专利名称：4－苯基－吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I化合物
其中R是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或者R与R1可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或者R2与R2’可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-，且任选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基所取代；R3是氢、低级烷基或构成一个环烷基；R4是氢、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低级烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或如
或
所示的环状叔胺；R5彼此独立地是氢、C3-6环烷基、苄基或低级烷基；R6是氢、羟基、低级烷基、-(CH2)nCOO-低级烷基、-N(R5)CO-低级烷基、羟基-低级烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5元或6元杂环基，且任选地通过一个亚烷基连接，X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0-4；m是1或2；
及其药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物及其盐的特征在于重要的治疗性质。已经令人惊奇地发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗剂。P物质是一种天然来源的十一肽菌素(undecapeptide)，属于肽中的速激肽类，后者因其对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用而得名。P物质受体是G蛋白偶联的受体大类中的一种。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布在哺乳动物的神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)中，参与调节多种不同的生物过程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与大量炎性状态有关，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠疾病以及催吐反射的传递作用和中枢神经系统(CNS)病症的调节作用，例如帕金森氏病(《神经科学研究》(Neurosci，Res.)1996，7，187-214)、焦虑(《加拿大生理学杂志》(Can.J.Phys.)1997，75，612-621)和抑郁(《科学》(Science)1998，281，1640-1645)。
“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，《植物神经药理学杂志》(J.Auton.Pharmacol.)13，23-93，1993评论了速激肽受体拮抗剂在下列疾病中的有用性证据疼痛，头痛、尤其是偏头痛，阿尔茨海默氏病，多发性硬化，吗啡的戒除，心血管改变，水肿、例如由热损伤引起的水肿，慢性炎性疾病、例如类风湿性关节炎，哮喘/支气管反应性过高和其他呼吸疾病、包括变应性鼻炎，肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，眼损伤和眼部炎性疾病。
而且，神经激肽1受体拮抗剂正在用于治疗大量与速激肽、特别是P物质过量或失调有关的生理学病症。涉及P物质的情况例如包括中枢神经系统失调，例如焦虑、抑郁和精神病(WO 95/16679，WO95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽1受体拮抗剂进一步可用于治疗晕动病和治疗诱发呕吐。
另外，《新英格兰医学杂志》340卷3期190-195，1999描述了用选择性神经激肽1受体拮抗剂减少由顺铂诱发的呕吐。
而且，US 5972938描述了通过速激肽受体、如NK-1受体的拮抗剂给药，来治疗一种心理免疫学病症或身心病症的方法。
本发明的目的是式I化合物及其药学上可接受的盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其制造、以及上述化合物在疾病控制或预防中的用途，尤其是前述疾病和病症，或在相应药物制造中的用途。
按照本发明，最优选的适应症包括了中枢神经系统病症，例如通过NK-1受体拮抗剂给药，治疗或预防某些抑郁性病症或呕吐。对严重的抑郁发作的定义是，在至少两周期间内的大多数白天和几乎每天，存在抑郁情绪或者没有一点兴趣或快乐，或活动极少。
对下列用在本说明书中的通用术语的定义与该术语是单独出现还是组合出现无关。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子者。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基部分定义同上的基团，且通过一个氧原子连接。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3-6个碳原子的饱和碳环基。
术语“环状叔胺”表示，例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“5元或6元杂环基”表示，例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
术语“药学上可接受的盐”涵盖与无机酸及有机酸的盐，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的化合物为例如其中X为-C(O)N(R5)-，其中的R5是甲基、乙基或环丙基的那些，例如下列化合物N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-氯苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-氟苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-乙基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-环丙基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-[1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，2’-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)联苯-2-羧酸-(3，5-双三氟甲基苄基)甲基酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基烟酰胺，(4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯，5’-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸乙酯，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，(RS)-6-[3-(乙酰基-甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，
N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(1，1-二氧代-1l 6-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺。
进一步优选的化合物是其中X为-N(R5)-CO-，其中的R5是氢或甲基。
这样的化合物例子是
