改善对骨骼肌疲劳的抵抗力的制作方法
【专利摘要】本发明提供了改善对骨骼肌疲劳的抵抗力的化合物、组合物和方法，其包括给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白活化剂。本发明还提供了在受试者中改善对疲劳的抵抗力、改善身体耐力或降低运动不耐的方法，其中所述受试者罹患与肌肉疲劳或无力有关的病症，例如心力衰竭。
【专利说明】改善对骨駱肌疲劳的抵抗力
[0001] 本申请要求下列美国申请的优先权：2012年4月11日提交的61/623, 003、2012年 5月14日提交的61/646, 842、2012年8月24日提交的61/693, 061和2012年12月11日 提交的61/735, 809,将其中的每个全部引入作为参考。
【背景技术】
[0002] 肌肉疲劳（Muscle化tigue)常被定义为在活动期间力产生的可逆性衰减 (decline)。肌肉疲劳由中枢性和外周性疲劳之间的复杂相互作用（complexinterlay) 组成。外周性肌肉疲劳的程度取决于包括肌纤维类型和刺激频率的若干因素。在肌肉刺激 开始不久后，强直性张力（Tetanic化rce)常常小量衰减，然后力缓慢衰减且最终快速衰减 到初始力的一小部分。在各种人类研究中，疲劳似乎只部分受肌质网（SR)的不适当动作 电位或不适当电压感受器活化的影响，但很大程度上由于改变收缩性功能的肌纤维内的代 谢性变化。因此，在提高肌肉功能的过程中，肌肉温度升高，细胞内抑下降，由于ATP和磯 酸肌酸的分解导致的无机磯酸盐（Pi)和ADP浓度上升，W及活性氧簇（R0巧的浓度上升。 该些因素中的每一种减少快缩（fast-twitch)骨骼肌刺激的张力、收缩速度（contraction velocity)和力量（power)。
[0003] 细胞内Pi和质子（H+)直接抑制肌肉横桥力（cross-bridge化rce)且重要的是 使力-pCa关系右移。降低的力-pCa关系意指需要更高的游离的细胞内Ca"浓度引起给定 的张力。升高的R0S还降低快速骨骼肌肌原纤维的Ca"敏感性且在疲劳现象中发挥作用。 在肌肉收缩起始过程中，Ca"的浓度保持高浓度且峰力并不通过下降的（decreased)巧敏 感性而改变。随着肌肉继续收缩，Ca"瞬态（transients)下降且由于由Pi和H+(W及可能 的R0巧诱导的减少的（diminished)Ca"敏感性，力衰减。该是外周性疲劳的现象。（Allen D.G.etal.PhysiolRev88:287 - 332, 2008 ;Fitts，JApplPhysiol104:551-558,2008; Allen,ApplPhysiol. 2011Aug;111 (2):358-66)。
[0004] 除了上述涉及在神经肌肉接头（neuromuscularjunction)处或在 其远端（distalto)的变化的外周性疲劳，肌肉疲劳还可受中枢性疲劳影响 (S.C.Gandevia，Wisyiol.Rev.，81:1726-1788, 2001)。中枢性疲劳可被描述为运动过程中 肌肉自发活化（voluntaryactivation)的顺行退化（progressivereduction)且涉及疲 劳的有意识感觉（conscioussensation)和力知觉（perceptionofeffo;rt)。该力知觉 与各种躯体感觉信号（somatosensorysignals)、情绪状态、不适、疼痛、热应激和渴感有 关（Noakesetal.BrJSportsMed.August:38(4):511 - 514, 2004,J.W.Williamson,Exp Physiol95:1043 - 1048, 2010)。所述完整的（integrated)机制起作用，从而通过经抑制 肌肉募集（musclerecruitment)启动肌肉疲劳来保持系统的完整性（integrity),且因此 最大自发强度（maximalvoluntarystrength)可在真实的最大肌力W下。由于在骨骼肌 肌巧蛋白活化剂存在下是可能的，知觉力（perceivedeffort)的改变可减轻（mitigate) 疲劳。
[0005] 在某种情况下减少疲劳的方式具有治疗潜力，尤其是在多种疾病环境（settings) 中，其包括也力衰竭。通过许多机制，肌肉功能可在疾病中被损伤（compromised)。相应地， 需要开发调节骨骼肌收缩性的新化合物和改善对骨骼肌疲劳的抵抗力的新方法。
【发明内容】
[0006] 本申请提供了改善对骨骼肌疲劳的抵抗力的化合物、组合物和方法。在一些实施 方案中，所述方法包括对受试者给予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂。在一些实施方案中， 所述骨骼肌疲劳选自中枢性疲劳、外周性疲劳及其组合。在一些实施方案中，所述骨骼肌肌 巧蛋白活化剂为快速骨骼肌肌巧蛋白活化剂。在一些实施方案中，所述受试者罹患选自W 下的病症：夕['周性动脉疾病（peripheralarteiTdisease)、跋行（claudication)和肌肉 缺血。
[0007] 本申请还提供了在受试者中改善身体耐力（physicalen化ranee)或降低运动不 耐（exerciseintolerance)的方法，包括对受试者给予治疗有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化 剂。
[0008] 本申请还提供了在骨骼肌中改善对疲劳的抵抗力的方法，包括使骨骼肌与骨 骼肌肌巧蛋白活化剂接触，其中所述骨骼肌肌巧蛋白活化剂提高骨骼肌的次最大张力 (submaximaltension)。
[0009] 本申请还提供了在骨骼肌中改善对疲劳的抵抗力的方法，包括使骨骼肌与骨骼肌 肌巧蛋白活化剂接触，其中所述骨骼肌肌巧蛋白活化剂降低骨骼肌产生肌力所需的细胞 内巧。
[0010] 本申请还提供了在罹患也力衰竭的患者中改善对疲劳的抵抗力的方法，包括对患 者给予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂。在一些实施方案中，所述方法包括对受试者给予 有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂。在一些实施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化剂为快速 骨骼肌肌巧蛋白活化剂。类似地，本申请所述和/或所公开的化合物、组合物和方法可用于 改善运动耐受（exercisetolerance)。
[0011] 本申请还提供了在受试者中治疗与也力衰竭有关的运动不耐的方法，包括对受试 者给予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂。
[0012] 本申请还提供了改善罹患也力衰竭患者的身体耐力（physicalen化ranee)的方 法，包括对受试者给予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂。
[0013] 本申请还提供了提高罹患也力衰竭患者的骨骼肌的功能、活动性（activity)、效 率（e巧ciency)、对巧的敏感性或疲劳前时间（timeto化tigue)的方法，包括对所述患者 给予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂。
