用于确定癌症治疗的可编程细胞模型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种可编程癌细胞模型，其可以进行定制以模拟基因突变，例如从特定癌症患者的组织样本识别的突变的影响。模拟可以用于评估导致患者稳定缓解的候选治疗的可能性。模型利用采用矩阵的模糊认知图(FCM)模拟器来表示健康细胞信号传导关系和表示一种或多种基因突变的输入疾病向量。疾病状态向量乘以矩阵多次迭代之后得到稳定的病变细胞状态向量。然后可以基于病变细胞状态向量提议候选治疗。在利用治疗向量进行多次迭代之后，可以对所提议的治疗对患者特定的癌症的疗效进行评估，由此减少对传统试验和错误做法的依赖。
【专利说明】用于确定癌症治疗的可编程细胞模型
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物细胞的计算机建模，更具体地，涉及人类细胞、疾病途径和治疗的 计算机建模。特别是，本发明涉及一种可编程癌细胞模型，其可以进行定制以模拟基因突 变，例如从特定癌症患者的基因档案识别的突变的影响。1吴拟可以用于基于患者的癌症基 因档案来评估导致患者稳定缓解的候选治疗的可能性。
【背景技术】
[0002] 癌细胞使用的细胞信号传导途径通常会导致肿瘤生长因子上调和/或意图导致 编程细胞死亡的凋亡过程下调。这两种中的任何一种都可能导致细胞生长不受控制。细胞 信号传导途径很复杂并且涉及多种细胞内和细胞外蛋白质，每一种在多个途径中都可能有 牵连。结果是特定蛋白质及其对应的具有相邻信号传导途径中的其他蛋白质的基因之间的 相互作用的多方面网。
[0003] 当前演变的癌症治疗通常集中于抑制或模拟一个或多个特定蛋白质目标，其可能 导致由涉及这些蛋白质的信号传导途径管理的细胞过程的上调或下调。由于每个目标都对 多个途径具有影响，因此通常发现，在一段时间之后，癌性肿瘤适应并发现克服其通过治疗 上调或下调的新途径。结果是要求随时调节癌症治疗的不稳定缓解以防止癌症复发。结果， 癌症患者通常被给予化疗药物和不同目标的"混合物"，这取决于患者患有的癌症类型。确 定合适的混合物经常涉及由历史或统计"最佳实践"指导的试验和错误做法，所述实践在一 定比例的情况下起作用，但对展示出特定类型的癌症的所有患者来说并不是普遍有效的。
[0004] 由于癌症基因和基因图谱的科学认识的发展，现在可以获得特定患者的来自组织 或血液样本的肿瘤的合理准确的基因档案。肿瘤学家可以使用肿瘤的基因档案来确定哪些 基因突变很可能会产生患者的癌症，其可以充当指南来建议合适的治疗混合物。然而，确定 混合物是否会导致稳定缓解仍然涉及试验和错误做法，对患者来说这有时可能是致命的。
【发明内容】
[0005] 因此，期望具有一种事先预测治疗由特定治疗选项或化疗药物的混合物提供的稳 定缓解的潜在可能性的方法。期望此方法能够考虑特定患者的基因档案。期望此方法在计 算设备，比如笔记本、PDA、平板计算机、手机等上实现。为了确保速度和精度，期望该方法由 服务器通过具有从计算设备指定/针对该计算设备的输入和输出的计算机网络来实现。
[0006] 在一个方面，提供了一种给细胞状态建模的计算机实现方法，所述方法包括：使 用细胞模型基于模糊认知图来给健康细胞的至少一部分建模，细胞模型限定因子之间的关 系，细胞模型存储在至少一台计算机中；将疾病状态向量应用于细胞模型，疾病状态向量被 配置成表示影响细胞的疾病；基于所应用的疾病状态向量来获得细胞模型的新病变细胞状 态向量；以及提供指示细胞模型的建立病变细胞状态向量的第一输出。
[0007] 在另一个方面，提供了上述计算机实现方法，还包括：修改病变细胞状态向量以获 得被配置成表示建立疾病的提议治疗的治疗状态向量；将治疗状态向量应用于细胞模型； 基于所应用的治疗状态向量来从细胞模型获得治疗细胞状态向量；以及提供指示细胞模型 的建立治疗状态向量的第二输出。
[0008] 在又一个方面，提供了一种用于给细胞状态建模的系统，所述系统包括：连接至网 络并被配置成与多个远程设备通信的服务器，所述服务器还被配置成：存储健康细胞的至 少一部分的细胞模型，细胞模型建立在模糊认知图基础上，细胞模型限定因子之间的关系； 经由网络从多个远程设备中的一个远程设备接收疾病状态向量的指示；将疾病状态向量应 用于细胞模型，疾病状态向量表示影响细胞的疾病；基于所应用的疾病状态向量来获得细 胞模型的病变细胞状态向量；经由网络将指示细胞模型的病变细胞状态向量的第一输出提 供给该远程设备；经由网络从远程设备接收治疗状态向量的指示；修改病变细胞状态向量 以获得治疗状态向量，治疗状态向量表示疾病的提议治疗；将治疗状态向量应用于细胞模 型；基于所应用的治疗状态向量来获得细胞模型的治疗细胞状态向量；以及经由网络将指 示细胞模型的治疗细胞状态向量的第二输出提供给远程设备，第二输出指示提议治疗的疗 效。
[0009] 在上述任意方面，细胞模型可以包括表示细胞信号传递途径的因子。
[0010] 在下文中将描述本发明的另外方面。
【专利附图】
【附图说明】
[0011] 附图只通过实例的方式说明本发明的实施方式。
[0012] 图1是细胞的实例模糊认知图的因果图形式。
[0013] 图2是实例模糊认知图的矩阵表示。
[0014] 图3示出了模糊认知图的实例状态的状态向量。
[0015] 图4示出了涉及向量矩阵乘法的迭代公式以获得新状态向量。
[0016] 图5示出了新状态向量的样本计算。
[0017] 图6是当前状态和新状态的局部表。
[0018] 图7是当前状态和新状态的另一个局部表。
[0019] 图8是给细胞建模的实例方法的流程图。
[0020] 图9是给细胞建模的实例系统的图。
[0021] 图10是用于生成疾病状态向量的实例输入界面的图。
[0022] 图11是实例输出界面的图。
[0023] 图12是用于生成治疗状态向量的实例输入界面的图。
【具体实施方式】
[0024] 图1示出了实例模糊认知图（FCM) 10的因果图表示。如本发明中所讨论的，FCM， 比如FCM10,可以用于以计算方式给生物细胞状态建模。
[0025] 实例FCM10包括因子A-E，用圆圈表示，以及因子之间的关系，用箭头表示。在该实 例中，因子A-E表示生物系统中蛋白质（S卩，第一至第五蛋白质）的表达，具体地，蛋白质的 表达涉及细胞间或细胞内信号传导途径。由于蛋白质表达是由基因造成的，因此因子A-E 也表示与蛋白质对应的基因（即，第一至第五基因）。
[0026] FCM10表示健康细胞的信号传导系统的一部分，其允许细胞执行基本的细胞活动 以及一组细胞之间的协调行动。在该实例中，FCM10是三价态FCM。因子A-E用数字表示蛋 白质是否被过表达、正常表达或抑制，分别用值+1，〇和-1指示。连接因子的箭头表示因子 之间的因果关系，可以取值+1，〇和-1，箭头方向指示因至果的方向。+1的关系值指的是箭 头原点的因子模拟箭头末端的因子的表达。〇的关系值指的是因子之间没有关系或有中立 关系（并省略箭头）。并且，-1的关系值表示起源因子压制或抑制箭头处所示的因子。
[0027] 在另一个实例中，使用五价态的FCM，其中可以为状态和/或关系指定 值-1.0，-0.5,0.0，+0.5和+1.0。在又一个实例中，使用连续态的？011。在连续态的？〇皿 中，状态和关系可以取连续范围的浮点值。
[0028] 只具有方向朝外的箭头的因子可以被称为传送者（即，因子A)，具有方向朝内的 箭头和方向朝外的箭头的因子可以被称为普通因子（即，因子C，D和E)，只具有方向朝内 的箭头的因子可以被称为接收者（即，因子B)。
[0029] 就蛋白质而目，蛋白质A在表达时会使蛋白质C通过一个或多个细胞/[目号传递途 径进行表达。应该注意，细胞信号传递途径很复杂并用FCM10简化，其实际上是使用FCM10 的好处之一。在建模的生物系统中，蛋白质A可以与细胞上开始导致产生蛋白质C的一连 串分子级的化学反应的受体相互作用。同样，当表达蛋白质A时，压制蛋白质B。例如，蛋白 质B在产生蛋白质C的反应期间可以被消耗。这些仅仅是说明性实例。
[0030] FCM10可以基于关于蛋白质A-E之间的因果关系的经验数据或理论来建立。如果 因果关系目前未知，则可以给定〇的值（无箭头）。当发现新信息时，更新因果图和关系矩 阵以体现新知识。以这种方式，细胞信号传递模型不断演变。
[0031] 参照图2, FCM10和对应细胞然后可以被描述成矩阵20。矩阵20的箭头22指示 每个蛋白质A-E对如按列24排列的每个蛋白质A-E的表达的影响。矩阵20的每个元素26 由此可以取+1，〇或-1的值。例如，最顶层箭头表明蛋白质A抑制蛋白质B(-l)，促进蛋白 质C(+l)的表达，并且对蛋白质D和E没有明显的或已知的效果。同样，参照第四行，蛋白 质D仅产生蛋白质E(+l)的表达。
[0032] FCM10在任何给定时间的状态可以由向量限定，如图3所示。在该实例中，向量包 括五个值，每个蛋白质A-E-个。如上所述，值可以是+1，0或-1，这取决于各个蛋白质是否 被表达，未被表达或抑制。
[0033] 对于建模的细胞的当前状态，通过将当前状态乘以限定蛋白质A-E之间的关系的 矩阵20可以获得下一个状态。图4的等式用i的状态指数示出了这种情况。对于给定状 态i，可以轻易获得下一状态i+Ι。然后可以将下一状态i+Ι乘以矩阵20以得出未来状态 i+2,依次类推。以迭代方式可以获得一系列状态。
[0034] 在第一数值实例中，假设最初表达蛋白质C和E。这对应于图3中所示的状态向 量。生物学上，这可能意味着在建模细胞的寿命期间的特定阶段，基因 C和E产生了一定数 量的蛋白质C和E。
[0035] 通过将矩阵20乘以状态向量，该初始状态可以被作为扰动应用于细胞模型。对于 矩阵的每个列，将向量的每个元素乘以列中的对应元素。然后将乘法的结果相加得到结果 向量的对应列的值。对矩阵20的所有列进行，从而产生与初始状态向量的尺寸相同的新状 态向量。例如，由此产生的状态向量的第二元素（蛋白质抝取0*(-1)+0*0+1*0+0*0+1*1 = 1的值。类似地，蛋白质C(第三元素）取0*1+0*0+1*0+0*0+1*1 = 1的值。同样，蛋白质A， D和E分别取0,1和0的值。如果乘法过程产生大于1或小于-1的值，则此值分别被阈值 化为1或-1，以保持产生的蛋白质状态与原始模型一致。当使用离散的非整数状态时，比如 在五价态模型中，阈值化可以包括四舍五入到最近状态（即，〇. 6应四舍五入到0. 5, -0. 79 应四舍五入到-1，依次类推）。在连续态模型中可以省略阈值化。阈值化也可以被称为压 缩。