2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-吗啉-4-基吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-邻甲苯基吡啶-3-基}异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基吡啶-3-基]异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(4-羟基-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基)-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-{6-[(2-羟乙基)甲氨基]-4-邻甲苯基吡啶-3-基}-N-甲基异丁酰胺，(R)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，和[2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙基]-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲胺。
本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐可以按照本领域已知的方法进行制备，例如按照下述方法，该方法包括a)使式II化合物
与式III化合物
反应，得到式I-1化合物
其中R1-R5、R和n具有上文给出的含义，或者b)使式IV化合物
与式V化合物
反应，得到式I-2化合物
其中R1-R5、R和n具有上文给出的含义，或者c)将式I-2化合物
还原为式I-4化合物
其中取代基的定义同上，或者d)使式VI化合物
与式VII化合物
反应，得到式I-2化合物
其中Z是Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定义同上，或者e)使式VIII化合物
与式VII化合物
反应，得到式I-5化合物
其中Z是Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定义同上，或者f)将式I-1化合物
还原为式I-3化合物
其中取代基的定义同上，或者h)在上文给出的定义内，改变一个或几个取代基R1-R6或R，和如果需要的话，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
按照方法变体a)，向式II化合物——例如甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]胺——与式III化合物——例如2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯——在二氯甲烷中的混合物中加入DIPEA(N-乙基二异丙胺)，将混合物在35-40℃的温度下搅拌。纯化后分离得到所需的式I-1化合物，产率较高。
方法变体b)描述了式IV化合物与式V化合物反应得到式I-2化合物。该反应以常规方式进行，例如在一种溶剂中，如甲苯与三乙胺的混合物。将混合物回流约1小时。
按照方法变体c)，式I-2化合物被还原为式I-4化合物。该反应以常规方式、用一种还原剂进行，例如LiAlH4或BH3·THF。
方法变体d)描述了式VI化合物与式VII化合物反应得到式I-2化合物。该反应是通过用KHMDS(六甲基二硅氮化钾(potassiumhexamethyldisilazide))对式VI化合物进行去质子化，随后加入式VII化合物。一种适当的溶剂为四氢呋喃。该反应在室温下进行。
按照方法变体e)，制备了式I-5化合物。该反应是通过用NaH对式VIII化合物进行去质子化，随后加入式VII化合物。该反应以常规方式进行。
方法变体f)描述了又一种式I化合物的制备方法。以常规方式，例如用LiAlH4或BH3·THF将式I-1化合物还原为式I-3化合物。
成盐反应是在室温下，按照本身已知且为本领域任何技术人员所熟悉的方法进行。不仅考虑无机酸的盐，也要考虑有机酸的盐。这样的盐的例子是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
下列流程1-8更为详细地描述了式I化合物的制备过程。式V、IX、XII、XV、XVI、XXII、XXV、XXVIII、IXXX和XXX的原料是已知的化合物，可以按照本领域的已知方法制备。
流程中使用了下列缩写PivCl 新戊酰氯THF 四氢呋喃TMEDA N，N，N’，N’-四甲基乙二胺DIPEA N-乙基二异丙胺KHMDS 六甲基二硅氮化钾流程1
取代基的定义同上。
流程2
取代基的定义同上。
流程3
Z＝Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定义同上。
流程4
取代基的定义同上。
流程5
Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定义如上所述。流程6
Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定义同上。
流程7
取代基的定义同上。
流程8
取代基的定义同上。
如前文所述，式I化合物及其药学上可利用的加成盐具有重要的药理学性质。已经发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗剂。
按照下文给出的试验，对该化合物进行了研究。
用CHO细胞中的人NK1受体评价了供试化合物对NK1受体的亲和性，该CHO细胞用人NK1受体传染(利用塞姆利基病毒表达系统)，并用[3H]P物质进行放射性标记(最终浓度为0.6nM)。在含有BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和phosphoramidon(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合测定。结合测定由250μl膜悬液(1.25×105个细胞/测定试管)、0.125μl置换剂的缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少七种浓度的化合物测定置换曲线。将测定试管在室温下恒温60分钟，然后在真空下将试管内容物快速通过GF/C滤器过滤，滤器用PEI(0.3％)预浸渍60分钟，并用2mlHEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤2次。用闪烁计数法测量滤器上残留的放射性。所有测定在至少2个独立的试验中均进行三次。
对NK-1受体的亲和性用pKi表示，优选化合物的pKi范围为8.00-9.00。这样的化合物的例子是
式I化合物及其药学上可利用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊与软胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式。不过给药也可以是直肠方式，例如以栓剂的形式，或者是胃肠外方式，例如以注射溶液的形式。
式I化合物及其药学上可利用的酸加成盐可以与用于制备片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的药学上惰性的无机或有机赋形剂一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、锭剂和硬胶囊的赋形剂。
适用于软胶囊的赋形剂例如有植物油、蜡、脂、半固体与液体多元醇等。
适用于溶液和糖浆剂制造的赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液的赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂、半固体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、屏蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗学上有价值的物质。
