专利名称：免疫调节肽和使用方法
免疫调节肽和使用方法本申请要求2009年6月5日提交的美国临时专利申请61/184，438，2009年6月5日提交的美国临时专利申请61/184，455，2009年6月26日提交的美国临时专利申请61/220，738，2009年6月26日提交的美国临时专利申请61/220，745，和2009年10月30日提交的美国临时专利申请61/256，364的优先权，每项申请的全文通过引用纳入本文。有关联邦资助的研究的声明引起本发明的工作得到SBIR AI065000，"细菌引发的败血症新型治疗策略"和SBIR DC005882,"对中耳感染中炎症的新型治疗"的资助。美国政府可享有本发明的某些权利。
背景技术：
Toll-样受体(TLR)识别名为病原相关分子模式(PAMP)的保守基序并作出应答。TLR以胞外富含亮氨酸的重复基序和胞内Toll/IL-Ι受体(TIR)结构域为特征。TLR受PAMP激发启动一系列胞内信号传导事件导致旨在控制并消除所述病原体的炎性免疫应答。病毒编码能有效抑制胞内TIR信号转导引起炎性免疫应答消减的免疫调节蛋白如A52R(由牛痘病毒(vaccina virus)产生)。慢性中耳炎(COM)对儿童和成人都有影响。COM中所见慢性炎症可影响内耳并引起感音神经性失聪。COM是重要的医学问题，目前尚无甾体以外的COM治疗剂。许多COM患者需要手术植入耳管。与急性中耳炎(AOM) —样，COM患者经历听力减退，起因是中耳内强烈炎性应答的发展，包括残液的存在。发明概沭在一些实施方式中，本发明考虑含肽的药物组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368 中任一项所示序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物。在一些实施方式中，本发明考虑含肽的药物组合物，所述肽包含SEQ ID NO :1-186中任一项所示的序列。在一些实施方式中，本发明考虑包含SEQ ID NO 1-368中任一项所示序列的肽。在一些实施方式中，本发明考虑包含SEQ ID NO :1-369中任一项所示序列的肽的衍生物，其中所述衍生物包含至少一个D-氨基酸残基。在一些实施方式中，本发明考虑调节细胞活性的方法，所述方法包括给予有相关需要或要求的生物以有效量的含肽药物组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本发明考虑治疗动物中炎症的方法，所述方法包括给予有相关需要或要求的动物以有效量的含肽药物组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，
其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本发明考虑治疗鼻窦炎的方法，所述方法包括将气溶胶组合物给予对此有需要或要求的生物，所述气溶胶组合物包含治疗有效量的肽，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本发明考虑改善动物听力的方法，所述方法包括给予患有中耳或内耳炎症并听力减退的动物以治疗有效量的肽，所述肽包含
a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列，其中所述肽局部(topical)给药，其中所述听力改善至不优于普通水平的水平，和/或所述听力改善比不给予所述肽更快。在一些实施方式中，本发明考虑治疗中耳和/或内耳炎症的方法，所述方法包括向有相关需要或要求的动物的鼓膜给予治疗有效量的肽，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本发明考虑肽在制备调节细胞活性用药物中的用途，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本发明考虑肽在制备治疗动物炎症用药物中的用途，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本发明考虑肽在制备治疗鼻窦炎用药物中的用途，所述药物含气溶胶组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本发明考虑肽在制备改善动物听力用药物中的用途，其中所述动物患有中耳和/或内耳炎症和听力减退，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列，其中所述药物是局部药物。在一些实施方式中，本发明考虑肽在制备治疗中耳和/或内耳炎症用药物中的用途，所述药物适于给予对其有需要或要求的动物的鼓膜，所述肽包含
a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