[0014] 本申请还提供了改善罹患也力衰竭患者的骨骼肌功能的方法，包括对患者给予有 效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂。
[0015] 本申请还提供了在有其需要的受试者中改善对骨骼肌疲劳的抵抗力的方法，包括 对受试者给予有效量的骨骼肌肌巧蛋白活化剂，其中对受试者疲劳的抵抗力的改善通过双 侧提種测试化ilateralheel-raisetest)来确定。在一些实施方案中，所述双侧提種测 试包括：指导受试者W规律的间隔进行提種；和测量一个或选自W下的参数：跋行发作前 时间、跋行发作前提種次数、跋行发作前做功（work)、最大跋行疲劳前时间、最大跋行疲劳 前提種次数和最大跋行疲劳前做功，其中一个或多个所述参数的提高表明对受试者中疲劳 的抵抗力的改善。
[0016] 本申请还提供了在受试者改善对骨骼肌疲劳的抵抗力中确定骨骼肌肌巧蛋白活 化剂的效能（e巧cacy)的方法，包括对受试者给予双侧提種测试。
[0017] 在本申请所述任一方法的一些实施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化剂为快速骨 骼肌肌巧蛋白活化剂。在一些实施方案中，所述快速骨骼肌活化剂选择性地活化快速骨骼 肌。
[0018] 在一些实施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化剂为如本申请所定义的式I、II、 III、IV(a)、IV化）、V(a)、V化）、VI、Vll(a)、VII化）、Vlll(a)、VIII化）、IX、X(a)、X化）、 XI(a)、XI化）、XII(a)、XII化）、XII(C)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII化）、XIIa)、 XII (j)、XII化)、XII(1)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII的化合物。
[0019] 在一些实施方案中，所述骨骼肌肌巧蛋白活化剂为如本申请所定义的式A或B的 化合物。
[0020] 从下列详细描述中，其它方面和实施方案将对本领域技术人员而言是显而易见 的。 附图简述
[0021] 图1是显示体外骨骼肌肌巧蛋白活化剂化合物A对大鼠趾短屈肌（flexor digitorumbrevismuscle)中次最大力发展（sub-maximalforcedevelopment)的体夕['效 果的图。
[0022] 图2是显示化合物A对大鼠屈趾短肌的体外效果的图。
[0023] 图3是显示化合物A对大鼠屈趾短肌的松弛时间（relaxationtime)的体外效果 的图。上部平面图（plot)针对弛豫时间而下部平面图针对力（force)。
[0024] 图4是显示化合物A对大鼠趾长伸肌（extensordigitorumlongusmuscle)疲 劳的原位效果的图。上部线（line)针对化合物A而下部线针对媒介物。
[00巧]图5是显示化合物A对股动脉结扎后大鼠屈趾短肌的疲劳前时间的体外效果的 图。下部平面图针对FAL;中部平面图针对针对FAL+《0. 5mg/kg化合物A;上部平面图针 对FAL+lmg/kg化合物A。
[0026] 图6A是显示化合物A对大鼠趾曲肌（planto;rflexormuscle)等长（isometric) 力-频率关系的原位效果的图。
[0027] 图6B是显示化合物A对大鼠趾曲肌等速（isokinetic)力-频率关系的原位效果 的图。
[002引图6C是显示化合物A对大鼠趾曲肌肉力-速度关系的原位效果的图。
[0029] 图抓是显示化合物A对大鼠妬屈肌功率（power)输出的原位效果的图。
[0030] 图6E是显示化合物A对大鼠妬屈肌等速疲劳实验方案（protocol)期间力产生的 原位效果的图。上部平面图针对媒介物；下部平面图针对化合物A(3mg/kg)。
[0031] 图7A是显示骨骼肌肌巧蛋白活化剂化合物B对大鼠妬屈肌等长力-频率关系的 原位效果的图。在各频率下，左侧条针对媒介物而右侧条针对化合物B。
[0032] 图7B是显示骨骼肌肌巧蛋白活化剂化合物B对大鼠妬屈肌等速力-频率关系的 原位效果的图。在各频率下，左侧条针对媒介物而右侧条针对化合物B。
[0033] 图7C是显示化合物B对大鼠妬屈肌中力-速度关系的原位效果的图。
[0034] 图7D是显示化合物B对大鼠妬屈肌中功率输出的原位效果的图。
[0035] 图7E是显示化合物B对大鼠妬屈肌中等速疲劳实验方案期间力产生的原位效果 的图。上部平面图针对化合物B;下部平面图针对媒介物。
[0036] 图7F是显示化合物B在计算W提供50%最大动力学张力的刺激频率下对大鼠妬 屈肌肌肉中等速疲劳实验方案期间力产生的原位效果的图。
[0037] 图8是显示化合物A对健康大鼠中网格滞空时间耐力的影响的图。
[0038] 图9是显示化合物A对健康大鼠中转棒奔跑耐力的影响的图。
[0039] 图10A是显示化合物A对健康大鼠中踏车奔跑时间的影响的图。
[0040] 图10B是显示化合物A对健康大鼠中踏车奔跑距离的影响的图。
[0041] 图11描述在主腿（dominantleg)上踩关节的侧面装配电子机械角度计，W评估 双侧提種测试中踩关节角度位置和运动的幅度。
[0042] 图12是显示随时间的人类受试者中化合物A的平均血浆浓度的图。平均血浆化 合物A浓度显示相对剂量成比例增加。上部平面图针对750mg;中间平面图针对500mg;下 部平面图针对375mg。针对Omg的平面图落入中间和下部平面图之间。
[0043] 图13A显示描述人类受试者中提種测试的临床终点前时间结果的图。
[0044] 图13B显示描述人类受试者中提種测试的临床终点前重复结果的图。
[0045] 图13C显示描述人类受试者中提種测试的临床终点前做功结果的图。
[0046] 图14显示描述人类受试者提種测试中的药效学测量与血浆化合物A浓度关系的 图。PK/PD分析显示化合物A血浆浓度和结果之间的强关联。
[0047] 图15A是显示化合物A剂量与安慰剂校正的自基线的变化的6分钟行走测试的结 果的图。
[004引图15B是显示化合物A血浆浓度与安慰剂校正的自基线的变化的6分钟行走测试 的结果的图。
[0049] 图16显示化合物C对健康大鼠在疲劳-转棒测试中奔跑时间的影响。
[0050] 图17显示也力衰竭的大鼠模型（左前降支（LAD)冠状动脉的结扎）中由超声也 动描记术（echocardiography)所确定的百分缩短分数。
[0051] 图18显示化合物C对也力衰竭的LAD大鼠模型在疲劳-转棒测试中奔跑时间的 影响。
[0052] 图19显示化合物C对化am大鼠（上部区域）和LAD大鼠（底部区域）中去肌膜 比目鱼肌肌肉纤维的力-频率关系的影响。
[0053] 图20显示用化合物C或媒介物处理对sham大鼠（左侧区域）和LAD大鼠（右侧 区域）中去肌膜比目鱼肌肌肉纤维的力-频率关系相比于基线的影响。
[0054] 图21显示在sham(上部区域）和LAD(底部区域）大鼠中基线和用化合物C的后 续处理之间力-频率响应的变化。