剂量可以在较宽的限度内变化，当然在具体情况中要适合个体需要。一般来说，在口服给药的情况下，每人每日剂量为约10至1000mg通式I化合物应当是适当的，不过必要时也可以超过上述上限。
下列实施例非限制性地阐述本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例1N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺a)4-邻甲苯基烟酸甲酯将1.2g(6.9mmol)4-氯烟酸甲酯、20ml二甲氧基乙烷、6.4ml2N碳酸钠溶液、0.4g(0.34mmol)四(三苯膦)钯(0)和1.4g(10.3mmol)邻甲苯基硼酸的混合物在氩气、80℃下加热18小时。冷却至室温后，分离含水相，用乙酸乙酯洗涤两次。合并了的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空中蒸发并干燥。将粗的油进行柱分离，得到1.5g(97％)标题化合物，为一种油，在0℃下贮存时结晶。
MS m/e(％)227(M+，15)b)4-邻甲苯基烟酸将1.13g(5.0mmol)4-邻甲苯基烟酸甲酯的15ml乙醇溶液与12ml 2N氢氧化钠溶液加热回流1小时。将pH调至5，混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并了的有机层干燥(硫酸钠)并蒸发，得到1g(94％)标题化合物，为灰白色晶体。
熔点201-202℃c)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺将1g(4.6mmol)4-邻甲苯基烟酸的10ml二氯甲烷溶液与2滴N，N-二甲基甲酰胺以及1ml(14mmol)亚硫酰氯在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶于10ml甲苯和2ml三乙胺。加入1.3g(5.1mmol)3，5-双三氟甲基苄基甲胺后，混合物回流1小时，用乙酸乙酯萃取两次，用碳酸氢钠洗涤。合并了的有机层干燥(硫酸钠)并蒸发。将粗的油进行柱色谱分离，得到1.4g(67％)标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)452(M+，5)实施例2N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-氯苯基)烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤a)中用邻氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)471(M+，3)实施例3N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤a)中用邻三氟甲基苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)506(M+，15)实施例4N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-氟苯基)烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤a)中用邻氟苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)456(M+，30)实施例5
N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤a)中用邻甲氧基苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)469(M+H+，100)实施例6N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-苯基烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤a)中用苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)438(M+，60)实施例7N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-乙基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤c)中用3，5-双三氟甲基苄基乙胺代替3，5-双三氟甲基苄基甲胺，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)465(M-H-，3)实施例8N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-环丙基-4-邻甲苯基烟酰胺盐酸盐(1∶0.8)a)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-环丙基-4-邻甲苯基烟酰胺将106mg(0.5mmol)4-邻甲苯基烟酸的5ml二氯甲烷溶液与2滴N，N-二甲基甲酰胺以及0.1ml(1.4mmol)亚硫酰氯在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，将残余物溶于5ml二氯甲烷和0.3ml三乙胺。加入155mg(0.55mmol)(3，5-双三氟甲基苄基)环丙胺后，混合物在室温下搅拌1小时，用水洗涤两次。有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。将粗的油进行柱色谱分离，得到140mg(58％)标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)479(M+，100)b)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-环丙基-4-邻甲苯基烟酰胺盐酸盐(1∶0.8)
向140mg N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-环丙基-4-邻甲苯基烟酰胺的1ml二乙醚溶液中加入3滴3N盐酸的甲醇溶液。在0℃下搅拌15分钟后，混合物蒸发至干，得到100mg(41％)标题化合物，为白色晶体。熔点174-178℃。
MS m/e(％)479(M+，100)实施例9N-[1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤c)中用2-(3，5-双三氟苯基)乙基甲胺代替3，5-双三氟甲基苄基甲胺，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)467(M+H+，100)实施例10N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤c)中用3，5-二氟苄基甲胺代替3，5-双三氟甲基苄基甲胺，以类似的产率得到标题化合物，为一固体。
MS m/e(％)353(M+H+，100)实施例11N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述实施例1的制备程序，在步骤c)中用3，5-二氯苄基甲胺代替3，5-双三氟甲基苄基甲胺，以类似的产率得到标题化合物，为一种油。
MS m/e(％)385(M+H+，100)，387(M+H+，70)实施例12N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺盐酸盐(1∶2)a)6-氯-N-甲基烟酰胺在0℃下，向50g(317mmol)2-氯烟酸中加入230ml(3.16mol)亚硫酰氯。混合物加热回流2小时后，蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将油性棕色残余物溶于250ml二氯甲烷。在0℃下将该溶液用甲胺气体处理，直至不再观察到放热反应。所得混悬液用1000ml二氯甲烷/水稀释。分层，含水层用300ml二氯甲烷萃取三次。有机层用硫酸钠干燥并浓缩后，得到53.2g(98％)标题化合物，为淡黄色固体。