[0036] 返回参照图1，可以看出，该实例结果自然符合初始状态。蛋白质C使蛋白质D被 表达，蛋白质Ε使蛋白质C和Β被表达。已经获得细胞模型的新状态。
[0037] 然后可以将新状态反馈到关系矩阵20中以获得后续新状态。将表示蛋白质B，C 和D的表达和缺乏蛋白质Α和Ε的状态向量相乘产生由图6中的第三当前状态向量所示的 细胞状态（参见迭代2)，S卩，只有蛋白质D和E的表达。再者，这自然符合一开始设立的因 果关系，如图1中的FCM10所示。图6示出了额外迭代，并且可以看出循环模式迅速出现。 循环模式可以用迭代1至3的细胞状态表示。
[0038] 生物学上，该循环模式可以对应于健康细胞的运作。假设蛋白质E对细胞分裂是 必不可少的，模型细胞经历两个分裂周期，随后经历一个细胞不分裂的周期。这可以表示健 康的组织生长。
[0039] 图6的表可以被提供为编程以执行上述操作的计算机的直接输出。在另一个实例 中，可以存储所描述的循环模式并且计算机可以简单输出细胞是健康细胞的指示。
[0040] FCM10的另一个方面是可以将因子锁定到特定值。这可以被称为对FCM10实施策 略。例如，因子C可以被设置为总是取1的值，与状态向量矩阵乘法的结果无关。在生物细 胞模型中，这可以对应于基因 C中的突变，其使蛋白质C连续被表达，而不仅仅是与先前数 值实例一样。此突变可以对应于疾病。
[0041] 使用与上述相同的启动条件（即，只表达蛋白质C和E)，图7用数字示出了基因 C 遭受产生蛋白质C的连续表达的突变时发生的事情，而蛋白质E正常表达（仅作为初始扰 动）。可以看出，迭代1的下一状态具有表达的蛋白质C。这不是向量矩阵乘法的计算结果 (如图6中的相同状态所示，其中没有表达蛋白质C)，但相反迫使蛋白质C取1的值以表示 其连续表达的执行策略。因此，图7中所示的所有状态都具有表达的蛋白质C。
[0042] 该策略的一个后果是细胞模型快速收敛到在每个状态表达的蛋白质B、C、D和E的 稳定状态。仍然假设蛋白质E对细胞分裂是必不可少的，并进一步促进细胞分裂，结果可以 是细胞分裂超过正常情况。由于基因 C的突变被复制到细胞子代，因此由建模细胞形成的 组织可以比由健康细胞形成的生长更快（回想在图6的实例中，蛋白质E仅在三分之二的 状态期间表达）。因此，图7可以表示癌细胞的行为。而且，将因子C保持为1的值的策略 可以表不该特定癌症的基因签名。在每个状态表达的蛋白质B，C，D和E的稳定向量可以被 称为病变细胞状态向量。
[0043] 返回参照图1，FCM10也可以使用复合因子。复合因子不影响FCM10的底层结构， 但相反是一种速记以促使输入向量构建和输出解释。对于输入向量构建，复合因子可以包 括要被设置或被锁定为几个因子的策略的值。例如，复合因子Q可以包括分别针对蛋白质 A和E的值1和-1。因此，如果因子Q被锁定为具有值1的策略，则A和E的值分别保持在 1和-1。针对输出解释，当因子Q不被锁定为策略时，在A和E的值分别是1和-1的任何 迭代处取输出值1。以这种方式，复合因子可以表示受大量因子影响的更大概念，比如癌症 缓解或编程细胞死亡（细胞凋亡）的一般可能性。
[0044] FCM10由此给影响先前健康细胞的基于基因突变的疾病建模。并且如下面进一步 讨论的，上述过程还可以用于给治疗对建模细胞的影响建模。
[0045] 上述过程可以被结构化为计算机实现方法30,如图8的流程图所示。
[0046] 在开始之后，方法30在步骤32中给健康细胞的至少一部分的FCM建模，比如一个 或多个健康细胞信号传导途径。在一个实例中，对细胞的所有已知途径建模，并且此模型可 以表示总计成千上万或更多蛋白质对蛋白质关系的好几百蛋白质。在另一个实例中，只对 所选子集的途径建模，并且整个细胞可以通过几个模型来建模，其中可以选择所需的任何 模型。细胞模型在至少一台计算机（例如，一个服务器或一排服务器）中，例如存储为表示 蛋白质之间的表达关系的矩阵的数据结构（例如，参见图2的矩阵20)。步骤32由此可以 包括加载特定细胞模型，接收输入或选择细胞模型，或基于输入或接收的经验数据来生成 或修改细胞模型的一个或多个。
[0047] 在步骤32的一个实例中，一个或多个细胞模型被存储在服务器处并在需要时加 载到服务器的有源存储器中。细胞模型由操作员定期更新作为从医学出版物获得的新同行 查阅的数据或其他来源变得可用。
[0048] 接下来，在步骤34中获得细胞状态向量。细胞状态向量可以包括蛋白质表达或抑 制的扰动或蛋白质表达、不表达或抑制的锁定策略。回想图7的实例，其中蛋白质C由于基 因突变被保持为连续表达的策略，蛋白质E在开始被应用为模型的正常和健康扰动一次。 细胞状态向量可以表示由某些蛋白质的异常表达产生或传播其的疾病，比如特定癌症。细 胞状态向量可以表示治疗。状态向量可以从存储细胞模型的相同服务器的存储器、从不同 服务器、从连接至服务器的输入设备、或从被配置成与服务器通信的远程设备获得。
[0049] 在一个实例中，疾病状态向量基于在由输入组织活检结果或肿瘤的基因档案的医 生或其他医疗保健专家操作的远程设备处接收的数据或其他指示来生成。疾病状态矢量然 后可以在服务器处生成，或在远程设备处生成，然后发送至服务器。
[0050] 在另一个实例中，治疗状态向量基于在由输入提议治疗的医生或其他医疗保健专 家操作的远程设备处接收的数据或其他指示来生成。治疗状态矢量然后可以在服务器处生 成，或在远程设备处生成，然后发送至服务器。
[0051] 在步骤36中，服务器将细胞模型关系矩阵乘以状态向量。首先，使用在步骤34中 获得的状态向量。在后续迭代期间，在阈值化并应用任何执行的策略之后，使用由此产生的 新状态向量。该乘法可以基于上文讨论的原则在服务器中编程（参见图4和图5)。
[0052] 在步骤38中，确定描述新细胞状态的向量。该步骤的结果存储在存储器中以便在 识别指示细胞的稳定状态运作的循环或重复模式。对于复杂细胞模型，将细胞状态存储在 非易失性存储器，比如服务器的硬盘驱动器中，可能是明智的。
[0053] 接下来，在步骤40中，方法确定稳定模式是否存在于细胞状态。模式识别算法可 以用于识别循环模式（例如，图6的循环模式）。重复状态的实例模式识别测试在状态的范 围内。通过比较两个相邻的细胞状态可以简单测试重复模式（参见图7)。
[0054] 如果尚未检测到稳定模式，则通过将步骤38中确定的细胞状态向量乘以细胞模 型矩阵以获得新细胞状态向量来重复步骤36。方法30通过步骤36, 38,40在一系列细胞状 态向量的范围内迭代，直到实现细胞模型的稳定为止。
[0055] -旦检测细胞状态的稳定模式或达到周期极限（作为无限循环的疏忽），方法30 继续进行以在步骤42中输出结果。输出可以包括实际细胞状态或细胞状态的模式。另外 地或可选地，结果可以指示细胞状态或细胞状态的模式。
[0056] 当在步骤34中使用疾病状态向量时，输出是指示由此产生的细胞的病变状态的 第一输出。
[0057] 在一个实例中，第一输出局限于某些形式的癌症的标记已知的蛋白质。参照先前 数值实例并回想与细胞分裂相关的蛋白质E。如果蛋白质E被表达为与图6的循环模式一 样，则第一输出可以包括指示文本比如"标记蛋白质E正常"。另一方面，如果发现蛋白质E 被连续表达（参见图7)，则第一输出可以包括指示文本比如"标记蛋白质E异常"。指示可 以用颜色编码，红色指示癌症标记，黄色指示可能癌症标记或其他疾病标记，绿色指示健康 标记。可以使用医疗保健专家已经了解的任何形式的指示。
[0058] 为了给治疗建模，方法30可以首先使用疾病状态向量来应用。步骤42中的第一 输出由此仍然是病变细胞状态向量。病变细胞状态向量然后可以被修改以获得治疗状态向 量，其可以在步骤34中用于方法30的第二应用，以获得第二输出，S卩，指示提议治疗的疗效 的治疗细胞状态向量。即，如果治疗细胞状态向量是健康细胞状态，则提议治疗可以是有效 的。
[0059] 通过应用表示例如药物、放射治疗、免疫治疗或激素治疗的策略，治疗状态向量可 以从病变细胞状态向量获得。例如，如果众所周知药物抑制蛋白质A的表达，则基于图7中 获得的病变细胞状态向量（即，〇 1 1 1 1)的治疗状态向量为-1 1 1 1 1，其中每次迭代 都保持抑制（即，-1)蛋白质A。修改病变细胞状态向量以获得治疗状态向量可以包括改变 任何蛋白质值并对任何蛋白质值执行策略。提议治疗的指示由此可以是要应用于病变细胞 状态向量的一个或多个蛋白质值或策略。然后，使用方法30将治疗状态向量应用于细胞模 型的结果可以以与上述相同的方式来获得并提供为步骤42中的第二输出。
[0060] 通过修改上述病变细胞状态向量以体现多个治疗可以组合治疗。基于图7中获得 的病变细胞状态向量（即，〇 1 1 1 1)的组合治疗状态向量的实例为-1 1 -1 1 1，其中抑 制蛋（即，-1)白质A和C要被两个不同的治疗影响并且因此在每次迭代都被锁定。
[0061] 在迭代过程期间可以开始、停止或组合治疗。例如，可以观察到，初始治疗不会产 生所期望的结果，因此通过改变值或应用新策略修改当前细胞状态向量可以应用额外治 疗。在模拟期间的任何时间以相同的方式可以停止治疗。参照相同的实例，可以中断只抑 制蛋白质A的治疗，抑制蛋白质C的治疗可以通过解锁事先保持为蛋白质A的策略的值-1 并将蛋白质C锁定到-1来开始，以便进行后续迭代。
[0062] 在一个实例中，第二输出局限于某些形式的癌症的标记已知的蛋白质，如与第一 输出一样。在另一个实例中，治疗细胞状态向量与已知的健康细胞状态相比，并且第二输出 简单指示成功或失败。
[0063] 应该理解，方法30的任何步骤可以进行聚合或进一步分离，并且上文仅仅是一个 实例。
[0064] 图9示出了实现上述方法30的系统50。