[00巧]图22显示化合物C对来自sham和LAD大鼠的去肌膜趾长伸肌巧DL)肌纤维力和Ca"浓度之间关系的影响。左侧平面图针对sham+3yM化合物C和LAD+3UM化合物C。右 侧平面图针对sham和LAD。
[005引图23化合物C对来自sham和LAD大鼠的去肌膜福肌肌纤维力和Ca"浓度之间关 系的影响。左侧平面图针对sham+3uM化合物C和LAD+3UM化合物C。右侧平面图针对sham和LAD。
[0057] 图24显示来自sham和LAD大鼠的福肌肌纤维上基线力-频率关系。
[0058] 图25显示化合物C对来自sham(上部区域）和LAD(底部区域）大鼠的福肌肌纤 维上力-频率关系的效果。
【具体实施方式】
[0059] 在本申请各处，除非上下文另有说明，对式化合物的引用包括本申请所定义 的所有亚组（subgroup)，其包括本申请所定义的所有亚结构（substructure)、亚属 (subgenera)、优选方案（preference)实施方案、实施例和具体化合物。
[0060] 对式化合物及其亚组的引用包括其离子形式、多晶型物、假多晶型物 (pseudopolymo巧h)、非结晶形式（amo;rphousform)、溶剂化物、共晶体（co-crystal)、馨合 物（chelate)、异构体、互变异构体、氧化物（例如，N-氧化物、S-氧化物）、醋、前药、同位 素和/或保护的形式。除非是指具体的结晶或非结晶形式，否则"结晶形式"、"多晶型物" 和"新颖形式"可在本申请中互换使用，且意在包括所述化合物的所有结晶和非结晶形式， 其包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物（其包括水合物）、共晶体、非溶剂化多晶型物 (其包括无水物（anhy化ate))、构象性（con化rmational)多晶型物和非结晶形式，W及它 们的混合物。在一些实施方案中，对式化合物及其亚组的引用包括其多晶型物、溶剂化物、 共晶体、异构体、互变异构体和/或氧化物。在一些实施方案中，对化合物的引用包括其多 晶型物、溶剂化物和/或共晶体。在一些实施方案中，对式化合物及其亚组的引用包括其异 构体、互变异构体和/或氧化物。在一些实施方案中，对式化合物及其亚组的引用包括其溶 剂化物。类似地，术语"盐"包括化合物的盐的溶剂化物。
[0061]"任选的"或"任选地"意指其后所述事件（event)或情形（circumstance)可能 发生或可能不发生，且说明书包括其中事件或情形发生的例子（instance)和其中事件或 情形不发生的例子。例如，如本申请所定义，"任选取代的焼基"包括"焼基"和"取代的焼 基"。本领域技术人员应当理解的是，对于含一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团 并非意在引入立体上不实际（stericallyimpractical)、合成上不可行（synthetically non-feasible)和/或固有不稳定（inherentlyunst油le)的任何取代或取代模式 (pattern)。
[0062] 当给定值的范围（例如，Ci_e焼基）时，包括该范围W及所有介于中间范围内的 各值。例如，"Ci_e焼基"包括Cl、C2、C3、C4、Cs、Ce、。_6、C2_e、〇3_6、C4_e、Cs-e、。_5、C2-5、C3-5、Cw Cl-4、〔2-4、〇3_4、〇1_3、〇2-3 矛口Ci_2 焼基。
[0063] 当部分（moiety)被定义为任选取代的时，其可作为其本身或另一个部分的一部 分（part)被取代。例如，如果r被定义为"Ci_e焼基或0Ci_e焼基，其中Ci_e焼基任选地取 代有团素"，则单独的Ci_e焼基和组成0Ci_e焼基一部分的Ci_e焼基可取代有团素。
[0064]"焼基"涵盖具有标示碳原子数的直链和支链，通常为1至20个碳原子，例如1至8 个碳原子，例如1至6个碳原子。例如Ci-Ce焼基包括1至6个碳原子的直链和支链焼基。当 命名具有特定碳数的焼基时，意在涵盖具有所述碳数的所有支链和直链变体（versions); 因此，例如，"下基"已在包括正下基、仲下基、异下基和叔下基；"丙基"包括正丙基和异丙 基。"低级焼基"是指具有一个至走个碳的焼基。在某些实施方案中，"低级焼基"是指具有 一个至六个碳的焼基。焼基的实施例包括甲基、己基、丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下 基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚焼基是焼基的 亚类（subset),其是指与焼基相同的基团，但具有两个连接点。亚焼基通常应具有2至20 个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C。亚焼基表示共价键而Cl亚 焼基为亚甲基。
[0065]"团代焼基"包括具有标示碳原子数（例如，1至6碳原子）的取代有至少一个团 素原子的直链和支链碳链。在其中团代焼基含有多于一个团素原子的实例中，所述团素 可W是相同的（例如，二氯甲基）或不同的（例如，氯氣甲基）。团代焼基的实例包括，但 不限于，氯甲基、二氯甲基、H氯甲基、氣甲基、二氣甲基、H氣甲基、氯氣甲基、2-氣己基、 2,2_二氣己基、2,2,2_二氣己基、1,2_二氣己基、2_氯己基、2,2_二氯己基、2,2,2_二氯己 基、1,2-二氯己基、五氯己基和五氣己基。
[0066]"帰基"是指具有至少一个通过从母焼基的相邻碳原子除去一分子氨而衍生的 碳-碳双键的不饱和的支链或直链焼基。关于双键，所述基团可呈顺式或者反式构型。典型 的帰基包括，但不限于，己帰基（ethenyl);丙帰基，例如丙-1-帰-1-基、丙-1-帰-2-基、 丙-2-帰-1-基（帰丙基）、丙-2-帰-2-基；了帰基，例如了 -1-帰-1-基、了 -1-帰-2-基、 2-甲基丙-1-帰-1-基、了 -2-帰-1-基、了 -2-帰-1-基、了 -2-帰-2-基、了 -1, 3-二 帰-1-基、下-1，3-二帰-2-基；等等。在某些实施方案中，帰基具有2至20个碳原子而在 其它实施方案中，具有2至6个碳原子。"低级帰基"是指具有两个至六个碳的帰基。
[0067]"快基"是指具有至少一个通过从母焼基的相邻碳原子除去两分子氨而衍生 的碳-碳H键的不饱和的支链或直链焼基。典型的快基包括，但不限于，己快基；丙快 基例如丙-1-快-基、丙-2-快-1-基；下快基例如下-1-快-1-基、下-1-快-3-基、 下-3-快-1-基；等等。在某些实施方案中，快基具有2至20个碳原子而在其它实施方案 中，具有3至6个碳原子。"低级快基"是指具有两个至六个碳的快基。
[0068]"环焼基"表示非芳族碳环，其通常具有3至7个环碳原子。所述环可为饱和的或 具有一个或多个碳-碳双键。环焼基的实例包括环丙基、环下基、环戊基、环戊帰基、环己基 和环己帰基，W及桥连的化ridged)和笼形的（caged)环基团，例如降巧焼（norbornane)。
