷酸进行测序的步骤。根据本发明，特别是当所述靶多核苷酸 是核糖核酸时，所述分析步骤可以例如包括将核糖核酸逆转录成脱氧核糖核酸。根据本发明，所述分析步骤可以包括与特异性杂交联合的比色检测、发光检测或荧光检测。换言之， 所述分析步骤可以使用检测靶多核苷酸的特定手段。根据本发明，所用的分析技术可以利用标记物的物理化学性质、编码和特异性。所 述分析技术可以与夹心测试技术、使用DNA微阵列的检测技术或本领域技术人员已知的可 以检测多核苷酸的存在和/或对其进行鉴定的任何其它技术相关。在本发明的具体实施方式
中，靶多核苷酸和诱骗多核苷酸可以是小尺寸的多核苷 酸，即长度为8 30个核苷酸/核苷，并且是单链的。根据该实施方式且有利的是，根据这 些多核苷酸的性质，它们不能用作可被扩增并且通过诸如聚合链式反应(“PCR”，聚合酶链 式反应)的指数扩增技术进行检测的模板链。因此，不能通过PCR扩增对其进行检测。在 该实施方式中，多核苷酸的检测可以在没有扩增的情况下通过杂交法和直接检测而进行， 并且仅能由知道所用识别特征的用户完成。另外，试图提取、扩增和复制标记产品中存在的 多种多核苷酸的伪造者会受到阻止。另外，有利的是，可以更加快得多地实施仅包括杂交步 骤和所述杂交的检测步骤的检测方法。聚合链式反应需要几个小时，而只要检测对于待检 测的多核苷酸是特异性的，则多核苷酸的简单杂交几乎瞬间完成。根据本发明，所用的分析技术可以基于标记物的物理化学性质、编码和特异性。其 可以包含靶多核苷酸的指数或线性扩增，可以使用任何其它技术来检测所述标记物的存 在。换言之，分析步骤可以包括靶多核苷酸的线性扩增步骤。在所述分析步骤之前，本发明的方法还可以包括以下步骤(a)对产品进行取样；和(b)提取所述产品的多种多核苷酸。这里，所述方法由使得能够通过对产品进行取样而对本发明的标记实施检测的方 法构成。提取后，可以如上所述对标记物的存在进行分析。根据本发明，提取步骤(b)可以通过技术人员已知的任何技术实现，从而从样品 中提取多核苷酸。可以根据取决于标记产品的性质的策略对所述多核苷酸进行提取。可 以使用已知的或即将出现的任何类型的核糖核酸或脱氧核糖核酸提取技术来从大量标记 产品中提取多核苷酸。其可以是例如苯酚-氯仿提取。本发明中能够使用的提取技术例如 Molecular Cloning，Maniatis，Cold Spring-harbor，第二片反，第 E3 E4 页[8]所记载。因此标记产品的分析方法可以由以下步骤组成从这些产品中提取多核苷酸，检 测由识别多核苷酸携带的编码，访问数据库以识别靶多核苷酸，由此对由靶多核苷酸携带 的编码进行解密，接着利用该信息以在包括诱骗多核苷酸的多个靶多核苷酸中发现靶多核 苷酸，然后检测靶多核苷酸的存在，靶多核苷酸的存在是标记产品的特点(在检测到标记 的情况下)或推断出产品是伪造品(在靶多核苷酸不存在或标记与靶/产品数据库不一致 的情况下)。根据本发明的具体实施方式
，对分析步骤具有特异性的检测可以包括例如以下连 续步骤(1)使多种多核苷酸与其上固定有探针序列的固相基质接触，这些探针序列与所 述产品的标记的多种多核苷酸中的所述至少一种靶多核苷酸的所述末端中的一个末端互 补，所述接触使得能够将靶多核苷酸通过与固定在所述基质上的互补性探针序列杂交而固定在所述载体上；(2)除去未由步骤(i)杂交的多核苷酸；和(3)检测所述基质上的靶多核苷酸的存在。本发明中，步骤(iii)执行的检测可以通过经改进的特定手段实现，例如其可以 涉及使用荧光分子的检测、使用发光分子的检测、使用其反应产物可以着色的酶的检测、使 用所催化的反应是放热反应的酶的检测、使用所催化的反应会发光的酶的检测、或使用对 靶多核苷酸具有特异性的蛋白(例如抗体、酶)的检测。根据一个具体实施方式
，特异性检测还在步骤(i)和(ii)之间包括通过至少一种 特异性的靶多核苷酸捕获系统将所述多种多核苷酸捕获在基质上的步骤，在所述系统上固 定有所述产品的标记的多种多核苷酸的至少一种靶多核苷酸。当本发明的标记包含识别多核苷酸时，该具体实施方式