图I :显示由FITC标记的P13跨越鼓膜的试验。图1A.亮场显微镜检显示中耳流体中的细胞。图1B.荧光显微镜检显示与中耳流体中细胞结合的FITC标记P13。图2 P13减轻中耳炎症。用热灭活的肺炎链球菌(S. pneumonia)注射BALB/c小鼠(PBS组n = 6，Ρ13组η = 7)，24小时后由外用(滴 耳液)给予PU(Iyg)来处理，细菌导入72小时后检查组织学。图A :中耳内细胞数；图B :中耳内流体面积。注在Ρ13治疗组中高细胞数和高流体面积的动物是同一动物。图3 :外用给予Ρ13显著改善听力阈值。给予BALB/c小鼠热灭活的肺炎链球菌，24小时后由外用(滴耳液)给予P13 (Iyg)或PBS来处理小鼠。图A :在给予细菌后5天和13天由ABR定量分析在4、8、16和32kHz的听力阈值。通过从处理后ABR中减去背景ABR并将各频率加合计算出听力损耗。图B :全频率听力损耗> 20DB的动物数。动物数量在括号内。图4 :肽T52、S5和P13对TNF- α分泌的百分抑制。RAW264. 7以3χ105细胞/孔接种入48孔板中。24小时后，所述细胞与不同浓度的肽一起一式三份室温孵育15分钟，然后用lug/ml CpG-ODN刺激。然后，细胞在37°C孵育4小时，收集上清，通过ELISA测定TNF-α。通过与肽孵育的细胞和无肽处理的对照细胞间的TNF-α分泌比较计算百分抑制。通过引用纳入将本说明书中提到的所有发表物、专利和专利申请以其全文形式纳入本文作为参考，就好像将各篇单独的发表物、专利或专利申请具体地和单独地通过引用纳入本文一样。
具体实施例方式天然和病原体引发的炎症的治疗与控制是重要的临床难题。靶向TLR/TIR信号级联是一种控制炎症的方法，因此鉴定衍生自A52R蛋白或A52R-样蛋白的肽有治疗用途。本文公开的本发明所述肽和药物组合物，及使用所述肽和药物组合物的用途和方法，提出了控制炎症和调节炎症相关细胞途径中问题的解决方案。本公开全文中，本发明所述肽的氨基酸残基以本领域已知的两种标准缩写方式其一或两者表述a)单字母缩写，例如R为精氨酸、D为天冬氨酸、V为缬氨酸等jPb)三字母缩写，例如Arg为精氨酸、Asp为天冬氨酸、Val为缬氨酸等。本发明对L-和D-型氨基酸残基都作考虑。当某缩写仅指D-构型的氨基酸残基时，该缩写有前缀“D-”，例如D-Arg为D-精氨酸，D-Asp为D-天冬氨酸，D-Val为D-缬氨酸等。Toll-样受体信号传导Toll-样受体(“TLR”)是识别细菌、真菌、原生动物和病毒结构的保守分子受体。TLR的激活启动一系列胞内事件导致以促炎细胞因子生产为特征的先天免疫应答(参考文献2-9)。TLR信号转导发端于胞质Toll/白介素-I受体(TIR)结构域，这是所有TLR的保守域。不受任何理论限制，在某些实施方式中，含TIR结构域和死亡结构域的衔接分子MyD88可结合TLR和IRAK蛋白的TIR结构域。然后，IRAK的磷酸化能引起与TRAF6的结合及后续的NF- K B激活和促炎细胞因子分泌(参考文献14，22-25)。|i痘苗病毒是痘病毒科的一员，已证明该DNA病毒编码免疫调节蛋白(参考文献15-18)。这些蛋白之一为A52R，已表明其抑制TIR信号级联启动后的NF-K B激活(参考文献15和18)。近期研究证明A52R抑制TR信号转导并有助于痘苗病毒的毒力。在某些实施方式中，响应不同PAMP的细胞激活涉及所有TLR中共有的多种胞内分子，包括但不限于MyD88、IL-I受体相关激酶(IRAK)蛋白成员、TNF受体相关因子(TRAF6)和NF-κ B (参考文献I)。Harte及其同事(参考文献18)证明A52R蛋白通 过结合IRAK2与TRAF6抑制TIR信号转导。痘苗病毒缺失A52R蛋白导致病毒毒力降低。肽13( “Ρ13”)序列(DIVKLTVYDCI (SEQ ID NO :369))源自痘苗病毒的 A52R 序列。Blast检索分析显示肽P13与痘苗病毒中A52R以外的更大蛋白、两种牛痘病毒的蛋白和一种兔痘病毒蛋白内发现的序列具有100%同源性。肽13显示与来自不同的类天花(variola)(天花(smallpox))病毒毒株的3种独立蛋白的显著同源性,这些蛋白为i)来自重型天花病毒印度株的A46L ；ii)来自重型天花病毒加西亚株的A49L ;和iii)来自重型天花病毒株的A44L。P13抑制Toll-样受体依赖性信号转导(US 7，192，930和US2008/0039395，通过引用全文纳入本文)。在一些实施方式中，可进行构效测试来鉴定P13序列中可被取代以增强活性的氨基酸残基。在一些实施方式中，本发明提供含肽的药物组合物，所述肽源自A52R。在一些实施方式中，所述药物组合物是耳用药物组合物。在一些实施方式中，所述肽是P13。在一些实施方式中，所述肽源自P13。在一些实施方式中，所述肽是P13变体、衍生物、立体异构体或类似物。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列LEEYFMY(SEQ ID NO :370)。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列FTILEEYFMY(SEQ ID NO :371)。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列DIVKLTVYDCI (SEQ ID NO :369)。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列VYDCI (SEQ IDNO 372)。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列VYACI (SEQ ID NO :373)。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列KLTVY (SEQ ID NO :374)。