[0069]"环帰基（切cloalkenyl)"表示非芳族碳环，其含有标示碳原子数（例如，3至10 个，或3至8个，或3至6个环碳原子）和至少一个通过从相应的环焼基的相邻碳原子除去 一分子氨而衍生的碳-碳双键。环帰基可为单环的或多环的（例如，双环的、H环的）。环 帰基的实例包括环丙帰基、环下帰基、环戊帰基、环戊二帰基和环己帰基，W及桥连的和笼 形的环基团（例如，双环巧.2.2]辛帰）。除此之外，多环环帰基的一个环可为芳族的，条件 是所述多环的帰基经非芳族碳原子键合至母结构。例如，巧-1-基（其中所述部分经非芳 族碳原子键合至母结构）被认为是环帰基，而巧-4-基（其中所述部分经芳族碳原子键合 至母结构）不被认为是环帰基。由稠合至芳族环的环帰基组成的多环环帰基的实例述于下 文。
[0070] 术语"焼氧基"是指基团-0-焼基，其包括经氧与母结构连接的1至8个碳原子的 直链的、支链的、环状的构型及其组合。实例包括甲氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基 氧基、环己基氧基等。"低级焼氧基"是指含有一个至六个碳的焼氧基。
[0071] 术语"取代的焼氧基"是指该样的焼氧基：其中所述焼基组分（constituent)是取 代的（即，-〇-(取代的焼基）），其中"取代的焼基"是指其中一个或多个（例如多达5个， 例如多达3个）氨原子被独立选自W下的取代基所替换的焼基： -R3、-ORb、任选取代的氨基（其包括-NircORb、-NReCARa、-NRecONRbRt、-NRbC(NR勺NRbR\ -NRbC(NCN)NRbRe和-NReSOsRa)、团素、氯基、硝基、氧代（作为环焼基、杂环焼基和杂 芳基的取代基）、任选取代的醜基（例如-CORb)、任选取代的焼氧基撰基（例如-C〇2Rb)、 氨基撰基（例如-CONRbR。）、-OCORb、-〇C〇2Ra、-OCONRbR。、-OCONRbR。、-OP(0) (ORb)ORG、硫焼基 (sulfanyl)(例如SRb)、亚賴醜基（例如-SORa)和賴醜基（例如SOsRa和-SOsNRbRC)， 其中Ra选自任选取代的Ci-Ce焼基、任选取代的帰基、任选取代的快基、任选取代的芳 基和任选取代的杂芳基； Rb选自H、任选取代的Ci-Ce焼基、任选取代的环焼基、任选取代的杂环焼基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；且 r独立地选自氨和任选取代的C1-C4焼基；或 Rb和r与它们所连接的氮形成任选取代的杂环焼基；且 其中每个任选取代的基团为未取代的或独立地取代有一个或多个，例如一个、两个或H个独立选自W下的取代基；C1-C4焼基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4焼基-、杂芳基-C1-C4 焼基-、C1-C4团代焼基、-OC1-C4焼基、-OC1-C4焼基苯基、-C1-C4焼基-0H、-OC1-C4团 代焼基、团素、-0H、-畑2、-C1-C4焼基-畑2、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基）、-NH(Ci-C4焼 基）、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基苯基）、-NH(Ci-C4焼基苯基）、氯基、硝基、氧代（作为环 焼基、杂环焼基或杂芳基的取代基）、-c〇2H、-C(0)0Ci-C4焼基、-C0N(Ci-C4焼基）（C1-C4 焼基）、-C0NH(Ci-C4 焼基）、-〇)畑2、-N肥(0) (C1-C4焼基）、-N肥(0)(苯基）、-N(Ci-C4焼 基）C做（C1-C4焼基）、-N(C1-C4焼基）C(0)(苯基）、-C做C1-C4焼基、-C(0)C1-C4焼基苯 基、-C(0)C1-C4团代焼基、-0C(0)C1-C4焼基、-S〇2(C1-C4焼基）、-S〇2(苯基）、-S〇2(C1-C4团 代焼基）、-5〇2畑2、-5〇2畑咕-〔4焼基）、-S02NH(苯基）、-N服〇2(C1-C4焼基）、-N服〇2(苯基） 和-NHS02 (C1-C4团代焼基）。
[0072] 在一些实施方案中，取代的焼氧基为"聚焼氧基（polya化oxy)"或-0-(任选取代 的亚焼基）-(任选取代的焼氧基），且包括基团例如-OCH2CH2OCH3,和己二醇離的基团例如 聚己二醇，和-0(CH2CH20),CH3,其中X为2-20的整数，例如2-10,且例如2-5。另一个取代 的焼氧基为轻基焼氧基或-0CH2(C肥)yOH，其中y为1-10的整数，例如1-4。
[0073] 术语"焼氧基撰基"是指经撰基碳连接的式（焼氧基）（C= 0)-的基团，其中所述 焼氧基具有标示的碳原子数。因此Ci-Ce焼氧基撰基为经其氧与撰基连接子（linker)连接 的具有1至6碳原子的焼氧基。"低级焼氧基撰基"是指其中焼氧基为低级焼氧基的焼氧基 撰基。
[0074] 术语"取代的焼氧基撰基"是指该样的基团（取代的焼基其中所述基 团经撰基官能基（化nctionality)连接至母结构，且其中取代的焼基是指其中一个或多个 (例如多达5个，例如多达3个）氨原子被独立选自W下的取代基所替换的焼基： -Ra、-ORb、任选取代的氨基（其包括-NrCORb、-NrCOaRa、-NReCONRbR。、-NRbC(NRG)NRbR\-NRbC(NCN)NRbRt和-NRtSOsRa)、团素、氯基、硝基、氧代（作为环焼基、杂环焼基和杂芳 基的取代基）、任选取代的醜基（例如-CORb)、任选取代的焼氧基撰基（例如-COsRb)、氨基 撰基（例如-CONRbRG)、-OCORb、-OCOsRa、-OCONRbRe、-OCONRbRe、-OP(0) (ORb)ORG、硫焼基（例 如SRb)、亚賴醜基（例如-SORa)和賴醜基（例如-SOsRa和-SOsNRbR。)， 其中R3选自任选取代的Ci-Ce焼基、任选取代的帰基、任选取代的快基、任选取代的芳 基和任选取代的杂芳基； Rb选自H、任选取代的Ci-Ce焼基、任选取代的环焼基、任选取代的杂环焼基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；且 r独立地选自氨和任选取代的C1-C4焼基；或 Rb和r与它们所连接的氮形成任选取代的杂环焼基；且 其中每个任选取代的基团为未取代的或独立地取代有一个或多个，例如一个、两个或H个独立选自W下的取代基；C1-C4焼基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4焼基-、杂芳基-C1-C4 焼基-、C1-C4团代焼基、-OC1-C4焼基、-OC1-C4焼基苯基、-C1-C4焼基-0H、-OC1-C4团 代焼基、团素、-0H、-畑2、-C1-C4焼基-畑2、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基）、-NH(Ci-C4焼 基）、-N(Ci-C4焼基）（C1-C4焼基苯基）、-NH(Ci-C4焼基苯基）、氯基、硝基、氧代（作为环 焼基、杂环焼基或杂芳基的取代基）、-c〇2H、-C(0)0Ci-C4焼基、-C0N(Ci-C4焼基）（C1-C4 焼基）、-C0NH(Ci-C4 焼基）、-〇)畑2、-N肥(0) (C1-C4焼基）、-N肥(0)(苯基）、-N(Ci-C4焼 基）C做（C1-C4焼基）、-N(C1-C4焼基）C(0)(苯基）、-C做C1-C4焼基、-C(0)C1-C4焼基苯 基、-C(0)C1-C4团代焼基、-0C(0)C1-C4焼基、-S〇2(C1-C4焼基）、-S〇2(苯基）、-S〇2(C1-C4团代 焼基）、-5〇2畑2、-SO2NH(C1-C4焼基）、-SO2NH(苯基）、-N服〇2(C1-C4焼基）、-N服〇2(苯基） 和-NHS02 (C1-C4团代焼基）。