的方法还可以在步骤(i) 之前包括鉴定这些识别多核苷酸的步骤(X)和根据所鉴定的识别多核苷酸选择固相基质 的步骤(y)，这样选择的固相基质包含与根据识别多核苷酸鉴定的靶序列互补的探针序列。有利的是，该检测方法可以与包括具有恒定末端和可变末端的靶多核苷酸的本发 明的标记物一起使用。这些靶多核苷酸如上文所定义。根据本发明，可以通过技术人员已知 的任何手段将与靶多核苷酸互补的多核苷酸(称为探针序列)固定在固相基质上。这些基 质上检测技术和本发明中可使用的基质的类型记载于Molecular Cloning,Maniatis, Cold Spring-Harbor，第二版，第9. 47 9. 57页[9]。例如，可以借助于生物素/链霉亲和素连 接进行所述探针序列在基质上的固定，探针与生物素分子偶联，而所述基质展示链霉亲和 素分子。例如，还可以通过与带电尼龙膜形成共价键来实现探针序列的固定，所述膜形成固 相基质。本发明中能够使用的这些技术是例如记载于出版物[10]、[11]和[12]中的那些 技术。换言之，与靶多核苷酸互补的多核苷酸是对所寻找的靶多核苷酸具有特异性的捕获 系统的实例。根据本发明，通过与探针序列杂交固定在基质上的靶多核苷酸可以通过技术人员 已知的任何合适手段进行检测。其可以例如是利用由标记试剂标记且与靶多核苷酸的另一 末端互补的多核苷酸的检测，所述标记试剂能够从包含荧光色素、胶体金颗粒和酶的组中 选择。这种固相基质上的检测模式使得能够容易地、可再现地以及立即地进行对本发明 标记物的检测。其可以有利地用于本发明。本发明的检测方法还可以包括将对靶多核苷酸进行分析的步骤的结果与使得能 够鉴定靶多核苷酸的数据库的内容进行比较的步骤，以及使得能够鉴定和认证所述产品并 且还能够确定所述产品的来源的靶多核苷酸分析。换言之，数据库和对由编码多核苷酸所 携带的编码的解密使得能够从原始产品中鉴定伪造品。通过使用利用使用包含于标记产品中的靶多核苷酸的所用分析技术发现包含于 标记产品中的靶多核苷酸，可以发现与该产品有关的信息。应该存在于所测试产品中的 靶多核苷酸的不存在缺失表明可能是所述产品的伪造品。在相同产品中检测到几种本发 明的不同标记物或识别多核苷酸可以表明，这是异常的起始混合初始混合物(abnormal initial mixture)的结果。在待标记的产品的制造步骤期间，可以使本发明标记物的制造商用户与标记物批次的容器的标识符、与例如使用该标记物批次标记的产品批次有关的参考信息相关联。可 以例如在与前述数据库相同或不同的数据库中进行该关联。取决于该用户使用的信息系 统，优选的是，输入该数据库并且与生产批次相关的所述信息足以能够明确地跟踪该批次。当对疑似伪造品的产品样品进行分析时，可以将对所鉴定的多核苷酸序列的检测 与在标记物的制造和投递期间输入数据库的信息进行比较。例如如果未鉴定出标记物则可以表征为伪造。如果在已通过询查数据库获得确切 组成且已经被部分披露的标记物批次中的至少一种标记物丢失，也可以醒目标记为伪造。 如果在批次标记物中应该出现的标记物具有完整性，但所测试的货物并非来自已经接收刚 被披露的标记物批次的定单的制造商，也可以表征为伪造。在滥用分销渠道或平行市场的情形中，产品是真品，并且所披露的标记物的批次 实际上对应于投递到所测试产品的制造商的标记物的批次。本发明的方法在收到请求时能 够从制造数据库标记物获得标记物批次的标识符。只要示踪性系统允许，该标识符有利地 使制造商能够将所标记的产品批次对其客户之一的理论分配与在对产品取样期间所注意 到的疑似为平行操作(parallelism)的实际分配进行比较。如果产品的理论分配与实际分 配不相符，可能存在分销渠道的滥用。阅读由经由图示给出的附图进行说明的以下实施例后，对本领域技术人员而言其 它优点会变得更显而易见。


图1显示NbBpu 101的切割位点。图2显示探针在微阵列上的寻址。图3显示Cy5的发射光谱和吸收光谱。图4显示基质上的本发明标记物的检测方法标记物Ml和M2以混合物形式存在。 它们在固定在微阵列上的探针和通用探针之间建立了一座“桥”因而检测到信号(Cy5的荧 光)。图5显示用NanoChip工作站(注册商标)(Nanogen Inc.)进行的标记物检测。图6显示偶联标记的原理。图8显示检测本发明的标记和认证本发明的标记产品的图。