[0065] 数据服务器52,或几个数据服务器，存储一个或多个细胞模型54以及程序56以基 于所接收的组织活检数据或肿瘤档案或提议治疗来生成状态向量，将状态向量应用于细胞 模型，确定由此产生的状态或状态周期，并生成其输出。细胞模型54可以是本文其他其他 描述的种类（例如，矩阵20)并且可以存储在任何合适的数据结构，比如数据库、阵列或阵 列组、数据文件或类似物中。程序56可以实施本文描述的任何方法。程序56可以以任何 合适的语言，比如C语言族的成员，Visual BasicO等来写入。程序56可以包括独立的 可执行程序、子程序、函数、模块、类别、对象或另一个程序化实体的一个或多个。数据服务 器52是包括用于执行程序56的硬件，比如中央处理器（CPU)、存储器（例如，RAM/R0M)和 非易失性存储装置（例如，硬盘驱动器）。数据服务器52可以是容易商用的种类的计算机。 [0066] 细胞状态向量可以存储在数据服务器52中并且可以用唯一 ID，比如患者ID来编 索引。提议治疗的指示可以参照患者ID，使得可以检索合适的病变细胞状态向量，然后修改 以获得提议治疗向量。
[0067] 一个前端服务器58,或几个前端服务器，经由网络60,比如局域网（LAN)、广域网 (WAN)或互联网，耦合至数据服务器52。从硬件角度来说，前端服务器58可以类似于数据 服务器52或与此相同。
[0068] 前端服务器存储输入模式（schema,架构）62和输出模式64。输入模式62被配置 成从远程设备接收状态向量，比如疾病状态向量或治疗状态向量，的数据或指示，并将其提 供至数据服务器52。输出模式64被配置成对数据服务器52提供的输出进行格式化以便呈 现在远程设备上。
[0069] 输入和输出模式62,64可以分别用可扩展标记语言（XML)、超文本标记语言 (HTML)、其他结构化定义语言或用任何其他合适的方式来表达。在一个实例中，输入和输出 模式62,64包括用HTML和级联样式表（CSS)表达的网页，并且可以包括客户端可执行代码 比如JavaScript Π 或Ajax代码。在另一个实例中，输入和输出模式62,64用客户端侧应 用可解释的XML表达。
[0070] 在另一个实例中，数据服务器52和前端服务器58是在相同的物理服务器上运行 的进程。在又一个实例中，数据服务器52和前端服务器58是在一个或多个物理服务器上 或在本地计算机上运行的相同程序的一部分。
[0071] 远程设备可以包括笔记本计算机66、智能手机68、台式计算机70、平板计算机72 和其他类似设备的任何一个。远程设备66,68, 70, 72和其他类似设备的任何一个都可以被 视为计算机。在该实例中，远程设备66,68, 70, 72经由网络80,比如LAN、WAN或互联网，与 前端服务器58通信。智能手机68也被示为通过无线运营商网络82通信。远程设备66， 68, 70包括网页浏览器以与实施输入和输出模式62,64的网页相互作用。另一方面，平板计 算机72包括被配置成在实施输入和输出模式62,64的XML或其他代码上操作的专用客户 端应用。
[0072] 网络80的组成可以被选择为达到世界各地的医生或其他个体。因此，网络80可 以包括互联网，其可以经由万维网传递信息。网络80可以另外地或可选地包括卫星网络， 其可以用于服务远程位置。
[0073] 在其他实例中，设备66,68, 70, 72以不同于上述的方式与前端服务器通信。
[0074] 诸如疾病状态向量、病变细胞状态向量、治疗状态向量和治疗细胞状态向量的细 胞状态向量可以以各种方式被设备66-72和服务器52, 58引用。例如，向量的指示而不是 向量本身可以传递、存储、输出或接收作为输入。这些指示可以包括与其他向量的差、表达 为或不被表达为与另一个向量相比的蛋白质的指示、向量的别名（例如，常见治疗的名称） 等。另一方面，可以引用整个向量本身。
[0075] 被配置成在基于XML的输入和输出模式62,64上操作的专用客户端应用可以以任 何编程语言，比如上述语言，使用已知的技术来写入。
[0076] 图10示出了输入界面90的实例。输入界面90可以根据输入模式62设置在远程 设备66,68, 70, 72上。输入界面90可以由输入模式62限定并由远程设备66,68,70, 72解 释并呈现。
[0077] 输入界面90或形式包括输入元件92,在该实例中其是下拉列表控件，以便选择患 者的活检结果的一部分。根据上述实例，可以选择特定基因。
[0078] 诸如下拉列表控件的另一个输入元件94被设置为对应于输入元件92。输入元件 94用于选择影响所选基因的突变。
[0079] 第三输入元件（按钮96)，设置为插入另一对输入元件92,94以便选择另一个基因 突变。形式90可以生长以按需要容纳多对输入元件92,94。
[0080] 一旦输入所有基因突变，可以按压输入元件98(提交按钮）以向前端服务器58提 交活检结果，前端服务器58将输入信息传递至数据服务器52。诸如按钮100的另一个输入 元件可以设置为取消输入并清除形式或返回先前显示的界面。
[0081] 前端服务器58可以将所接收的输入转换为数据服务器52消耗的格式或可以简单 将所接收的输入传递至数据服务器52。
[0082] 在执行本文描述的方法之一之后，数据服务器52用第一输出响应，该前端服务器 58根据输出模式64通过网络80提供至请求的远程设备66,68, 70, 72。图11示出了可以 由输出模式64限定并由远程设备66, 68, 70, 72呈现的输出界面110。
[0083] 在该实例中包括文本串112的输出元件指示特定标记基因的细胞模型的结果。文 本串112可以用颜色编码或用其他方式突出显示。
[0084] 包括一组三个输入元件或按钮114,116,118以允许保存并打印结果，以及观察结 果的详情并提议治疗。按下按钮118向服务器58, 52提交请求以提供细胞模型的更详细状 态。按下按钮119使图12的输入界面120显示。
[0085] 图12示出了输入界面120的实例。输入界面120可以根据输入模式62设置在远 程设备66,68, 70, 72上。输入界面120可以由输入模式62限定并由远程设备66,68, 70, 72 解释并呈现。
[0086] 输入界面120或形式包括输入元件122,在该实例中其是下拉列表控件，以便选择 患者的提议治疗的一部分。
[0087] 另一个输入元件（按钮126)，设置为插入另一对输入元件122,94以便选择另一个 提议治疗。形式120可以生长以按需要容纳许多输入元件122。
[0088] 一旦输入所有提议治疗，可以按压输入元件98 (提交按钮）以向前端服务器58提 交提议治疗，前端服务器58将输入信息传递至数据服务器52。诸如按钮100的另一个输入 元件可以设置为取消输入并清除形式或返回先前显示的界面。
[0089] 前端服务器58可以将所接收的输入转换为数据服务器52消耗的格式或可以简单 将所接收的输入传递至数据服务器52。
[0090] 在执行本文描述的方法之一之后，数据服务器52用细胞状态的第二输出，比如图 11中所示的，响应。第二输出可以向医疗保健专家指示治疗对模型的影响，其可以包括治疗 细胞状态向量的输出（或用向量值表示的基因）以便专家评估或简化解释陈述，所提议的 治疗是否成功。如果提议的治疗不成功（例如，不导致由治疗细胞状态向量的重复值的模 式指示的稳定缓解），则通过返回图12,可以为医疗保健专家提供评估另一个提议治疗的 选项。以这种方式，几个潜在治疗选项可以使用模型来评估，而不依靠试验或错误方法，其 潜在证明对患者是致命的。
[0091] 额外特征任选可以设置有系统和方法，提议的治疗由此由数据服务器52建议。在 一个实例中，提议治疗可以基于已知类型或已知基因档案的癌症治疗的临床上公认的最佳 实践的数据库来提供。在这种情况下，图12可以包括某些预选建议的治疗选项，其可以由 医疗保健专家在点击提交按钮98之前接受或调节。在另一个实例中，服务器52可以基于 患者肿瘤的基因档案来自动评估几个提议的治疗选项，并提供与每个提议治疗选项对应的 第二输出以便由医疗保健专家进行比较评估。在又一个实例中，第二输出可以被服务器52 用来迭代修改提议治疗选项，基于通过治疗使用针对该基因的化疗的抵消任何持续的异常 基因表达的需要。以这种方式，潜在治疗选项可以由服务器52评估，使得最终输出包括最 佳建议治疗和治疗效果的指示。
[0092] 数据服务器52的另一个方面可以结合在实验室中获得或从活生生的患者结果中 获得的体内结果提供肿瘤基因档案的数据库。体内结果可以在实验室中使用从患者肿瘤活 检中获得的基因档案来获得以创建体内测试的啮齿类异种移植物。在一个方面，测试的治 疗选项可以由FCM模型建议。在其他情况下，医疗文献中可用的数据可能不足以模型基于 患者基因档案进行预测。在这种情况下，可以创建异种移植物以从实验上尝试提议治疗技 术并且可以将此治疗的结果上传到数据库。以这种方式，数据服务器52不但包含从医学文 献中获得数据，而且还包括基于实际患者的肿瘤活检获得的创新数据。数据服务器52内设 置的增强数据可以用于进一步根据预测给定基因档案的提议治疗选项改善FCM模型的结 果。另外，获得实际患者结果的医生，一旦患者利用特定治疗选项进行治疗，就可以为数据 服务器52提供结果以便增大数据库。该技术可以用于进一步增强来自FCM模型的预测的 精度。数据服务器52的另一个方面是利用模型预测交叉引用体内结果，来自异种移植物还 是患者。为医生提供进一步验证和舒适度以基于所获得的患者基因档案来提议某个治疗技 术，由于建议治疗技术的验证点数量越多，因此治疗技术就越可能成功。在全球基础上按地 理分布的医生加载患者结果可以通过向某些医生提供某些访问权限来促使以根据预定数 据格式远程扩大数据库。
[0093] 上述技术的一个好处是可以基于个体的癌症的基因突变档案来个性化并优化治 疗性干预，由此改善疾病缓解的可能性，同时降低与无效疗法相关联的增加的健康风险。 [0094] 本文描述的技术的另一个用途是通过选择与诸如已经开发的治疗或缺乏实际用 于患者的充分证据的治疗的假设治疗对应的治疗向量来识别研究目标。也可以测试仍然在 进行临床试验的治疗的潜在疗效。
[0095] 现在将参照以下实例进一步描述系统和方法，示出了评估系统和方法在带有特定 基因档案的各种癌症的治疗选项时的疗效。
[0096] 实魁
[0097] 因为公开的医学文献并使用上述方法，构建类似于矩阵20的细胞模型矩阵以模 拟人类细胞，以及引导基因突变的癌症及其可能的治疗对细胞的影响。细胞模型矩阵包括 限定细胞的各种蛋白质和细胞信号传递途径的关系的行和对应列。复合因子也被作为组 合各个因子的方式用于简化将策略锁定至多个因子并解释输出。因子和关系在其他容易 访问的公开可用来源之间从包括途径图的公开医学文献和从KEGG:Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (http://www. genome. jp/keRR/), Cell Signaling Technology (r) (http://www. cellsignal. com/index, isp)可用的信息来识另ll，其通过引用并入本文是。下 面参照用于形成细胞模型矩阵的各个关系来提供这些来源的局部列表。所有这些来源通过 引用并入本文。