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列KLYVY (SEQ ID NO :375)。在一些实施方式中，所述肽包括氨基酸序列KVYVY (SEQID NO :376)。在一些实施方式中，所述肽包含7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个残基。在一些实施方式中，所述肽包含7_50个残基。在一些实施方式中，肽包含转导序列。所述转导序列可参与细胞摄取。转导序列的存在可引起细胞摄取增强或选择性细胞摄取。在一些实施方式中，所述转导序列在所述肽的N-末端。在一些实施方式中，所述转导序列在所述肽的C-末端。转导序列的非限制性示例有多精氨酸序列。在一些实施方式中，所述多精氨酸序列含精氨酸残基。在一些实施方式中，所述多精氨酸序列由精氨酸残基组成。在具体实施方式
中，所述转导序列包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或20个精氨酸残基。在一些实施方式中，所述转导序列含9个精氨酸残基。在一些实施方式中，所述转导序列由9个精氨酸残基组成。所述转导序列中的精氨酸残基可以是L-精氨酸、D-精氨酸或L-和D-精氨酸的混合物。表I提供了本发明肽的非限制性示例。示例性肽1-130是源自A52R的肽。肽
1-130中，进一步指定子集S1-S22。其他示例包括源自P13的肽(“T肽”)。在一些实施方式中，本发明提供含肽的药物组合物，所述肽包含表I所示的任何氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明提供含有任何表I所示肽的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供含肽的药物组合物，所述肽包含S1-S22所示的任何氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明提供含有任何S1-S22所示肽的药物组合物。在一些实 施方式中，本发明提供含肽的药物组合物，所述肽包含T1-T56所示的任何氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明提供含有任何T1-T56所示肽的药物组合物。在一些实施方式中，所述肽包含转导序列。在一些实施方式中，所述转导序列是多精氨酸。在一些实施方式中，所述肽包含SEQ ID NO :42-44,68-77、79-81、83、102-106、133、141、151、166、167、181、182、228-230、254-263、265-267、269、288-292、319、327、337、352、353、367和368中任一项所示序列。在一些实施方式中，所示肽包含T3、Til、T21、T36、T37、T51或T52所示序列。在一些实施方式中，所示肽包含T3-R9、Tl I-R9、T21-R9、T36-R9、T37-R9、T51-R9 或 T52-R9 所示序列。
权利要求
1.一种含肽药物组合物，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-368 中任一项；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述肽还包含C-末端的转导序列。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述转导序列是多精氨酸序列。
4.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述转导序列包含9个连续精氨酸残基。
5.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述转导序列由9个连续精氨酸残基组成。
6.如权利要求2-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述肽包括含有至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述肽的所有氨基酸残基都是D-氨基酸残基。
8.如权利要求2-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所有不是所述转导序列一部分的氨基酸残基都是D-氨基酸残基。
9.如权利要求2-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述转导序列的至少一个氨基酸残基是D-氨基酸残基。
10.如权利要求2-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述转导序列的所有氨基酸残基都是D-氨基酸残基。
11.如权利要求2-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述肽是SEQID NO:42-44、68-77、79-81、83、102-106、133、141、151、166、167、181 和 182 中任一项。