具体实施例方式实施例实施例1 根据本发明方法的标记的制造和产品的标记在该实施例中，所用的靶多核苷酸和诱骗多核苷酸是大小为观个核苷酸的单链 脱氧核糖核酸序列。编码多核苷酸是大小为4. 3千碱基(1Λ)的环状DNA序列。标记产品是香精溶液J’ Adore香水(注册商标，Christian Dior香水)。完成3种标记，说明在认证方法中有3种可能的假定情况其中所述产品得到认证 的实例和两个其中所述产品未被认证的实例。I. A靶标记物和诱骗多核苷酸的设计La.l 原理
以如下方式产生单链脱氧核糖核酸的10种多核苷酸10种多核苷酸的5’核苷酸 都是相同的，这由用户定义。其大体为GCAACTCCAG序列。然后使用“发明内容”中展示的 算法，通过使用以下参数产生18个3’核苷酸长度等于18个核苷酸的字符串(word)，5个 G核苷酸、5个C核苷酸、4个A核苷酸和4个T核苷酸。然后随机产生各新型多核苷酸，以使得其含有该预定数量的每种碱基。根据Smith 和Waterman算法，使用以下参数计算该新型多核苷酸和已经验证的多核苷酸组以及由在 该组中将各多核苷酸两两链接所产生的多核苷酸之间的比对评分(对于第一多核苷酸不 必进行该步骤)AT评分1匹配GC评分1. 5匹配错配罚分-3空位(gap)罚分-2最小的选择评分为3，这意味着将新型多核苷酸与来自组中的多核苷酸、或来自组 中的两个多核苷酸的链接物进行比对，如果评分大于3，则将其排除。否则，其得到验证并将 其添加到所述多核苷酸组。重复该步骤直到获得10种多核苷酸。表1. 1显示这些标记物的列表。表1.1:标记物的序列
权利要求
1.一种产品标记方法，所述方法包括在所述产品上或在所述产品中添加多种单链多核 苷酸的步骤，所述多种多核苷酸包含-至少一种由具有预定长度和序列的单链多核苷酸组成的靶多核苷酸，和-具有相同或不同预定长度和相同或不同预定序列的诱骗多核苷酸，所述诱骗多核苷 酸的长度与所述至少一种靶多核苷酸相同或不同，且所述诱骗多核苷酸的序列与所述至少 一种靶多核苷酸的序列不同，其中所述靶多核苷酸和诱骗多核苷酸的每一种都不与所述多种多核苷酸中的任何其 它多核苷酸杂交，且其中所述多种多核苷酸中的多核苷酸是脱氧核糖核酸序列或核糖核酸序列，所述脱氧 核糖核酸序列或核糖核酸序列分别包括相同比例的四种天然或修饰碱基A、C、G和T，或A、 C、G 禾口 U。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述多种多核苷酸还包含至少一种由具有预定长度 和序列的单链多核苷酸组成的识别多核苷酸，其用于鉴定所述至少一种靶多核苷酸的性质 和序列，其中所述识别多核苷酸的每一种都不与所述多种多核苷酸中的任何其它多核苷酸 杂交。
3.如权利要求1所述的标记方法，其中所述多种多核苷酸中的所述多核苷酸是环状或 直链的。
4.如权利要求1所述的标记方法，其中使用至少两种靶多核苷酸，一种是环状多核苷 酸，另一种是直链多核苷酸。
5.如权利要求3或4所述的标记方法，其中所述直链多核苷酸包含在不同的多核苷酸 之间可变的可变末端和在不同的多核苷酸之间恒定的恒定末端。
6.如前述权利要求中任一项所述的标记方法，其中所述多种多核苷酸中的所述至少一 种靶多核苷酸的长度为5 50个核苷酸。
7.如前述权利要求中任一项所述的标记方法，其中所述多种多核苷酸中的所述多核苷 酸的长度为5 5000个核苷酸。
8.如前述权利要求中任一项所述的标记方法，其中所述添加步骤通过在所述产品制造 期间将所述多种多核苷酸添加至最终产品中或最终产品上来进行。
9.如权利要求1 8中任一项所述的标记方法，其中所述添加步骤通过将所述多种多 核苷酸添加在所述产品的表面来进行。
10.如前述权利要求中任一项所述的标记方法，其中在添加步骤之前进行将所述多种 多核苷酸包封在脂质载体中的步骤。
11.如前述权利要求中任一项所述的标记方法，其中所述多种多核苷酸的引入在所述 产品的成分上或其中进行。
