专利名称：2h-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成方法，特别涉及2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法。
背景技术：
2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物具有良好的生物活性如抗炎、镇痛、抗菌、抗病 毒、抗凝血、抗氧化、抗增殖、抗癌、调节中枢神经系统等，广泛应用于食品、药品、化妆品、农 用化学品、香料、染料等领域；此外，其还可以作为合成苯并吡喃类、香豆酮类等化合物的中 间体。因此，2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物的合成研究引起了有机化学家和药物化学家 的极大关注。2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物的传统合成方法是以路易斯酸或无机酸为催化 剂，存在多步反应、操作繁琐、反应条件剧烈、催化剂用量大等诸多缺点。近年来，化学家们 已尝试采用杂多酸、离子液体、焙烧Mg-Al水滑石、微波照射、MAP0-5与路易斯酸金属离子 交换等方法催化合成2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物。酶催化由于具有反应简单、化学 选择性高、反应条件温和等优点，已广泛应用于现代有机合成中。但目前文献报道的酶催化 反应多为单步反应，由单个酶催化的多步反应的相关报道较少，而通过酶催化的多米诺反 应合成2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物尚未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种通过酶催化的多米诺反应合成2H-1-苯并 吡喃-2-酮衍生物的方法，具有操作简便、反应条件温和、化学选择性高、产物收率高、酶价 廉易得、生产成本低等优点。为达到上述目的，本发明提供如下技术方案U2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，是将具有通式II的水杨醛或其衍生 物与具有通式III的β-酮酸酯在溶剂中、碱性蛋白酶催化下进行克脑文革(Knoevenagel) 反应禾口分子内酉旨交换(intra-molecular transesterif ication)反应,制得具有通式I的 2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物； 在上述通式中，R1为氢、脂烃基、芳烃基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；R2为脂烃基、 芳烃基或烷氧基；R3为脂烃基。进一步，所述R1为氢、Cl C4烷基、芳烃基、Cl C4烷氧基、卤素、硝基或氰基 R2为Cl C4烷基、芳烃基或Cl C4烷氧基；R3为Cl C4烷基；
进一步，所述R1为氢、苯并基、甲氧基、氯或硝基；R2为甲基、苯基或乙氧基；R3为乙 基；进一步，所述水杨醛衍生物与β -酮酸酯的投料摩尔比为1 4 1 4 ；所述溶 剂由二甲亚砜(DMSO)和水组成，其中水占溶剂总体积的0 50% ；所述反应温度为25 80 0C ；进一步，所述水杨醛衍生物与β-酮酸酯的投料摩尔比为1 1 4;所述水占溶 剂总体积的5 15% ；所述反应温度为50 60°C ；进一步，所述水杨醛衍生物与β-酮酸酯的投料摩尔比为1 3 ；所述水占溶剂总 体积的10% ；所述反应温度为55°C。本发明的有益效果在于本发明提供了一种通过碱性蛋白酶催化的多米诺克脑文 革/分子内酯交换反应合成2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的方法，具有操作简便、反应条件 温和、化学选择性高、产物收率高、酶价廉易得、生产成本低等优点，容易实现工业化生产。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进 行详细的描述。优选实施例中使用的碱性蛋白酶来源于地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis) 2709，购自无锡市雪梅酶制剂科技有限公司，酶活力为200U/mg。优选实施 例中采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程；快速柱色谱法采用100 200目硅胶 加压柱，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液。实施例1 35、酶催化的水杨醛与乙酰乙酸乙酯的多米诺克脑文革/分子内酯交 换反应合成3-乙酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮 在圆底烧瓶中加入水杨醛、乙酰乙酸乙酯、有机溶剂、水和酶，恒温搅拌反应，反应 完毕后，滤过，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，加水(20ml)稀释后，用二氯甲烷萃 取3次(每次20ml)，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产 物，将粗产物用快速柱色谱法纯化，即得目标产物。