MS m/e(％)171(M+H+，15)b)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺将52.0g(30.5mmol)6-氯-N-甲基烟酰胺与176ml(1.58mol)1-甲基哌嗪的混合物在100℃高压反应釜中加热1.5小时。冷却至室温后，蒸馏除去过量的1-甲基哌嗪。使残余物在1000ml二氯甲烷/1N氢氧化钠水溶液中分配。分层，含水层用500ml二氯甲烷萃取三次。浓缩并经过短柱色谱分离，得到72.3g(97％)标题化合物，为淡棕色固体。
MS m/e(％)235(M+H+，100)c)4-碘-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺在-78℃下，向936mg(3.99mmol)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺与2.46ml(16.4mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的20ml无水四氢呋喃溶液中滴加10ml(16mmol)1.6M的正丁基锂的己烷溶液。0.5小时后使混合物温度升至-35℃。继续在该温度下搅拌3小时。冷却至-78℃后，加入1.52g(6.00mmol)碘的2.5ml四氢呋喃溶液。使反应混合物温度升至室温过夜。在0℃下，反应混合物用30ml 20％亚硫酸氢钠水溶液终止反应。用30ml乙酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.2g棕色的油。柱色谱法得到618mg(43％)标题化合物。
MS m/e(％)360(M+，15)d)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺将4.00g(11.1mmol)4-碘-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺与642mg(0.555mmol)四(三苯膦)钯(0)的60ml甲苯混悬液用氩气流二氧合(dioxygenated)30分钟。加入11ml 2N碳酸钠水溶液和1.66g(12.2mmol)邻甲苯基硼酸后，混合物加热回流过夜。冷却至室温，然后用水稀释，用50ml乙酸乙酯萃取三次。含水层用氯化钠饱和，用50ml二氯甲烷萃取三次。合并了的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。柱色谱法得到2.26g(63％)标题化合物。
MS m/e(％)324(M+，5)e)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺盐酸盐(1∶2)在室温下，向750mg(2.32mmol)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺的16ml四氢呋喃溶液中加入3ml 1M(3mmol)六甲基二硅氮化钾的四氢呋喃溶液。1小时后，向所得混悬液中滴加0.43ml(2.3mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴。1小时后用水终止反应，混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。合并了的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。柱色谱法得到950mg(74％)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺。将该白色泡沫溶于少量二乙醚，用2ml 3N盐酸的二乙醚溶液处理。浓缩，得到1.02g(74％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)551(M+H+，100)实施例13N-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(2-氯苯基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐(1∶2)在步骤d)中用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，用类似于实施例12的制备方法制得标题化合物。
MS m/e(％)571(M+H+，100)实施例142-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺盐酸盐(1∶2)a)1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪在10分钟内，向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的200ml四氢呋喃溶液中滴加35ml(315mmol)1-甲基哌嗪。反应混合物另外回流1.5小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将残余物再次溶于200ml乙酸乙酯。有机相用200ml 1N碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到27.9g(定量)标题化合物，为黄色固体。
MS m/e(％)223(M+H+，100)b)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺向27.9g(125.5mmol)1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪的400ml甲醇溶液中加入2.6g 10％活性炭上的钯。将反应混合物氢化(室温至约45℃，1bar)，直至用去理论量的氢(约2小时)。滤出催化剂，用100ml甲醇洗涤两次。滤液在真空中蒸发，得到28g紫色的油，根据薄层色谱法分析结果可知其含有大约90％的所需苯胺衍生物。
将该粗产物溶于400ml四氢呋喃与100ml二乙醚的混合物。冷却至0℃后，一次性加入30ml(215mmol)三乙胺。继续搅拌，同时在10分钟内滴加26g(215mmol)新戊酰氯。除去冰浴，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在真空中除去溶剂，将残余物悬浮在200ml 1N碳酸氢钠溶液中。产物用200ml二氯甲烷萃取三次，干燥(硫酸钠)并用快速色谱法纯化，得到30g(86％)标题化合物，为粉红色晶体。
MS m/e(％)277(M+H+，100)c)N-[4-碘-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺在氩气下，将30g(108mmol)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺与58ml(380mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的650ml四氢呋喃溶液在干冰浴中冷却至-78℃。在1小时内，滴加239ml(380mmol)1.6N正丁基锂的己烷溶液。使反应混合物温度升至-30℃过夜。再次冷却至-78℃后，在15分钟内滴加43.6g(170mmol)碘的60ml四氢呋喃溶液。用冰浴取代干冰浴，当反应混合物的温度达到0℃后，在10分钟内加入90g(363mmol)硫代硫酸钠五水合物的250ml水溶液。然后加入1000ml二乙醚，分离有机层。含水层用500ml二氯甲烷萃取两次，合并了的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱法得到18.5g(42％)标题化合物，为淡棕色油，置于室温下结晶。
MS m/e(％)403(M+H+，100)d)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]丙酰胺在氩气下，将54g(134mmol)N-[4-碘-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺、420ml甲苯、150ml 2N碳酸钠溶液、4.63g(3.9mmol)四(三苯膦)钯(0)和20.16g(147mmol)邻甲苯基硼酸的混合物在80℃下加热12小时。冷却至室温后，分离含水相，用甲苯洗涤两次。合并了的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空中蒸发并干燥，得到49g(定量)标题化合物，为棕色的油。