[0075]"芳基"包括： 6员碳环芳族环，例如，苯； 双环的环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如，蔡、巧满（indane)和四氨蔡 (tetralin);和 H环的环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如，巧（fluorene)。
[0076] 例如，芳基包括稠合至含1或多个选自N、0和S的杂原子的5至7员杂环焼基环 的6员碳环芳族环。对于其中只有一个环为碳环芳族环的所述稠合的双环的环系统，连接 点可在碳环芳族环或杂环焼基环处。自取代的苯衍生物形成的且在环原子处具有自由价 (化eevalences)的二价基团被命名为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子除去一 个氨原子而自命名W 基（-yl)"结尾的一价多环姪基衍生的二价基团，通过向相应的一 价基团加入亚基（-idene)"来命名，例如，具有两个连接点的蔡基（naphthyl)被称为亚 蔡基（naphthylidene)。然而，芳基并不W任何方式涵盖与下文单独定义的杂芳基重叠。因 此，如本申请所定义，如果一个或多个碳环芳族环与杂环焼基芳族环稠合，所得环系统为杂 芳基，而非芳基。
[0077]"芳焼氧基"是指基团-0-芳焼基。类似地，"杂芳焼氧基"是指基团-0-杂芳焼基； "芳基氧基"是指-0-芳基；且"杂芳基氧基"是指基团-0-杂芳基。
[0078]"芳焼基"是指其中芳基部分经焼基与母结构连接的基团。实例包括予基、苯己基、 苯基己帰基、苯基帰丙基等。"杂芳焼基"是指其中杂芳基部分经焼基与母结构连接的基团。 实例包括巧喃基甲基、化巧基甲基、嚼巧基己基等。
[0079]"团素化alogen)"或"团素化alo)"是指氣、氯、漠或楓。二团代芳基、二团代 焼基、H团代芳基等是指取代有多个团素、但不必须是多个相同团素的芳基和焼基；因此 4-氯-3-氣苯基在二团代芳基的范围内。
[0080] 杂芳基"涵盖： 5至7员芳族的、单环的环，其含有一个或多个，例如1至4个，或在某些实施方案中，1 至3个选自N、0和S的杂原子，而剩余的环原子为碳； 双环的杂环焼基环，其含有一个或多个，例如1至4个，或在某些实施方案中，1至3个 选自N、0和S的杂原子，而剩余的环原子为碳且其中至少一个杂原子W芳族环形式存在；和 H环的杂环焼基环，其含有一个或多个，例如1至5个，或在某些实施方案中，1至4个 选自N、0和S的杂原子，而剩余的环原子为碳且其中至少一个杂原子W芳族环形式存在。
[0081] 例如，杂芳基包括5至7员杂环焼基、与5至7员环焼基或杂环焼基环稠合的芳 族环。对于其中只有一个环含一个或多个杂原子的所述稠合的双环的环系统，连接点可在 任一环上。当杂芳基中S和0原子的总数量超过1时，所述杂原子不与彼此相邻。在某些 实施方案中，杂芳基中S和0原子的总数量不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和 0原子的总数量不超过1。杂芳基的实例包括，但不限于，（如从指定优先级1的键合位置 编号），2-化巧基、3-化巧基、4-化巧基、2, 3-化嗦基、3, 4-化嗦基、2, 4-嚼巧基、3, 5-嚼 巧基、2, 3-化哇晰基、2, 4-咪哇晰基、异嗯哇晰基、嗯哇晰基、喔哇晰基、喔二哇晰基、四哇 基、喔吩基、苯并喔吩基化enzothio地enyl)、巧喃基、苯并巧喃基、苯并咪哇晰基、二氨剛巧 基（indolin^)、化嗦基、H哇基、唾晰基、化哇基和5, 6, 7, 8-四氨异唾晰基。通过从具有 自由价的原子除去一个氨原子而自命名W基"结尾的一价杂芳基衍生的二价基团，通过 向相应的一价基团加入亚基"来命名，例如，具有两个连接点的化巧基被称为亚化巧基 (pyridylidene)。如本申请所定义，杂芳基并不涵盖或与芳基、环焼基或杂环焼基重叠。
[0082] 取代的杂芳基还包括取代有一个或多个氧化物（-0-)取代基的环系统，例如化巧 基N-氧化物。
[0083] "杂环焼基"意指单个、非芳族环，其通常具有3至7个环原子，除了 1-3个独立地 选自氧、硫和氮的杂原子之外含有至少2个碳原子，W及包含至少一个前述杂原子的组合。 所述环可为饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。适合的杂环焼基包括，例如（如从指定 优先级1的键合位置编号），2-化咯焼基、2, 4-咪哇焼基、2, 3-化哇焼基、2-脈巧基、3-脈 巧基、4-脈巧基和2, 5-脈嗦基（piperizin^)。本申请还涉及吗晰基，其包括2-吗晰基和 3-吗晰基（在其中指定氧为优先级1处编号）。取代的杂环焼基还包括取代有一个或多个 氧代（=0)或氧化物（-〇-)取代基的环系统，例如脈巧基N-氧化物、吗晰基-N-氧化物、 1-氧代-1、硫吗晰基和1，1-二氧代-1-硫吗晰基。
[0084] "杂环焼基"还包括双环的环系统，其中一个非芳族环，通常具有3至7个环原子， 除了 1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子之外，含有至少2个碳原子，W及包含至少一个前 述杂原子的组合；且其它环，通常具有3至7个环原子，任选地含有1-3个独立选自氧、硫和 氮的杂原子且为非芳族的。
[0085] "杂环帰基"表示该样的非芳族环，其具有标示的原子数（例如，3至10员或3至7 员杂环焼基），其由一个或多个选自N、0和S的杂原子（例如，1、2、3或4个杂原子）和剩 余为碳的环原子，W及至少一个通过从相应的杂环焼基的相邻碳原子、相邻氮原子或相邻 碳和氮原子除去一分子氨而衍生的双键组成。杂环帰基可为单环的或多环的（例如，双环 的、H环的）。当杂环帰基环中存在氮时，其中若相邻原子和基团的性质容许，其可W氧化态 (目P，N+-〇-)存在。此外，当杂环帰基环中存在硫时，其中若相邻原子和基团的性质容许，其 可W氧化态（即，S+-CT或-S〇2-)存在。杂环帰基的实例包括二氨巧喃基（例如，2, 3-二氨 巧喃基、2, 5-二氨巧喃基）、二氨喔吩基（例如，2, 3-二氨喔吩基、2, 5-二氨喔吩基）、二氨 化咯基（例如，2, 3-二氨-1H-化咯基、2, 5-二氨-1H-化咯基）、二氨咪哇基（例如，2, 3-二 氨-1H-咪哇基、4, 5-二氨-1H-咪哇基）、化喃基、二氨化喃基（例如，3, 4-二氨-2H-化喃 基、3, 6-二氨-2H-化喃基）、四氨化巧基（例如，1，2, 3, 4-四氨化巧基、1，2, 3, 6-四氨化 巧基）和二氨化巧（例如，1,2-二氨化巧、1,4-二氨化巧）。除此之外，多环杂环帰基的一 个环可为芳族的（例如，芳基或杂芳基），条件是所述多环杂环帰基经非芳族的碳或氮原子 与母结构键合。例如，1,2-二氨唾晰-1-基（其中所述部分经非芳族的氮原子与母结构键 合）被认为是杂环帰基，而1，2-二氨唾晰-8-基（其中所述部分经芳族的碳原子与母结构 键合）不被认为是杂环帰基。由稠合至芳族环的杂环帰基组成的多环杂环帰基的实例述于 下文。