反应条件及结果见表1。表1、3_乙酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成条件及结果 10100/0.821.23DMSO(2.5)0中性蛋白酵(100)2565811100/0.821.23DMSO(2.5)0不力口酵2565痕量12200/1.644.9乙醇(5)0.5碱性蛋白酶(200)25941913200/1.644.9DMF(5)0.5碱性蛋白酶(200)25943014200/1.644.9DMSO(5)0.5碱性蛋白酶(200)25944715200/1.644.9DMSO(5)0碱性蛋白酶(200)25863016200/1.644.9DMSO(4.75)0.25碱性蛋白酶(200)25865017200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(200)25865318200/1.644.9DMSO(4.25)0.75碱性蛋白酶(200)25863719200/1.644.9DMSO(2.5)2.5碱性蛋白酶(200)25862820200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(200)45454821200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(200)50455422200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(200)55455823200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(200)60455224200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(200；)80451925200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(50)551125126200/1.644.9DMSO(4.5)0.5減性蛋白酶(100)551125427200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(150)551125128200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(200)551125029200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(300)551123530800/6.561.64DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(100)55803231400/3.281.64DMSO(4.5)0.5碱_性蛋白酶(100)55803732200/1.641.64DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(100)55804733200/1.643.28DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(100)55805034200/1.644.9DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(100)55805835200/1.646.56DMSO(4.5)0.5碱性蛋白酶(100)558048 由表1可知，水杨醛与乙酰乙酸乙酯的多米诺克脑文革/分子内酯交换反应在无 酶催化情况下仅有痕量产物生成(实施例11)；在10种测试酶中，碱性蛋白酶的催化活性 最好，产物收率最高(实施例1)；胰酶和木瓜凝乳酶的催化活性次之(实施例2 3)；其 余7种酶的催化活性较低(实施例6 10)。以碱性蛋白酶为催化剂，水杨醛与乙酰乙酸乙 酯的多米诺克脑文革/分子内酯交换反应在不同条件下均可以顺利进行并获得目标产物 反应溶剂优选由有机溶剂和水组成，有机溶剂优选乙醇、DMF或DMS0，更优选DMSO (实施例 12 14)；水量优选为溶剂总体积的0 50%，更优选5 15%，最优选10% (实施例15 19)；反应温度优选25 80°C，更优选50 60°C，最优选55°C (实施例20 24)；水杨醛与乙酰乙酸乙酯的投料摩尔比优选为1 4 1 4，更优选1 1 4，最优选1 3(实 施例30 35)；此外，酶量对产物收率也有一定影响，可以通过调节酶量以获得较高的产物 收率(实施例25 29)。实施例36 49、碱性蛋白酶催化的水杨醛或其衍生物与β-酮酸酯的多米诺克脑 文革/分子内酯交换反应合成2Η-1-苯并吡喃-2-酮衍生物 在圆底烧瓶中加入水杨醛或其衍生物(1.64mm0l)、β-酮酸酯(4. 9mmol)、 DMSO(4. 5mL)、水(0. 5mL)和碱性蛋白酶(lOOmg)，温度55°C搅拌反应，反应完毕后，滤过， 滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，加水(20ml)稀释后，用二氯甲烷萃取3次(每次 20ml)，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物 用快速柱色谱法纯化，即得2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物。