[0098] 代表性来源：
[0099] Pathways in Cancer,
[0100] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05200
[0101] Wnt Signaling Pathway,
[0102] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04310
[0103] JAK-STAT Signaling Pathway,
[0104] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04630
[0105] ERBB Signaling Pathway,
[0106] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04012
[0107] Calcium Signaling Pathway,
[0108] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04020
[0109] MAPK Signaling Pathway,
[0110] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04010
[0111] PPAR Signaling Pathway,
[0112] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa03320
[0113] P53 Signaling Pathway,
[0114] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04115
[0115] TGF-beta Signaling Pathway,
[0116] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04350
[0117] VEGF Signaling Pathway,
[0118] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04370
[0119] mTOR Signaling Pathway,
[0120] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04150
[0121] Cytokine-Cytokine Receptor Signaling,
[0122] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04060
[0123] Apoptosis, http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04210
[0124] Colorectal Cancer Mutations and Signaling,
[0125] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05210
[0126] Pancreatic Cancer Mutations and Signaling,
[0127] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05212
[0128] Glioblastoma Mutations and Signaling,
[0129] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05214
[0130] Thyroid Cancer Mutations and Signaling,
[0131] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05216
[0132] Acute Myeloid Leukemia Mutations and Signaling,
[0133] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05221
[0134] Chronic Myeloid Leukemia Mutations and Signaling,
[0135] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05220
[0136] Basal Cell Cancer Mutations and Signaling,
[0137] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05217
[0138] Hedgehog Signaling Pathway,
[0139] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa04340
[0140] Multiple Myeloma Mutations and Signaling,
[0141] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05218
[0142] Melanogenesis，http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa04916
[0143] Renal Cell Cancer Mutations and Signaling,
[0144] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05211
[0145] Bladder Cancer Mutations and Signaling,
[0146] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05219
[0147] Prostate Cancer Mutations and Signaling,
[0148] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05215
[0149] Endometrial Cancer Mutations and Signaling,
[0150] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05213
[0151] Small Cell Lung Cancer Mutations and Signaling,
[0152] http://www. genome, ip/kegg-bin/show pathway ? hsa05222
[0153] Non-Small Cell Lung Cancer Mutations and Signaling,
[0154] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa05223
[0155] Insulin Signaling Pathway,
[0156] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa04910
[0157] Phosphatidyl inositol Signaling Pathway,
[0158] http://www. genome, jp/kegg-bin/show pathway ? hsa04070
[0159] PI3K Pathway:A Potential Ovarian Cancer Therapeutic Target ?,
[0160] http://healthinfoispower. wordpress. com/2009/ll/20/pi3k-pathway-a_pote ntial-ovarian-cancer-therapeutic-target/
[0161] The PI3K/Akt/mT0R Pathway as a Target for Cancer Therapy,
[0162] http://blog, genetex. com/cell-signaling-pathway/the-heat-shock~is-〇n/
[0163] EGF Signaling Pathway,http://www. sabiosciences. com/iapp/egf. html
[0164] PI3K/AKT/mT0R pathway,
[0165] http://en. wikipedia. org/wiki/PI3K/AKT pathway
[0166] Cell Signaling,http://en. wikipedia. org/wiki/Cell signaling
[0167] PI3K/Akt Signaling，
[0168] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Akt PKB.html
[0169] Mitogen-Activated Protein Kinase Cascades,
[0170] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/MAPK Cascades, html
[0171] MAPK/Erk in Growth and Differentiation,
[0172] http://www. cellsignal.com/reference/pathway/MAPK ERK Growth.html
[0173] G-Protein-Coupled Receptors Signaling to MAPK/Erk,