MS m/e(％)367(M+H+，100)e)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基胺将56g(152mmol)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]丙酰胺在1300ml 3N盐酸溶液中的混悬液加热至90-95℃过夜。反应混合物冷却至室温，用500ml二乙醚洗涤三次，用硅藻土过滤。滤液用500ml水稀释，在冰冷却下加入28％氢氧化钠溶液调pH为7-8。产物用1000ml二氯甲烷萃取四次。合并了的有机层用500ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到35g(82％)标题化合物，为淡棕色油。
MS m/e(％)283(M+H+，100)f)甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]胺将35g(124mmol)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基胺的270ml原甲酸三甲酯溶液与8滴三氟乙酸在130℃下加热3小时。反应混合物在真空中蒸发并干燥30分钟。将残余的油溶于100ml四氢呋喃，在冰冷却下滴加到9.4g(248mmol)氢化锂铝的300ml四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，再次冷却至0℃，加入28％盐酸溶液酸化(pH 1-2)。搅拌5分钟后，加入28％氢氧化钠溶液，使pH达到10。溶液通过硅藻土过滤，蒸发，用快速色谱法纯化，得到23.6g(64％)标题化合物，为淡棕色油。
MS m/e(％)297(M+H+，100)g)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺将20g(67.5mmol)甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]胺与1 7.5ml(101mmol)N-乙基二异丙胺的200ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷却，滴加24g(75mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯的50ml二氯甲烷溶液。使反应混合物温度升至35-40℃达3小时，再次冷却至室温，与250ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取。合并了的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用快速色谱法纯化，得到31.6g(81％)标题化合物，为白色晶体。熔点155-157℃。
MS m/e(％)579(M+H+，100)h)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺盐酸盐(1∶2)在冰冷却下，向31.6g(54.6mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺的250ml二乙醚溶液中加入60ml 3N盐酸的二乙醚溶液。在0℃下搅拌15分钟后，将混悬液蒸发至干，再次悬浮在100ml二乙醚中，过滤并在真空中干燥，得到34.8g(98％)标题化合物，为白色晶体。熔点235-238℃。
MS m/e(％)579(M+H+，100)实施例152-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶2)按照上述实施例14的制备程序，在步骤d)中用邻氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)599(M+H+，100)，601(M+H+，43)实施例162-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶2)按照上述实施例14的制备程序，在步骤d)中用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)597(M+H+，100)实施例172-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)a)2，2-二甲基-N-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺在氩气下，将91g(510mmol)N-3-吡啶基新戊酰胺与230ml(1.53mol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的2000ml四氢呋喃溶液在干冰浴中冷却至-78℃。在1小时内，滴加153ml(1.53mmol)10N正丁基锂的己烷溶液。反应混合物在0℃下另外搅拌2小时。再次冷却至-78℃后，在1.5小时内滴加380g(1.5mol)碘的300ml四氢呋喃溶液。除去干冰浴，使反应混合物温度升至室温过夜。继续搅拌，加入1000ml水和1000ml饱和硫代硫酸钠五水合物溶液。分离含水层，用800ml乙酸乙酯萃取两次。合并了的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。色谱法过滤得到75g(48％)标题化合物，为棕色晶体。
MS m/e(％)305(M+H+，100)b)N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺在氩气下，将35g(115mmol)2，2-二甲基-N-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺、400ml甲苯、120ml 2N碳酸钠溶液、4.0g(3.5mmol)四(三苯膦)钯(0)和20.0g(128mmol)邻氯苯基硼酸的混合物在80℃下加热12小时。冷却至室温后，分离含水相，用甲苯洗涤两次。合并了的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用快速色谱法纯化，得到21.6g(65％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)289(M+H+，100)，291(M+H+，40)c)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺将22.2g(77mmol)N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺在730ml 3N盐酸溶液中的混悬液加热至90-95℃过夜。反应混合物冷却至室温，用130ml二乙醚洗涤三次，加入500ml乙酸乙酯。在冰冷却下向含水相中加入28％氢氧化钠溶液调pH为7-8。分离有机相，产物用200ml乙酸乙酯萃取三次。合并了的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发，得到14.9g(95％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)205(M+H+，100)，207(M+H+，39)d)[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲胺将14.9g(72.8mmol)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺的80ml原甲酸三甲酯溶液与5滴三氟乙酸在130℃下加热2.5小时。反应混合物在真空中蒸发并干燥30分钟。将残余的油溶于130ml四氢呋喃，在冰冷却下滴加220ml(220mmol)1M硼烷-四氢呋喃配合物。在室温下搅拌过夜后，反应混合物蒸发，冷却至0℃，小心地加入130ml5N盐酸的乙醇溶液。