[0086] 由与非芳族环（例如，环焼基、环帰基、杂环焼基、杂环帰基）稠合的芳族环（例 女口，芳基或杂芳基）组成的多环的环的实例包括巧基、2, 3-二氨-1H-巧基、1，2, 3, 4-四氨 蔡基、苯并[l，3]二氧杂环戊基（dioxolyl)、四氨唾晰基、2,3-二氨苯并[l，4]二氧杂环 己帰基（dioxinyl)、二氨剛巧基、二氨异日卵朵基、2, 3-二氨-1H-剛哇基、2, 3-二氨-1H-苯 并[d]咪哇基、2, 3-二氨苯并巧喃基、1,3-二氨异苯并巧喃基、1,3-二氨苯并[C]异嗯哇 基、2, 3-二氨苯并[d]异嗯哇基、2, 3-二氨苯并[d]嗯哇基、2, 3-二氨苯并比]喔吩基、 1,3-二氨苯并[C]喔吩基、1,3-二氨苯并[C]异喔哇基、2, 3-二氨苯并[d]异喔哇基、 2, 3-二氨苯并[d]喔哇基、5,6-二氨-4H-环戊二帰并[d]喔哇基、4, 5, 6, 7-四氨苯并 [d]喔哇基、5, 6-二氨-4H-化咯并化4-d]喔哇基、4, 5, 6, 7-四氨喔哇并[5, 4-C]化巧 基、二氨剛巧-2-丽、二氨剛巧-3-丽、二氨异剛巧-1-丽、1，2-二氨剛哇-3-丽、1H-苯并 [d]咪哇-2 (3H)-丽、苯并巧喃-2 (3H)-丽、苯并巧喃-3 (2H)-丽、异苯并巧喃-1 (3H)-丽、 苯并[C]异嗯哇-3(1H)-丽、苯并[d]异嗯哇-3(2H)-丽、苯并[d]嗯哇-2(3H)-丽、苯 并比]喔吩-2(3H)-丽、苯并比]喔吩-3畑)-丽、苯并[C]喔吩-U3H)-丽、苯并[C] 异喔哇-3(1巧-丽、苯并[(1]异喔哇-3(2巧-丽、苯并[(1]喔哇-2(3巧-丽、4,5-二氨化 咯并化4-d]喔哇-6-丽、1,2-二氨化哇并化4-d]喔哇-3-丽、唾晰-4(3H)-丽、唾哇 晰-4 (3H)-丽、唾哇晰-2, 4 (1H，3H)-二丽、唾喔晰-2 (1H)-丽、唾喔晰-2, 3 (1H，4H)-二丽、 增晰-4 (3H)-丽、化巧-2 (1H)-丽、嚼巧-2 (1H)-丽、嚼巧-4 (3H)-丽、化嗦-3 (2H)-丽、 1H-化咯并巧，2-b]化巧-2 (3H)-丽、1H-化咯并化2-C]化巧-2 (3H)-丽、1H-化咯并 [2, 3-C]化巧-2 (3H)-丽、1H-化咯并巧，3-b]化巧-2 (3H)-丽、1，2-二氨化哇并巧，4-d] 喔哇-3-丽和4, 5-二氨化咯并巧，4-d]喔哇-6-丽。如本申请所述，无论每个环是否被认 为是芳基、杂芳基、环焼基、环帰基、杂环焼基或杂环帰基，基团由所述部分与母结构键合的 原子来决定。
[0087]"异构体"是具有相同分子式的不同化合物。"立体异构体"是仅在原子空间排列方 式不同的异构体。"对映异构体"是彼此为非重叠（non-superimpos油le)镜像的一对立体 异构。一对对映异构体的1:1混合物为"外消旋"混合物。适当情况下，术语用 于指定（designate)外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少两个不对称原子、但不互 为镜像的立体异构体。根据c址n-Ingold-PrelogR-S系统，详细说明绝对立体化学。当化 合物为纯的对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可通过R或S来详细说明。取决于其 在轴D线波长处的旋转平面偏振光的方向（右旋的或左旋的），绝对构型未知的解析化合物 化esolvedcompounds)可被指定为（+)或（-)。本申请所述的某些化合物含一个或多个不 对称中也且由此产生对映异构体、非对映异构体和其它可被定义的立体异构形式，就绝对 立体化学而言，为（时-或（S)-。本发明意在包括所有可能的异构体，其包括外消旋的混合 物、任选地纯的形式和中间体混合物。任选地活性（时-和（S)-异构体可使用手性合成子 或手性试剂制备或者使用常规技术解析。当本申请所述化合物含帰属的双键或其它几何不 对称中也时，且除非另有说明，所述化合物意在包括E和Z几何异构体。
[0088] 环状的内消旋化合物的结构中所述的立体化学不是绝对的；相反所述立体化学意 在表示取代基相对于彼此的定位（positioning),例如，顺式或反式。例如，
【权利要求】
1. 在受试者中改善对骨骼肌疲劳的抵抗力的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有 效量的骨骼肌肌钙蛋白活化剂。
2. 权利要求1的方法，其中所述受试者罹患选自以下的病症：外周性动脉疾病、跛行和 肌肉缺血。
3. 权利要求1的方法，其中所述受试者罹患心力衰竭。
4. 改善对骨骼肌疲劳的抵抗力的方法，所述方法包括使骨骼肌与骨骼肌肌钙蛋白活化 剂接触。
5. 权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白活化剂提高骨骼肌 中的次最大张力。
6. 权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白活化剂降低骨骼肌 产生力所需的细胞内钙。
7. 权利要求1至3中任一项所述的方法，其中对受试者疲劳的抵抗力的改善通过双侧 提踵测试来确定，所述方法包括： 指导受试者以规律的间隔进行提踵；和 测量一个或选自以下的参数：跛行发作前时间、跛行发作前提踵次数、跛行发作前做 功、最大跛行疲劳前时间、最大跛行疲劳前提踵次数和最大跛行疲劳前做功， 其中一个或多个所述参数的提高表明对受试者中疲劳的抵抗力的改善。
8. 权利要求7的方法，其中所述参数为跛行发作前时间。
9. 权利要求7的方法，其中所述参数为跛行发作前提踵次数。
10. 权利要求7的方法，其中所述参数为跛行发作前做功。
11. 权利要求7的方法，其中所述参数为最大跛行疲劳前时间。
12. 权利要求7的方法，其中所述参数为最大跛行疲劳前提踵次数。
13. 权利要求7的方法，其中所述参数为最大跛行疲劳前做功。
14. 在罹患心力衰竭的患者中治疗运动不耐的方法，包括对患者给予治疗有效量的骨 骼肌肌钙蛋白活化剂。
15. 改善罹患心力衰竭患者的身体耐力性能的方法，包括对受试者给予治疗有效量的 骨骼肌肌钙蛋白活化剂。
16. 提高罹患心力衰竭患者的骨骼肌的功能、活动性、效率、对钙的敏感性或疲劳前时 间的方法，包括对患者给予治疗有效量的骨骼肌肌钙蛋白活化剂。
17. 改善罹患心力衰竭患者的骨骼肌功能的方法，包括对患者给予治疗有效量的骨骼 肌肌钙蛋白活化剂。
18. 权利要求14至17中任一项所述的方法，还包括对受试者给予第二种疗法。
19. 权利要求18的方法，其中所述第二种疗法选自抗血小板药物、利尿剂、钙通道阻滞 齐U、β阻滞剂、ACE抑制剂、他汀类、血管紧张素 II受体拮抗剂和醛固酮拮抗剂。
20. 权利要求19的方法，其中所述第二种疗法选自地高辛、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡 格雷、美托洛尔、卡维地洛、依普利酮和螺内酯。
21. 权利要求18的方法，其中所述第二种疗法选自血管成形术、支架术和外科手术。
22. 权利要求18至21中任一项所述的方法，其中同时对受试者给予骨骼肌肌钙蛋白活 化剂和第二种疗法。
23. 权利要求18至21中任一项所述的方法，其中先后对受试者给予骨骼肌肌钙蛋白活 化剂和第二种疗法。
24. 权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白活化剂为快速骨 骼肌肌钙蛋白活化剂。