[0174] http://www. cellsignal.com/reference/pathway/MAPK G Protein.html
[0175] SAPK/JNK Signaling Cascades,
[0176] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/SAPK .INK, html
[0177] Signaling Pathways Activating p38 MAPK,
[0178] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/MAPK p38.html
[0179] Apoptosis Overview,
[0180] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Apoptosis Overview, html
[0181] Inhibition of Apoptosis,
[0182] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Apoptosis Inhibition, html
[0183] Death Receptor Signaling,
[0184] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Death Receptor.html
[0185] Mitochondrial Control of Apoptosis,
[0186] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Apoptosis Mitochondrial, html
[0187] Autophagy Signaling,
[0188] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Autophagy. html
[0189] PI3K/Akt Binding Partners,
[0190] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/akt binding, html
[0191] PI3K/Akt Substrates,
[0192] http://www.cellsignal.com/reference/pathway/akt substrates, html
[0193] AMPK Signaling,
[0194] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/AMPK.html
[0195] Warburg Effect,
[0196] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/warburg effect, html
[0197] Translational Control: Regulation of eIF2,
[0198] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Translation elF 2. html
[0199] Translational Control: Regulation of eIF4E and p70 S6 Kinase,
[0200] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Translation elF 4. html
[0201] mTOR Signaling，http://www. cellsignal. com/reference/pathway/mTor. html
[0202] Cell Cycle Control:G1/S Checkpoint,
[0203] http://www.cellsignal.com/reference/pathway/Cell Cycle G1S. html
[0204] Cell Cycle Control:G2/M DNA Damage Checkpoint,
[0205] http://www.cellsignal.com/reference/pathway/Cell Cycle G2M DNA. html
[0206] Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family，
[0207] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/.Tak Stat IL 6. html
[0208] NF-κΒ Signaling,
[0209] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/NF kappaB. html
[0210] Toll-like Receptors (TLRs) Pathway,
[0211] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Toll Like, html
[0212] T Cell Receptor Signaling,
[0213] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/T Cell Receptor, html
[0214] B Cell Receptor Signaling,
[0215] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/B Cell Antigen, html
[0216] Wnt/β-Catenin Signaling,
[0217] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/ffnt beta Catenin.html
[0218] Notch Signaling，http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Notch. html
[0219] Hedgehog Signaling In Vertebrates,
[0220] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Hedgehog. html
[0221] TGF-β Signaling,
[0222] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/TGF beta.html
[0223] ESC Pluripotency and Differentiation,
[0224] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/ESC pluripotency.html
[0225] Regulation of Actin Dynamics,
[0226] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Regulation Actin.html
[0227] Regulation of Microtubule Dynamics,
[0228] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Regulation Microtube.html
[0229] Adherens Junction Dynamics,
[0230] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Adherens Junction, html
[0231] Angiogenesis,
[0232] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Angiogenesis.html
[0233] ErbB/HER Signaling,
[0234] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/ErbB HER, html
[0235] Ubiquitin/Proteasome Pathway,
[0236] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Ubiquitin Proteasome.html
[0237] Wnt/beta-catenin Pathway,
[0238] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 5533
[0239] B Cell Antigen Receptor,
[0240] http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 6909
[0241] Cytokinin Signaling Pathway,
[0242] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 9724
[0243] Epidermal Growth Factor Receptor Pathway,
[0244] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 14987
[0245] ERK1/ERK2 MAPK Pathway,
[0246] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 10705
[0247] Estrogen Receptor Pathway,
[0248] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7006
[0249] Fas Signaling Pathway,
[0250] http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm :CMP 7966