溶液回流1小时，再次冷却至室温，加入碎冰。含水相用100ml二乙醚洗涤三次，有机层用100ml 1N盐酸溶液萃取。向合并了的含水层中加入浓氢氧化钠溶液调pH为8-9，用500ml乙酸乙酯萃取三次。合并了的有机萃取液干燥(硫酸镁)，蒸发，将固体残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到12.3g(77％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)219(M+H+，100)，221(M+H+，42)e)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺将12.2g(55.8mmol)[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲胺与15.3ml(89mmol)N-乙基二异丙胺的130ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷却，滴加19g(59.6mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯的30ml二氯甲烷溶液。使反应混合物温度升至35-40℃达20小时，再次冷却至室温，与250ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌。分离有机层，含水相用二氯甲烷萃取。合并了的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用快速色谱法纯化，得到24.7g(88％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e (％)501(M+H+，100)，503(M+H+，36)f)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)在冰冷却下，向24.7g(54.6mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺的100ml二乙醚溶液中加入60ml 3N盐酸的二乙醚溶液。在0℃下搅拌20分钟后，将混悬液蒸发至干，再次悬浮在100ml二乙醚中，过滤并在真空中干燥，得到26.3g(99％)标题化合物，为白色晶体。熔点186-188℃。
MS m/e(％)501(M+H+，100)，503(M+H+，36)实施例182-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按照上述实施例17的制备程序，在步骤b)中用邻甲苯基硼酸代替邻氯苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)480(M+，5)，255(25)，225(100)实施例192-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺按照上述实施例17的制备程序，在步骤b)中用邻甲苯基硼酸代替邻氯苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为棕色的油。省略步骤d)，且不制备盐酸盐。
MS m/e(％)467(M+H+，100)实施例202-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(1∶1)按照上述实施例17的制备程序，在步骤b)中用邻甲苯基硼酸代替邻氯苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物。步骤e)是如下进行的在0℃下，向511mg(1.88mmol)3，5-双(三氟甲基)苯乙酸的8ml四氢呋喃溶液中一次性加入305mg(1.88mmol)1，1’-羰基二咪唑。反应混合物在室温下搅拌2小时，加入310mg(1.56mmol)甲基-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)胺。继续在55℃下搅拌过夜。反应混合物蒸发，将残余物用快速色谱法纯化。如步骤f)所述生成盐酸盐，得到290mg(38％)标题化合物，为黄色晶体。
MS m/e(％)453(M+H+，100)实施例212-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺盐酸盐(1∶1)按照上述实施例17的制备程序，在步骤b)中用邻甲苯基硼酸代替邻氯苯基硼酸，在步骤e)中用2-(3，5-双三氟甲基苯基)丙酰氯代替2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯，以类似的产率得到标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)466(M+，5)，241(12)，225(100)实施例221-(3，5-双三氟甲基苯基)环丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺盐酸盐a)1-(3，5-双三氟甲基苯基)环丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺向88mg(0.4mmol)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲胺与0.11ml(0.6mmol)N-乙基二异丙胺的4ml二氯甲烷溶液中加入174mg(0.3mmol)1-(3，5-双三氟甲基苯基)环丙烷羧酰氯的1ml二氯甲烷溶液。回流72小时后，反应混合物用水洗涤两次，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物的色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷7∶3)得到132mg(66％)标题化合物，为黄色的油。
MS m/e(％)499(M+H，100)
b)1-(3，5-双三氟甲基苯基)环丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺盐酸盐向125mg 1-(3，5-双三氟甲基苯基)环丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺中加入1.5ml 3N盐酸的甲醇溶液。蒸发该溶液后，加入3ml乙醚，混悬液在0℃下搅拌1小时。过滤得到100mg(75％)标题化合物，为白色晶体。熔点194-196℃。
实施例232-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1.45)a)4-(5-硝基-2-吡啶基)吗啉在10分钟内，向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的150ml四氢呋喃溶液中滴加27ml(315mmol)吗啉。反应混合物另外回流2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将残余物再次溶于200ml乙酸乙酯。有机相用200ml 1N碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到27.3g(定量)标题化合物，为黄色固体。
熔点142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)丙酰胺向27.3g(126mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)吗啉的600ml甲醇溶液中加入2.5g 10％活性炭上的钯。将反应混合物氢化(室温至约45℃，1bar)，直至用去理论量的氢(约3小时)。滤出催化剂，用100ml甲醇洗涤两次。滤液在真空中蒸发，得到22.6g紫色的油，根据薄层色谱法分析结果可知其含有大约95％的所需苯胺衍生物。