12.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述肽是SEQID NO =228-230,254-263、265-267、269、288-292、319、327、337、352、353、367 和 368 中任一项。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是滴剂形式。
15.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是气溶胶剂、吸入剂、喷剂或雾剂形式。
16.一种含肽的药物组合物，所述肽包含SEQ ID NO :1-186中任一项所示的序列。
17.一种肽，所述肽包含SEQ ID NO :1-368中任一项所示的序列。
18.如权利要求17 所述的肽，其包含 SEQ ID NO :42-44、68-77、79_81、83、102-106、133、141、151、166、167、181、182、228-230、254-263、265-267、269、288-292、319、327、337、352、353、367和368中任一项所示序列。
19.一种包含SEQ ID NO :1-369中任一项所示序列的肽的衍生物，其中所述衍生物包含至少一个D-氨基酸残基。
20.一种调节细胞活性的方法，所述方法包括给予有相关需要或要求的生物有效量的含肽药物组合物，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述细胞活性由Toll-样受体介导。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述由Toll-样受体介导的细胞活性是TNF-α分泌。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，其对LPS和/或CpG-ODN刺激后的TNF-α分泌提供 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%的抑制。
24.如权利要求20-23中任一项所述的方法，其特征在于，所述给予导致细胞因子分泌的抑制。
25.一种治疗动物中炎症的方法，所述方法包括将含肽药物组合物给予有相关需要或要求的动物，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述炎症由病毒、细菌、真菌、抗原、自体抗原或其组合引起。
27.如权利要求25或26所述的方法，其特征在于，所述炎症是耳部炎症。
28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎症是中耳炎。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其特征在于，所述给予减轻或消除中耳炎的症状。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述症状是疼痛、耳液溢、发热、烦躁、厌食、呕吐或腹泻。
31.如权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述症状是疼痛。
32.如权利要求25或26所述的方法，其特征在于，所述炎症是皮肤、关节、肌肉组织、脑或结缔组织的炎症。
33.如权利要求25、26和32中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎症是关节炎、皮炎、红斑狼疮、脑膜炎或银屑病。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述关节炎是骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、痛风、假性痛风、青少年特发性关节炎、斯蒂尔病或强直性脊柱炎。
35.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述皮炎是海绵水肿性皮炎、儿童湿疹、过敏接触性皮炎、脂溢性皮炎、出汗障碍性皮炎、荨麻疹、水泡型或大疱型皮炎或丘疹性荨麻疹。
36.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述银屑病是斑块状银屑病、屈侧银屑病、点滴性银屑病、脓疱性银屑病、银屑病甲、银屑病性关节炎或红皮病型银屑病。
37.如权利要求25-36中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物经局部施用给予。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述局部施用包括施用于皮肤、毛发、夕卜耳、鼓膜、口颊、鼻腔或舌下。
39.如权利要求37或38所述的方法，其特征在于，所述局部施用包括施用于鼓膜。
40.如权利要求38或39所述的方法，其特征在于，所述施用于鼓膜包括将滴剂施用于鼓膜。
41.如权利要求25-40中任一项所述的方法，其特征在于，所述动物是人。
42.一种治疗鼻窦炎的方法，其包括将气溶胶组合物给予对此有需要或要求的生物，所述气溶胶组合物包含治疗有效量的肽，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