[0251] Fibroblast Growth Factor Receptor Pathway,
[0252] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 15049
[0253] Hedgehog Signaling Pathway,
[0254] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19889
[0255] Hypoxia-Inducible Factor 1(HIF-1)Pathway,
[0256] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19178
[0257] IGF-1 Receptor Signaling through beta-Arrestin，
[0258] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 15950
[0259] Insulin Signaling Pathway,
[0260] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 12069
[0261] Integrin Signaling Pathway,
[0262] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 6880
[0263] Interleukin 1 (IL-1) Pathway，
[0264] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 21286
[0265] Interleukin 13 (IL-13) Pathway，
[0266] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7786
[0267] Interleukin 4 (IL-4) Pathway，
[0268] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7740
[0269] Jak-STAT Pathway, http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8301
[0270] JNK MAPK Pathway,
[0271] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 10827
[0272] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:Antiapoptotic Bcl-2Family,
[0273] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 17525
[0274] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:BH3-〇nly Bcl-2Family,
[0275] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18017
[0276] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:Caspases,
[0277] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18019
[0278] Mitochondrial Pathway of Apoptosis:Multidomain Bcl-2Family,
[0279] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18015
[0280] Natural Killer Cell Receptor Signaling Pathway,
[0281] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 13625
[0282] Notch Signaling Pathway,
[0283] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19043
[0284] p38 MAPK Pathway,
[0285] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 10958
[0286] PAC1 Receptor Pathway,
[0287] http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8232
[0288] PI3K Class IB Pathway,
[0289] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 19912
[0290] PI3K Pathway，http: //stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm :CMP 6557
[0291] Seven Transmembrane Receptor Signaling Through beta-Arrestin，
[0292] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 15654
[0293] STAT3 Pathway, http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 9229
[0294] T Cell Signal Transduction,
[0295] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7019
[0296] TGF-beta Signaling in Development,
[0297] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 18196
[0298] Toll-Like Receptor Pathway,
[0299] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8643
[0300] Transforming Growth Factor (TGF)beta Pathway,
[0301] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 9876
[0302] Tumor Necrosis Factor Pathway,
[0303] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 7107
[0304] Type I Interferon (alpha/beta IFN)Pathway,
[0305] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 8390
[0306] Wnt/Ca2+/cyclic GMP,
[0307] http://stke. sciencemag. org/cgi/cm/stkecm ：CMP 12420
[0308] Insulin Receptor Signaling(IRS)，
[0309] http://www. cellsignal. com/reference/pathway/Insulin Receptor, html
[0310] Caspase Cascade,
[0311] http://www. sabiosciences. com/pathway. php ? sn = Caspase Cascade
[0312] 在这些图中，终止于箭头的线在矩阵中被指定关系值1 (例如，模拟），而终止于侧 线（代替箭头）的线在矩阵中被指定关系值_1(例如，抑制）。两个因子之间的反馈关系给 出了两个分开的互补关系值。其他关系被指定值零。因子，包括复合因子，在编号为608的 细胞模型矩阵中建模，具有369,664(608方形）唯一关系，并如下：
[0313] 可能缓解、PI3K、AKT、AKT2、mTORRaptor、Ras/KRas、C-Raf/Raf-1、MEK1/2、ERK/ MAPK、级联反应、APOPTOSIS、细胞增生、细胞运动性/迀移/扩散、血管生成、Warberg效应、 自噬、Ca++、cAMP、cGMP、NADPH、37694、2-HG、4EBP1、5HT1、5HT1R、5HT2、5HT2R、5HT4、5HT4R、 5HT5、5HT5R、5HT6、5HT6R、5HT7、5HT7R、A20、AAs、ABIN-2(TNIP-2)、乙酰辅酶 A、酸中毒、腺 苷酸环化酶、脂联素、脂联素 R APPL、Age、AIF、Ajuba-LM、ALK/CD30、ALK 激酶、alphaKG、 AML 1、AML 1 基因、AML 1 -ETO、AMPK、雄激素、ANGPT-1、ANGPT-2、AP-1、Apaf -1、APC、AR、ASK 1、 白2、BASC复合物、Bax、连环蛋白、连环蛋白TCF、B细胞R、Bcl-2、Bcl-XL、BCR-ABL、苄氯素、 BECNl、BH3、Bid、Bim、双极纺锤体的形成、阻断Diff、BNIP3、b-parvin、B-Raf、BRCAl、BRCAl/ BARD1、BRCA2、C/EBPa、C/EBPa 基因、C3G、Ca++Influx、c-Abl、CAD、钙调磷酸酶（PP2B)、 隹丐蛋白酶、CaM、CaMK、CaspaselO、Caspasel 2、Caspase2、Caspase3、Caspase6、CaspaseT 7、 Caspase8、Caspase9、小窝蛋白、CBL、CD40、CD40-配体、Cdc25、Cdc37、Cdc42、CDK1、CDK2、中 心体Dup&Func、中心体功能、神经酰胺、c-Fos、分子伴侣、CHK1、CHK2、染色体分辨率、柠檬酸 盐、c-Jun、c-KIT、CKSl、CLASP、CLIP、c-Myb、c-Myc、Cofilin、Condensinl、C0Pl、C0X2、cPLA2、 CREB、CRK、CRKL、CRMP2、CSNKl、CSNK2、ctlP、Cul3、CyclinAl、CyclinB/Cdc2、CyclinD/CDK4、 CyclinE/CDK2、CyclinG、CytochromeC、CytokineR、胞质分裂、DA、DAB2IP、DAG、DAPK、DAXX、 DCC、DDR1、Deli veryMT to+Ends、糖尿病、糖尿病并发症、Dighl、Dishevelled、DKK1, 3、 〇1^1、0嫩损伤65、0嫩修复、0嫩-?1(、000(、0010?