25. 权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白活化剂选自式A 和式B化合物或其可药用盐：
其中： Rn为烯基或炔基； R14为氢；且 R12选自3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-吗啉代戊-2-基、异丁基、环己基、环丙基、仲丁 基、叔丁基、异丙基、1_轻基丁 _2_基、四氧-2H-批喃_4_基、1-甲氧基丁 _2_基、1-氛基 丁 -2-基和1-吗啉代丁 -2-基； 条件是R11不是己_1_烯基。
26. 权利要求25的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白活化剂为6-乙炔 基-1-(戊-3-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇或其可药用盐。
27. 权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白活化剂选自式I 化合物或其可药用盐：
其中： R1 选自氢、卤素、CN、C1^ 烷基、CV6 卤代烷基、C (O) 0Ra、C ⑹ NRbRe、0Ra、NRbRe、C 6_1Q 芳基 和5-10员杂芳基； R2选自C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C 6_1(l芳基、5-10员杂 芳基和NRbR%其中每个C3_8环烷基、C3_ 8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_1(l芳基 和5-10员杂芳基任选地取代有1、2、3、4或5个选自以下的取代基：卤素、CN、氧代、（CH 2) n0R\ (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2) nNRdC(0)0R\ (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbR c, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S) 0R\ (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbR c, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2) nNRdS02NRbR\ (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2) nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1^6 烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、（CH2) nC3_8环烷基、（CH2) n3-8员杂环烷基、（CH2)nC6_ 1(l 芳基和（CH2)n5-10员杂芳基，其中每个CV6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、（CH2)nC 3_8环烷基、（CH2) n3_8员杂环烷基、（CH2)nC6_ 1(l芳基和（CH2)n5-10员杂芳基任选地取代有1、2、3、4或5个R f 取代基； R3 选自氢、卤素、CN、Cp6 烷基、CV6 卤代烷基、C (0) 0Ra、C ⑹ NRV、0Ra、NRbR。、C6_1Q 芳基 和5-10员杂芳基； R4 选自氢、CV6 烷基、C1^ 卤代烷基、C (0) Ra、C (0) 0Ra、C (0) NRbRe 和 SO2Ra ; R5和R6各自独立地选自氢、卤素、Cp6烷基和Cp6卤代烷基； 或者可替换地，R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成选自C3_ 8环烷基、C3_8环烯基、 3-8员杂环烷基和3-8员杂环烯基的基团，各自任选地取代有1、2、3、4或5个选自以下的 取代基：卤素、CN、氧代、0R a、OC (0) Ra、OC (0) 0Ra、NRbRc、C (0) Ra、C (0) 0Ra、C (0) NRbRc、S (0) Ra、 SO2Ra、SO2NRbRc' C卜6烷基和C卜6卤代烷基； R7选自C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C 6_1(l芳基和5-10员 杂芳基，各自任选地取代有1、2、3、4或5个选自以下的取代基：齒素、CN、氧代、0Ra、OC (0) Ra、 OC (0) 0R\0C (0) NRbRc, NRbRc, NRdC (0) R\NRdC (0) 0R\NRdC (0) NRbRc, NRdC (0) C (0) NRbRc,NRdC (S) R\ NRdC (S) 0R\ NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) R\ NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C (0) R\ C (0) 0Ra、C (0) NRbRc、C (S) Ra、C (S) 0Ra、C (S) NRbRc、C (NRe) NRbRc、SRa、S (0) Ra、S02Ra、S02NRbR c、C1-J5 烷 基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环 烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10员杂芳基，其中每个Cp 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_8 环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10员杂 芳基任选地取代有1、2、3、4或5个R f取代基； R8和R9在每次出现时各自独立地选自氢、卤素和CV6烷基； X 选自键、-(CH2)p-、- (CH2)PC (0) (CH上-、-(CH2)p0 (CH上-、-(CH2)PS (CH上-、-(CH2) pNRd (CH2) - (CH2) PC (0) 0 (CH2) q-, - (CH2) P0C (0) (CH2) q-, - (CH2) pNRdC (0) (CH2) q-, - (CH2) PC (0) NRd (CH2) q-、- (CH2) pNRdC (0) NRd (CH2) q-、- (CH2) PN_ 或者可替换地，X、R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成5-6员环，所述环任选地含 有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选地含有一个或多个双键，且任选地取代有1、 2、3、4或5个矿取代基； Ra在每次出现时独立地选自氧、Cp6烧基、Cp6齒代烧基、C 2_6稀基、C2_6块基、C3_ 8环烧 