将该粗产物溶于240ml四氢呋喃与60ml二乙醚的混合物。冷却至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)三乙胺。继续搅拌，同时在10分钟内滴加23g(189mmol)新戊酰氯。除去冰浴，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在真空中除去溶剂，将残余物悬浮在200ml1N碳酸氢钠溶液中。产物用200ml二氯甲烷萃取三次，干燥(硫酸钠)并蒸发。固体残余物用乙酸乙酯/己烷1∶8重结晶，得到28.6g(86％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)264(M+H+，100)c)N-(4-碘-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺在氩气下，将28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)丙酰胺与49ml(324mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的600ml四氢呋喃溶液在干冰浴中冷却至-78℃。在1小时内，滴加202ml(324mmol)1.6N正丁基锂的己烷溶液。使反应混合物温度升至-35℃过夜。再次冷却至-78℃后，在l5分钟内滴加37g(146mmol)碘的60ml四氢呋喃溶液。用冰浴取代干冰浴，当反应混合物的温度达到0℃后，在10分钟内加入90g(363mmol)硫代硫酸钠五水合物的250ml水溶液。然后加入1000ml二乙醚，分离有机层。含水层用500ml二氯甲烷萃取两次，合并了的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱法得到15.6g(37％)标题化合物，为淡棕色油，置于室温下结晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)d)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺在氩气下，将3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸钠溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯膦)钯(0)和1.34g(9.9mmol)邻甲苯基硼酸的混合物在80℃下加热12小时。冷却至室温后，分离含水相，用乙酸乙酯洗涤两次。合并了的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。用快速色谱法纯化，得到3.23g(定量)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)354(M+H+，100)e)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基胺将2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺在80ml 3N盐酸溶液与5ml 1-丙醇中的混悬液加热至90-95℃过夜。反应混合物冷却至室温，用20ml二乙醚洗涤三次，用硅藻土过滤。滤液用20ml水稀释，在冰冷却下加入28％氢氧化钠溶液调pH为7-8。产物用100ml二氯甲烷萃取四次。合并了的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到2.3lg(定量)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)269(M+，100)f)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)胺将2.24g(8.3mmol)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基胺的17ml原甲酸三甲酯溶液与3滴三氟乙酸在130℃下加热2小时。反应混合物在真空中蒸发并干燥30分钟。将残余的油溶于5ml四氢呋喃，在冰冷却下滴加到630mg(16.6mmol)氢化锂铝的20ml四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，再次冷却至0℃，加入28％盐酸溶液酸化(pH1-2)。搅拌5分钟后，加入28％氢氧化钠溶液，使pH达到10。溶液通过硅藻土过滤，蒸发，用快速色谱法纯化，得到1.56g(66％)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)283(M+，100)g)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺将1.46g(5.15mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)胺与1.32ml(7.73mmol)N-乙基二异丙胺的15ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷却，滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯。使反应混合物温度升至35-40℃达3小时，再次冷却至室温，与25ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌。分离有机层，含水相用二氯甲烷萃取。合并了的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用快速色谱法纯化，得到2.9g(定量)标题化合物，为白色晶体。熔点131-132℃。
h)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1.45)在冰冷却下，向2.9g(5.13mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺的50ml二乙醚溶液中加入2.8ml 3N盐酸的二乙醚溶液。在0℃下搅拌15分钟后，将混悬液蒸发至干，再次悬浮在100ml二乙醚中，过滤并在真空中干燥，得到2.82g(89％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)566(M+H+，100)，588(M+Na+，11)实施例242-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-吗啉-4-基吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按照上述实施例23的制备程序，在步骤d)中用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)586(M+H+，100)实施例252-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-邻甲苯基吡啶-3-基}异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，在步骤a)中用4-[2-(甲氨基)乙基]吗啉代替吗啉，以类似的产率得到标题化合物，为淡棕色油。不制备盐酸盐。
MS m/e(％)623(M+H+，100)实施例262-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，在步骤a)中用2-(1-哌嗪基)嘧啶代替吗啉，以类似的产率得到标题化合物，为无色的油。不制备盐酸盐。
MS m/e(％)643(M+H+，100)实施例272-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，省略步骤f)且不制备盐酸盐，以类似的产率得到标题化合物，为白色粉末。
MS m/e(％)552(M+H+，100)
实施例282-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4’-(2-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按照实施例23的制备程序，在步骤a)中用哌啶代替吗啉，在步骤d)中用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为白色粉末。