、多巴胺11?、多巴胺21?、0旧？142?481、钙黏 蛋白、ECM、eEF2K、Eg5、EGF、EGFR/ErbB 1、eLactate、e 1F4E1、ELK-1、EMT、EndoG、eNOS、EPO、ER 应激、EstrogenR、FADD、FAK、FAN、FANC 复合物、FANCD2、FANCD2/BRCA2、Fas、FasL、脂肪酸、 FGF、FGFR、FLICE、FLIP、FLT3、FLT3LG、F0XC2、F0XM1、F0X01/3、FRG、卷曲蛋白、FUMH、FUSED同 系物、Fyn/Shc、G2M 检查点、G6P04、GABl、Gab2、GADD45、GADS、GCSFR、基因调控、GH、GHR、GLI、 GLU-4、葡萄糖、葡萄糖转运蛋白、谷氨酸、谷氨酰胺、Glutaminolysis、谷胱甘肽/GSH、醣酵 解、GMCSFR、GPCR、G 蛋白、颗粒酶 B、Grb2、GSK3、鸟苷酸环化酶、H2AX、HbACl、HBP1、hdm2、 HER2/neu、HGF、HIC1、HIF1/2a、HMGB1、HMG-CoA-Rtase、hMLHl/hMSH2、hMSH3/hMSH6、HOXD10、 HPH、Hrk/DP5、HSP27、HSP90、hTERT、HtrA2、HuR、高血糖症、高胰岛素血症、缺氧、1-1、IAP、 ICAD、ICAM-1、ICIS、IDH10R2、IDHlor2Mutant、IFN/IL10、IGF-1、IGF-2、IGF-BP3、IGFR、IkB、 IKK、IL2/3、IL-6、IL-8、iLactate、ILK、ING2、iNOS、INS、INSR、胰岛素抵抗、整合素 5bl、IP3、 IRAKS、IRE1、IRF3、IRS-1、缺血、异柠檬酸、ITGA/B、Jabl、JAG1、JAG2、JAKs、JNKs、JunD、着 丝粒功能、KITLG、KLF4、KSR、LAT、Lck、瘦素、let-7-0FF、白三烯、UMK、锂 +、Livin、LKB1、 LL5b、Lyn、Mad:Max、MADD、MagRacGap、苹果酸盐、MAPlb、MAP2K6、MAPKKKs、MARK、MARK2、 MCAK、Mcl-l、MCSFR、MCT、mDIA、MDM2、MDM-X、MEl、MEF2、MEKK、MEN、梅嫩、MET、微管动力学、中 央区形成、miR-106A-0FF、miR-106A-0N、miR-10b-0N、miR-15/16、miR-206-0N、miR-20a-0N、 11^1?-21-0队11^1?-34&-0卩卩、11^1?-372/373、]\〇了卩、线粒体、]\^21、]\?2、]\0?8、]\0^、]^〇(、]^1(1/3、 MNK1/2、MSK1/2、MST1/2、MT 突变、MT 聚合、MT 稳定性、mT0RRictor、Mule、Myc:Max、MYD88、 肌球蛋白、Mytl、NADPH 氧化酶、N-钙黏着蛋白、Nck、NE Alphal、NE AlphalR、NE Alpha2、NE Alpha2R、NE Beta、NE 86七31?、册004-1、册1(2、神经纤维瘤蛋白、呖-1、即41\呖-11^-6、呖-1^、 NICD、NIK、NK-1R、NKX3. 1、NMP-ALK FP、NO、NOTCH、NOTCH 配体、病原、肥胖、Ob-Rb、0CT1、 0N00-、pl30CAS、pl4(ARF)、pl5INK4b、pl6INK4a、pl9(ARF)、p21Cip、p27Kip、p38MAPK、P48、 p53、p53AIP、p53R2、p70S6K、p73、p90RSK、PAK、Par6、Par6/Par3、PARP、裂解 PARP、桩蛋白、 PDCD4、PDE、PDE3B、PDGF、PDGFR、PDH、PDK、PDK1、PentP04Path、PEP、PFK1、PFK2、PGE2、磷脂 酸、PIAS、PIDD、PIGs、Piml/Pim2、PIP2、PIP3、PIP5K、pirh2、PIX、PKA、PKC、PKD、PKM2、PKR、 斑珠蛋白、斑珠蛋白 TCF、PLC、PLD1、PLK、PLZF-RARa、PML-RARa、Posh、PP1、PP2A、PPARa、 PPARb、PPARd、PPARg、PRAS40、P-Rexl、Prog Rec、PSA、PTCH、PTEN、PtglR、PTPlB、PU. 1、PU.1 基因、Puma、P-YCl、PYK2、丙酮酸盐、Racl、RacGEF、Rad51、RAGE、RAIDD、Ral、RALBPl、Ral⑶S、 Rap、RARa 基因、RARb/RXR、RASSF1A N0REA1A、Rb、RECK、Reddl/2、RelB、视黄酸、Rheb、RhoA、 RhoGAP、RhoGEF、RIP1、RIP2、RKIP、RNR、R0CK1、Rok-alpha、ROS、RRM1/RRM2、S6、SAPK、Sck、 SC02、SESNs、SFRP1、SGK、SHH、SHIP、SHP2、SIRT1、SKIP、Skp2、SLP-76、Slug、Smac/Diablo、 Smad2/3、Smad2/3/Smad4、Smad4、Smad6/7、SMase、SMO、Smurfl/2、Snail、SOCS、Sos、纺锤体 检验点、Spredl、SPRY、Src、STATl、STAT3、STAT5、Stathmin、P 物质、生存素、酪氨酸激酶、 TAB1、TACC、TAK1、TAOK、Tau 蛋白、tBid、TCA、T-Cell R、端粒酶、TESK、TGFa、TGFb、TGFbRl、 TGFbR2、氧化硫氧还蛋白、硫氧还蛋白过氧化物酶、还原的硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶、 TIE-1、TIE-2、TIGAR、Tiraml、TIRAP/Mal、TLR2/4、TNFa、TNF-R1、TNF-R2、TPPP、TPX2、TRADD、 TRAF2、TRAF3、TRAF6、TRAIL、TRAILR、Trio、TSC2/TSC1、Twist、Ubiq 连接酶、UCP2、UCP2/3、 uDUSP 1、未折叠蛋白 1、Vav 1、Vav2、VCAM-1、VEGF、VEGFR2、VEPTP、VHL、VHR、波形蛋白、VRAP、 Weel、Wipl、Wnt、XBPl、XIAP 和 ZAP70。
[0314] 上文中的复合因子包括可能缓解、级联反应、APOPTOSIS、细胞增生、细胞运动性/ 迁移/扩散、血管生成、Warberg效应和自噬并也基于公开的文献进行配置。上述因子的一 部分或全部涉及与细胞生长有关的细胞进程的调节，比如细胞凋亡。当一起采用时，这些细 胞进程的上调或下调的程度指示癌症缓解的可能性。使用该细胞模型矩阵来执行模拟的实 例在下面参照图8的方法30来讨论。
[0315] 实例1-小细朐肺癌
[0316] 提供了小细胞肺癌的基因突变档案，其包括以下基因突变Myc、p53、视网膜胚细胞 瘤基因（Rb)和PTEN。建立对应的疾病状态向量，如方法30的步骤34所述。基因p53, Rb 和PTEN是肿瘤抑制基因，因此将其突变值锁定到-1以表示压制/抑制蛋白质及其细胞信 号传导。基因 Myc是致癌基因，因此将其突变值锁定到1。疾病状态向量的所有其他值设为 〇,但不被锁定为执行策略。
[0317] 接下来，如步骤36-40所述，疾病状态向量被用作具有细胞模型矩阵的一系列迭 代乘法的起始点。在该实例中，在五次迭代之后，获得稳定的病变细胞状态向量，但总共执 行27次迭代以确认模式稳定。
[0318] 步骤42的输出，如表1中所示，包括稳定的病变细胞状态向量的指示，其中PI3K、 AKT、mTORRaptor、Ras、C-Raf/Raf-1、MEK1/2 和 ERK/MAPK 全部展示值 1，表明该基因突变 档案的初始疾病状态向量产生了持续性的癌变状态，其中激活PI3K/AKT/mT0R和RAS/Raf/ MEK/ERK途径。激活这些途径由服务器58解释，其确定细胞凋亡的合成值-1，表明有效抑 制细胞凋亡。指示缓解的另一个复合变量的值也为-1，表明在不干预的情况下不存在合理 的缓解可能性。
[0319] 利用AKT抑制剂的初始治疗被选择用于评价，主要由于PTEN突变。通过修改疾病 状态向量以将AKT值锁定到小于或等于-0. 5来建立治疗状态向量，如步骤34所述。在该 实例中，-0. 5的值被选择为表示AKT蛋白质表达/信号传导的50 %的抑制。疾病状态向量 的所有其他先前确定的值不针对治疗状态向量进行修改。
[0320] 使用治疗状态向量作为起始点执行具有细胞模型矩阵的一系列迭代乘法，如步骤 36-40所述。在该实例中，在9次迭代之后获得稳定的治疗细胞状态向量，但总共执行35次 迭代以确认稳定。
[0321] 步骤42的输出，如表1中所示，包括稳定的治疗细胞状态向量的指示，其中PI3K、 mTORRaptor、Ras、C-Raf/Raf-1、MEK1/2和ERK/MAPK全部展示值-1，表明逆转癌症信号传 导档案。AKT的值保持-0.5,如初始锁定的。细胞凋亡的值为1，表明重建细胞凋亡。缓解 的值为1，表明当向展示该基因突变档案的患者给予AKT抑制剂时，可能存在稳定缓解。因 此，没有针对该基因档案评价其他治疗选项。
[0322]
【权利要求】
1. 一种给细胞状态建模的计算机实现方法，所述方法包括： 使用细胞模型基于模糊认知图来给健康细胞的至少一部分建模，所述细胞模型限定因 子之间的关系，所述细胞模型存储在至少一台计算机中； 将疾病状态向量应用于所述细胞模型，所述疾病状态向量被配置成表示影响细胞的疾 病； 基于所应用的所述疾病状态向量来获得所述细胞模型的病变细胞状态向量；以及 提供指示所述细胞模型的所述病变细胞状态向量的第一输出。