43.一种改善动物听力的方法，所述方法包括给予患有中耳或内耳炎症并听力减退的动物以治疗有效量的肽，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列，其中所述肽局部给药，其中所述听力改善至不优于普通水平的水平，和/或所述听力改善比不给予所述肽更快。
44.一种治疗中耳和/或内耳炎症的方法，所述方法包括向有相关需要或要求的动物的鼓膜给予治疗有效量的肽，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
45.肽在制备调节细胞活性用药物中的用途，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
46.如权利要求45所述的用途，其特征在于，所述细胞活性由Toll-样受体介导。
47.如权利要求46所述的用途，其特征在于，所述由Toll-样受体介导的细胞活性是TNF-α分泌。
48.如权利要求45-47中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物对LPS和/或CpG-ODN刺激后的TNF-α 分泌提供 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的抑制。
49.如权利要求45-48中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物适于抑制细胞因子分泌。
50.肽在制备治疗动物炎症用药物中的用途，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
51.如权利要求50所述的用途，其特征在于，所述炎症由病毒、细菌、真菌、抗原、自体抗原或其组合引起。
52.如权利要求50或51所述的用途，其特征在于，所述炎症是耳部炎症。
53.如权利要求50-52中任一项所述的用途，其特征在于，所述炎症是中耳炎。
54.如权利要求50-53中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物减轻或消除中耳炎的症状。
55.如权利要求54所述的用途，其特征在于，所述症状是疼痛、耳液溢、发热、烦躁、厌食、呕吐或腹泻。
56.如权利要求54或55所述的用途，其特征在于，所述症状是疼痛。
57.如权利要求50或51所述的方法，其特征在于，所述炎症是皮肤、关节、肌肉组织、脑或结缔组织的炎症。
58.如权利要求50、51和57中任一项所述的用途，其特征在于，所述炎症是关节炎、皮炎、红斑狼疮、脑膜炎或银屑病。
59.如权利要求58所述的用途，其特征在于，所述关节炎是骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、痛风、假性痛风、青少年特发性关节炎、斯蒂尔病或强直性脊柱炎。
60.如权利要求58所述的用途，其特征在于，所述皮炎是海绵水肿性皮炎、儿童湿疹、过敏接触性皮炎、脂溢性皮炎、出汗障碍性皮炎、荨麻疹、水泡型或大疱型皮炎或丘疹性荨麻疹。
61.如权利要求58所述的用途，其特征在于，所述银屑病是斑块状银屑病、屈侧银屑病、点滴性银屑病、脓疱性银屑病、银屑病甲、银屑病性关节炎或红皮病型银屑病。
62.如权利要求50-61中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物适于局部施用。
63.如权利要求62所述的用途，其特征在于，所述局部施用包括施用于皮肤、毛发、夕卜耳、鼓膜、口颊、鼻腔或舌下。
64.如权利要求62或63所述的用途，其特征在于，所述局部施用包括施用于鼓膜。
65.如权利要求63或64所述的用途，其特征在于，所述施用于鼓膜包括将滴剂施用于鼓膜。
66.如权利要求50-65中任一项所述的方法,其特征在于,所述动物是人。
67.肽在制备治疗鼻窦炎用药物中的用途，所述药物含气溶胶组合物，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
68.肽在制备改善动物听力用药物中的用途，其中所述动物患有中耳和/或内耳炎症和听力减退，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列，其中所述药物是局部用药物。
69.肽在制备治疗中耳和/或内耳炎症用药物中的用途，所述药物适于给予对其有需要或要求的动物的鼓膜，所述肽包含 a)SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或 b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物， 其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。
全文摘要
公开了用于治疗炎症的肽及其治疗用途和使用方法。肽包括转导序列，能通过与toll样受体的相互作用有效抑制细胞因子活性和TNF-α分泌。描述了说明所述化合物在治疗中耳炎中功效的实验。
文档编号C12P21/06GK102803500SQ201080030313
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月4日 优先权日2009年6月5日
发明者S·L·麦考伊, S·H·赫芬艾德 申请人:13治疗有限公司