12.如前述权利要求中任一项所述的标记方法，其中添加所述多种多核苷酸后所述产 品中所述多种多核苷酸的浓度为10_6摩尔/dm3 10_18摩尔/dm3。
13.一种标记产品，所述标记产品能够通过权利要求1 12中任一项所述的方法获得。
14.如权利要求13所述的标记产品，所述标记产品选自包含香精、化妆品、卫生洁品、 食品、调味品、植物提取物、烟草制品、饮料、纺织品、皮革制品、药品、粉料、清漆、油墨、食 品、碳氢化合物、纸、涂料以及化学产品和化合物的组。
15.一种权利要求13所述产品的标记的检测方法，所述方法包括对所述多种多核苷酸 进行分析的步骤，所述分析步骤使得能够特别是检测所述至少一种靶多核苷酸，所述方法 包括以下连续步骤(i)使所述多种多核苷酸与其上固定有探针序列的固相基质接触，所述探针序列与所 述产品标记的多种多核苷酸中的所述至少一种靶多核苷酸的所述末端中的一个末端互补， 所述接触使得能够将靶多核苷酸通过与固定在所述基质上的所述互补探针序列杂交而固 定在所述基质上；( )除去未由步骤(i)杂交的多核苷酸；(iii)检测所述基质上的靶多核苷酸的存在；和(iv)将步骤(iii)的结果与能够鉴定和认证所述产品的数据库的内容进行比较。
16.如权利要求15所述的方法，所述方法在所述分析步骤之前还包括以下步骤(a)取得所述产品的样品；和(b)从所述样品提取所述多种多核苷酸，对从所述样品提取的所述多种多核苷酸完成 所述分析步骤。
17.如权利要求15或16所述的检测方法，其中所述分析步骤包括进行所述靶多核苷酸 的聚合链式反应。
18.如权利要求15 17中任一项所述的检测方法，其中通过免疫检测进行所述分析步马聚ο
19.如权利要求15所述的标记检测方法，其中利用生物素/链霉亲和素连接使与所述 靶多核苷酸互补的多核苷酸固定在所述固相基质上。
20.如权利要求15所述的标记检测方法，其中通过与不带电的尼龙膜形成共价键而使 与所述靶多核苷酸互补的多核苷酸固定在所述基质上，所述膜形成所述固相基质。
21.如权利要求15 20中任一项所述的标记检测方法，其中利用被标记试剂标记且与 所述靶多核苷酸的另一端互补的多核苷酸检测固定于所述基质的靶多核苷酸，所述标记试 剂选自包含荧光素、胶体金颗粒和酶的组。
22.如权利要求15所述的标记检测方法，其中所述数据库能够确定所述产品的来源。
23.如权利要求15 22所述的标记检测方法，其中所述数据库能够鉴定真正产品的伪1Δ=. 口 In ΡΠ ο
24.如权利要求15 23中任一项所述的标记检测方法，其中步骤(b)所定义的提取为 苯酚-氯仿提取。
25.如权利要求15 M中任一项所述的检测方法，其中当所述靶多核苷酸为核糖核酸 时，所述分析步骤包括将核糖核酸逆转录成脱氧核糖核酸。
26.如权利要求15 M中任一项所述的检测方法，其中所述分析步骤包括对所述靶多 核苷酸进行测序的步骤。
全文摘要
本发明涉及产品标记方法、所述标记的鉴定方法和通过本发明方法标记的产品。本发明中所用的标记基于单链核酸。本发明的标记方法包括将多种单链多核苷酸添加在所述产品上或在所述产品中的步骤，所述多种多核苷酸包括至少一种包含具有预定长度和序列的单链多核苷酸的靶多核苷酸，以及具有相同或不同预定长度和相同或不同预定序列的诱骗多核苷酸，所述诱骗多核苷酸的长度与所述至少一种靶多核苷酸相同或不同，且所述诱骗多核苷酸的序列与所述至少一种靶多核苷酸的序列不同，其中所述靶多核苷酸和诱骗多核苷酸的每一种都不与所述多种多核苷酸中的任何其它多核苷酸杂交。本发明的方法使得可以例如标记香精、化妆品、卫生洁品、食品、调味品、植物提取物、烟草制品、饮料、纺织品、皮革制品、药品、粉料、清漆、油墨、碳氢化合物、纸、涂料以及化学产品和化合物。
文档编号C12Q1/68GK102124127SQ200980122362
公开日2011年7月13日 申请日期2009年4月10日 优先权日2008年4月14日
发明者亚历山大·雅各布, 卡洛斯·克梅格尼·卡塔莫, 尼古拉斯·德拉考特, 斯特凡·蒙特奥斯, 西尔万·劳瑞克 申请人:生物量子公司