2. 根据权利要求1所述的方法，还包括经由连接至至少一台计算机的网络接收所述疾 病状态向量的指示。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，还包括通过连接至所述至少一台计算机的网络发 送所述第一输出。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述疾病状态向量被作为策略通过 一系列迭代应用的状态向量应用于所述细胞模型以获得所述病变细胞状态向量。
5. 根据权利要求4所述的方法，还包括选择稳定的状态向量作为所述病变细胞状态向 量。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述疾病状态向量建立在肿瘤的基 因档案基础上。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述疾病状态向量表示细胞的基因 突变。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述疾病状态向量表示癌症的影 响。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述细胞模型包括矩阵，将所述疾 病状态向量应用于所述细胞模型包括以迭代方式将所述矩阵乘以疾病状态向量以获得稳 定的病变细胞状态向量。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的方法，还包括： 修改所述病变细胞状态向量以获得被配置成表示疾病的提议治疗的治疗状态向量； 将所述治疗状态向量应用于所述细胞模型； 基于所应用的所述治疗状态向量来获得所述细胞模型的治疗细胞状态向量；以及 提供指示所述细胞模型的所述治疗细胞状态向量的第二输出。
11. 根据权利要求10所述的方法，还包括经由连接至所述至少一台计算机的网络接收 所述治疗状态向量的指示。
12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述第二输出指示提议治疗的疗效。
13. 根据权利要求10至12中任一项所述的方法，还包括通过连接至所述至少一台计算 机的网络发送所述第二输出。
14. 根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中，所述治疗状态向量表示针对至 少一个细胞信号传导流程或途径的给予药物、放射治疗、免疫治疗或激素治疗中的一个或 多个。
15. 根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中，所述治疗状态向量被作为策略 通过一系列迭代应用的状态向暈应用于所述细胞模塑以获得所述治疗细胞状态向暈。
16. 根据权利要求15所述的方法，还包括选择稳定的状态向量作为所述治疗细胞状态 向量。
17. 根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中，所述细胞模型包括矩阵，将所述 治疗状态向量应用于所述细胞模型包括以迭代方式将所述矩阵乘以治疗状态向量以获得 稳定治疗的细胞状态向量。
18. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述细胞模型至少表示细胞信号 传导途径。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述细胞模型至少部分建立在所述细胞信号 传导途径的经验数据基础上。
20. 根据权利要求18或19所述的方法，其中，所述疾病状态向量被配置成表示影响所 述细胞信号传导途径的疾病。
21. 根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，所述第一输出指示标记基因的状 态。
22. 根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，所述细胞模型建立在三价态或五 价态模糊认知图基础上。
23. 根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，所述细胞模型建立在连续态模糊 认知图基础上。
24. -种用于给细胞状态建模的系统，所述系统包括： 连接至网络并被配置成与多个远程设备通信的服务器，所述服务器还被配置成： 存储健康细胞的至少一部分的细胞模型，所述细胞模型建立在模糊认知图基础上，所 述细胞模型限定因子之间的关系； 经由网络从多个远程设备中的一个远程设备接收疾病状态向量的指示； 将所述疾病状态向量应用于所述细胞模型，所述疾病状态向量表示影响细胞的疾病； 基于所应用的所述疾病状态向量来获得所述细胞模型的病变细胞状态向量； 经由网络将指示所述细胞模型的所述病变细胞状态向量的第一输出提供给所述远程 设备； 经由网络从所述远程设备接收治疗状态向量的指示； 修改所述病变细胞状态向量以获得所述治疗状态向量，所述治疗状态向量表示疾病的 提议治疗； 将所述治疗状态向量应用于所述细胞模型； 基于所应用的所述治疗状态向量来获得所述细胞模型的治疗细胞状态向量；以及 经由网络将指示所述细胞模型的所述治疗细胞状态向量的第二输出提供给所述远程 设备，所述第二输出指示所述提议治疗的疗效。
25. 根据权利要求24所述的系统，其中，所述疾病状态向量的指示建立在肿瘤的基因 档案基础上。
26. 根据权利要求24或25所述的系统，其中，所述疾病状态向量表示细胞的基因突变。
27. 根据权利要求24至26中任一项所述的系统，其中，所述疾病状态向量表示癌症的 影响。
28. 根据权利要求24至27中任一项所述的系统，其中，所述疾病状态向量被作为策 略通过一系列迭代应用的状态向量应用于所述细胞模型以获得所述病变细胞状态向量，其 中，所述病变细胞状态向量是稳定的状态向量。
29. 根据权利要求24至28中任一项所述的系统，其中，所述细胞模型包括矩阵，将所述 疾病状态向量应用于所述细胞模型包括将所述矩阵乘以所述疾病状态向量。
30. 根据权利要求24至29中任一项所述的系统，其中，所述治疗状态向量的指示表示 针对至少一个细胞信号传导流程或途径的给予药物、放射治疗、免疫治疗或激素治疗中的 一个或多个。
31. 根据权利要求24至30中任一项所述的系统，其中，所述治疗状态向量被作为策 略通过一系列迭代应用的状态向量应用于所述细胞模型以获得所述治疗细胞状态向量，其 中，所述治疗细胞状态向量是稳定的状态向量。
32. 根据权利要求24至31中任一项所述的系统，其中，所述细胞模型包括矩阵，将所述 治疗状态向量应用于所述细胞模型包括将所述矩阵乘以所述治疗状态向量。
33. 根据权利要求24至32中任一项所述的系统，其中，所述细胞模型至少表示细胞信 号传导途径。
34. 根据权利要求33所述的系统，其中，所述细胞模型至少部分建立在所述细胞信号 传导途径的经验数据基础上。
35. 根据权利要求33或34所述的系统，其中，所述疾病状态向量被配置成表示影响所 述细胞信号传导途径的疾病。
36. 根据权利要求24至35中任一项所述的系统，其中，所述第一输出指示标记基因的 状态。
37. 根据权利要求24至36中任一项所述的系统，其中，所述细胞模型建立在三价态或 五价态1旲糊认知图基础上。
38. 根据权利要求24至36中任一项所述的系统，其中，所述细胞模型建立在连续态模 糊认知图基础上。
39. -种评价疾病的提议治疗的方法，所述方法包括： 在输入界面接收疾病的指不； 利用细胞模型使用疾病的指示来获得所述细胞模型的病变状态，所述细胞模型至少表 示细胞信号传导途径； 在输出界面输出所述病变状态的指示； 在所述输入界面接收所述提议治疗的指示； 利用所述细胞模型使用所述提议治疗的指示来获得所述细胞模型的新状态；以及 在所述输出界面输出所述新状态的指示。
40. 根据权利要求39所述的方法，还包括经由网络向至少一台计算机发送疾病的指 示，所述至少一台计算机修改所述细胞模型以获得所述病变状态。
41. 根据权利要求40所述的方法，还包括经由网络向至少一台计算机发送治疗的指 示，所述至少一台计算机修改所述细胞模型以获得所述新状态。
42. 根据权利要求41所述的方法，还包括经由网络从所述至少一台计算机接收所述新 状态的指示。
43. 根据权利要求39至42中任一项所述的方法，还包括通过参考所述新状态的指示为 患有疾病的患者开具提议治疗药方。
44. 根据权利要求39至42中任一项所述的方法，还包括通过参考所述新状态的指示治 疗患有疾病的患者。
45. 根据权利要求39至42中任一项所述的方法，还包括通过参考所述新状态的指示选 择研究目标。
46. 根据权利要求39至45中任一项所述的方法，其中，所述疾病的指示建立在肿瘤的 基因档案基础上。
47. 根据权利要求39至46中任一项所述的方法，还包括： 在所述输入界面接收另一个提议治疗的指示； 利用细胞模型使用所述另一个提议治疗的指示来获得所述细胞模型的另一个新状 态； 在所述输出界面输出所述另一个新状态的指示。
48. 根据权利要求39至47中任一项所述的方法，其中，所述细胞模型建立在模糊认知 图基础上，所述细胞模型限定因子之间的关系。
49. 一种电子设备，配置有输入界面和输出界面以执行权利要求39至48中任一项所述 的任一方法。
50. 根据权利要求49所述的设备，包括计算机。
51. 根据权利要求50所述的设备，其中，计算机包括智能手机、平板计算机、笔记本计 算机或台式计算机。
52. -种系统，配置有输入界面和输出界面以执行权利要求39至48中任一项所述的任 一方法。
53. 根据权利要求52所述的系统，包括经由网络连接的服务器和远程计算机。
54. 根据权利要求53所述的系统，其中，计算机包括智能手机、平板计算机、笔记本计 算机或台式计算机。
【文档编号】C12Q1/00GK104160400SQ201280069883
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月16日
【发明者】韦恩·R·丹特 申请人:克里帝奥成果技术公司