反应条件及结果见表2。表2、2H-1_苯并吡喃-2-酮衍生物的合成条件及结果 由表2可知，碱性蛋白酶可以催化不同类型的水杨醛或其衍生物与β -酮酸酯的 多米诺克脑文革/分子内酯交换反应来合成2Η-1-苯并吡喃-2-酮衍生物。从水杨醛或其 衍生物的角度观察，当水杨醛或苯环上含有供电子基团的5-甲氧基水杨醛与β -酮酸酯反 应时，可以得到较高收率(57% 75% )的2Η-1-苯并吡喃-2-酮衍生物(实施例36 41)；相反，当苯环上含有吸电子基团的5-硝基水杨醛或5-氯水杨醛与β-酮酸酯反应时，得到较低收率(25% 56% )的2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物(实施例42 46)；说明苯 环上的电子效应对产物收率有较大影响。2-羟基-1-萘醛与酮酸酯反应获得较低的 产物收率(10% 48%，实施例47 49)，可能是由于萘基具有较大空间位阻的影响。从 β-酮酸酯的角度观察，与乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯相比，苯甲酰乙酸乙酯与水杨醛或 其衍生物的反应时间最短且产物收率较高，可能是因为苯甲酰乙酸乙酯比乙酰乙酸乙酯和 丙二酸二乙酯更容易生成稳定的负离子。但当苯甲酰乙酸乙酯与2-羟基-1-萘醛反应时， 与丙二酸二乙酯相比产物收率较低，可能是由于苯基空间位阻较大的缘故。结合上述实验 结果和理论分析，本领域技术人员可以推测得出如下结论当水杨醛或其衍生物通式中的 R1为氢、脂烃基、芳烃基、烷氧基、卤素、硝基或氰基，优选为氢、Cl C4烷基、芳烃基、Cl C4烷氧基、卤素、硝基或氰基；β -酮酸酯通式中的R2为脂烃基、芳烃基或烷氧基，优选为 Cl C4烷基、芳烃基或Cl C4烷氧基；R3为脂烃基，优选为Cl C4烷基时，通过碱性蛋 白酶催化的水杨醛或其衍生物与β _酮酸酯的多米诺克脑文革/分子内酯交换反应来合成 2Η-1-苯并吡喃-2-酮衍生物均是可行的。 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参 照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可 以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明 的精神和范围。
权利要求
2H 1 苯并吡喃 2 酮衍生物的合成方法，其特征在于将具有通式II的水杨醛或其衍生物与具有通式III的β 酮酸酯在溶剂中、碱性蛋白酶催化下进行克脑文革反应和分子内酯交换反应，制得具有通式I的2H 1 苯并吡喃 2 酮衍生物；在上述通式中，R1为氢、脂烃基、芳烃基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；R2为脂烃基、芳烃基或烷氧基；R3为脂烃基。FSA00000177500400011.tif
2.根据权利要求1所述2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于所述 R1为氢、Cl C4烷基、芳烃基、Cl C4烷氧基、卤素、硝基或氰基；R2为Cl C4烷基、芳 烃基或Cl C4烷氧基；R3为Cl C4烷基。
3.根据权利要求2所述2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于所述 R1为氢、苯并基、甲氧基、氯或硝基；R2为甲基、苯基或乙氧基；R3为乙基。
4.根据权利要求1或2或3所述2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，其特征在 于所述水杨醛或其衍生物与β-酮酸酯的投料摩尔比为1 4 1 4;所述溶剂由二甲 亚砜和水组成，其中水占溶剂总体积的O 50% ；所述反应温度为25 80°C。
5.根据权利要求4所述2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于所述 水杨醛衍生物与β -酮酸酯的投料摩尔比为1 1 4 ；所述水占溶剂总体积的5 15%; 所述反应温度为50 60°C。
6.根据权利要求5所述2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于所述 水杨醛衍生物与β-酮酸酯的投料摩尔比为1 3;所述水占溶剂总体积的10%;所述反应 温度为55°C。
全文摘要
本发明涉及化学领域，特别涉及2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，该方法是将具有通式II的水杨醛或其衍生物与具有通式III的β-酮酸酯在溶剂中、碱性蛋白酶催化下进行克脑文革反应和分子内酯交换反应，制得具有通式I的2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物；该方法具有操作简便、反应条件温和、化学选择性高、产物收率高、酶价廉易得、生产成本低等优点，容易实现工业化生产。
文档编号C12P17/06GK101906445SQ20101020354
公开日2010年12月8日 申请日期2010年6月18日 优先权日2010年6月18日
发明者何延红, 官智, 王昌恒 申请人:西南大学