基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10员杂芳基， 其中每个Cp 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂 环烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10员杂芳基任选地取代有1、2、3、4或5个R f取代基； Rb和f在每次出现时各自独立地选自氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、 C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基、5-10员杂 芳基，C (0) Rg、C (0) 0Rg、C (0) NRf 和 SO2Rg，其中每个 CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C3_8 环烷 基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10员杂芳基 任选地取代有1、2、3、4或5个Rf取代基； Rd在每次出现时独立地选自氢和Cp6烷基； Re在每次出现时独立地选自氢、CN、OH、Cp6烷氧基、CV6烷基和CV 6卤代烷基； Rf 在每次出现时独立地选自卤素、CN、ORh、OC (O) Rh、OC (O) ORh、OC (O) NRiRj、NRiRj、 NRdC (0) R\ NRdC (0) 0R\ NRdC (0) NRiRj, NRdC (0) C (0) NRiRj, NRdC (S) R\ NRdC (S) 0R\ NRdC (S) NRiRj, NRdC (NRe) NRiRj, NRdS (0) R\ NRdSO2Rh, NRdSO2NRiRj, C (0) R\ C (0) 0R\ C (0) NRiRj, C (S) R\ C (S) 0Rh、C (S) NRf、C (NRe) NRf、SRh、S (0) Rh、S02Rh、SO2NRiR^ C^6 烷基、C^6 卤代烷基、C2_6 烯 基、C2_6炔基、C3_8环烷基、C 3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_1(l芳基、C 7_n芳 烷基和5-10员杂芳基，其中每个Cp6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、C 3_8环烯基、3-8 员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_1(l芳基、C 7_n芳烷基和5-10员杂芳基任选地取代有1、2、3、 4或5个Rk取代基； 或者与单一碳原子键合的两个Rf取代基与它们所键合的碳原子一起形成选自羰基、 C3_8环烧基和3_8员杂环烧基的基团； Rg在每次出现时独立地选自CV6烷基、Cp6卤代烷基、苯基、萘基和C 7_n芳烷基，各自任 选地取代有1、2、3、4或5个选自以下的取代基：卤素、CNWHXp6烷氧基、Cp6烷基和Cp 6卤 代烧基； Rh在每次出现时独立地选自氧、Cp6烧基、Cp6齒代烧基、C 2_6稀基、C2_6块基、C3_ 8环烧 基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_ 1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10员杂芳基， 其中每个Cp 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂 环烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基和5-10员杂芳基任选地取代有1、2、3、4或5个R k取代基； Ri和Rj在每次出现时各自独立地选自氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、 C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C 6_1(l芳基、C7_n芳烷基、5-10员杂 芳基、C (0) Rg和C (0) ORg，其中每个Cp6烷基、CV6卤代烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、 C3_8环烯基、3-8员杂环烷基、3-8员杂环烯基、C6_1(l芳基、C 7_n芳烷基和5-10员杂芳基任选 地取代有1、2、3、4或5个选自以下的取代基：齒素、CNWHXp 6烷氧基、Cp6烷基和Cp6卤代 烧基； Rk在每次出现时独立地选自卤素 、CN JHXh烷氧基、NH2、NH (C1^烷基）、N (C1^烷基）2、 NHC(O)CV6 烷基、NHC(O) C7_n 芳烷基、NHC (O)OCV6 烷基、NHC(O) 0C7_n 芳烷基、OC (O)Cp6 烷基、 OC (0) Cm i 芳烷基、OC (0) OCp6 烷基、OC (0) OCm i 芳烷基、C (0) Cp6 烷基、C (0) CV1 i 芳烷基、C (0) OCV6烷基、C(0)0C7_n芳烷基、CV6烷基、Cp 6卤代烷基、C2_6烯基和C2_6炔基，其中每个Cp 6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基和C 7_n芳烷基取代基任选地取代有1、2或3个选自以下的取代基：0H、 CV6 烷氧基、NH2、NH (C卜6 烷基）、N (C卜6 烷基）2、NHC (0) CV6 烷基、NHC (0) Ch丨芳烷基、NHC (0) OCV6烷基和NHC (0) 0C7_n芳烷基； 或者与单一碳原子键合的两个Rk取代基与它们所键合的碳原子一起形成羰基； m为0、1或2 ; η在每次出现时独立地为0、1或2 ; P为0、1或2 ;且 q为0、1或2。
28. 在受试者改善对骨骼肌疲劳的抵抗力中确定骨骼肌肌钙蛋白活化剂的效能的方 法，所述方法包括： 对受试者给予骨骼肌肌钙蛋白活化剂； 指导受试者以规律的间隔进行提踵；和 测量一个或选自以下的参数：跛行发作前时间、跛行发作前提踵次数、跛行发作前做 功、最大跛行疲劳前时间、最大跛行疲劳前提踵次数和最大跛行疲劳前做功， 其中一个或多个所述参数的提高表明对受试者中骨骼肌疲劳的抵抗力的改善。
29. 权利要求28的方法，其中所述参数为跛行发作前时间。
30. 权利要求28的方法，其中所述参数为跛行发作前提踵次数。
31. 权利要求28的方法，其中所述参数为跛行发作前做功。
32. 权利要求28的方法，其中所述参数为最大跛行疲劳前时间。
33. 权利要求28的方法，其中所述参数为最大跛行疲劳前提踵次数。
34. 权利要求28的方法，其中所述参数为最大跛行疲劳前做功。
【文档编号】C12N5/00GK104395458SQ201380019567
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年4月11日 优先权日:2012年4月11日
【发明者】F·马利克, J·R·贾斯伯, A·肯尼迪, D·威 申请人:赛特凯恩蒂克公司, F·马利克, J·R·贾斯伯, A·肯尼迪, D·威