MS m/e(％)583(M+，20)，296(78)，255(100)实施例292-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(6-二甲氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，在步骤a)中用盐酸二甲胺代替吗啉，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。不制备盐酸盐。熔点174-175℃。
MS m/e(％)524(M+H+，100)实施例302-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基吡啶-3-基]异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，在步骤a)中用盐酸二甲胺代替吗啉，在步骤d)中用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。不制备盐酸盐。熔点162-163℃。
MS m/e(％)544(M+H+，100)实施例312-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺在0℃下，向100mg(0.173mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺(实施例14g))与7mg(0.035mmol)1，8-双(二甲氨基)萘的1ml1，2-二氯乙烷溶液中加入26mg(0.181mmol)氯甲酸1-氯乙酯。将反应混合物在80℃下加热1小时后，在真空中除去溶剂，中间体用快速色谱法纯化，再次溶于1ml甲醇，回流3小时。快速色谱法得到56mg(57％)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)565(M+H+，100)实施例322-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(4-羟基-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基)-N-甲基异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，在步骤a)中用4-羟基哌啶代替吗啉，以类似的产率得到标题化合物，为白色泡沫。不制备盐酸盐。
MS m/e(％)580(M+H+，100)实施例332-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-{6-[(2-羟乙基)甲氨基]-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，在步骤a)中用N-甲基乙醇胺代替吗啉，以类似的产率得到标题化合物，为白色泡沫。不制备盐酸盐。
MS m/e(％)554(M+H+，100)实施例34(R)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺按照上述实施例23的制备程序，在步骤a)中用(R)-3-羟基吡咯烷代替吗啉，以类似的产率得到标题化合物，为白色泡沫。不制备盐酸盐。
MS m/e(％)566(M+H+，100)实施例352-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺向300mg(1.1mmol)3，5-双(三氟甲基)苯乙酸的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入185mg(1.14mmol)1，1’-羰基二咪唑，溶液在室温下搅拌30分钟。加入283mg(1mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)胺(如实施例23的步骤f)所述)后，反应混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将残余物再次溶于30ml乙酸乙酯。有机相用水(2×30ml)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱法得到506mg(94％)标题化合物，为淡棕色泡沫。
MS m/e(％)538(M+H+，100)实施例362-(3，5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺向226mg(1.15mmol)3，5-二甲氧基苯乙酸的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入244mg(1.5mmol)1，1’-羰基二咪唑，溶液在室温下搅拌30分钟。加入283mg(1mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)胺(如实施例23的步骤f)所述)后，反应混合物在70℃下加热7小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将残余物再次溶于30ml乙酸乙酯。有机相用水(2×30ml)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱法得到347mg(75％)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)462(M+H+，100)实施例372-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺向266mg(1.2mmol)3-氟-5-三氟甲基苯乙酸的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入195mg(1.2mmol)1，1’-羰基二咪唑，溶液在室温下搅拌30分钟。加入283mg(1mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)胺(如实施例23的步骤f)所述)后，反应混合物在90℃下加热6小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将残余物再次溶于30ml乙酸乙酯。有机相用水(2×30ml)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱法得到432mg(88％)标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS m/e(％)488(M+H+，100)实施例38[2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙基]-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲胺盐酸盐(1∶3)向400mg(0.60mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶2)(实施例16)与50ml二氯甲烷的混合物中加入20ml 1N氢氧化钠溶液。振摇1分钟后，分离有机相，蒸发至干。将残余物再次溶于5ml四氢呋喃，加入4ml 1M硼烷四氢呋喃配合物溶液。在60℃下加热3天后，加入10ml 3N盐酸的二乙醚溶液，反应混合物回流4小时。反应混合物冷却至室温，用10ml 1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，用快速色谱法纯化，得到279mg淡黄色油，如实施例23步骤h)所述转化为盐酸盐，得到153mg(37％)标题化合物，为淡黄色晶体。
MS m/e(％)583(M+H+，100)实施例39(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-(4-邻甲苯基吡啶-3-基甲基)胺在0℃、氩气下，将氢化锂铝(107mg，2.82mmol，3当量)悬浮在7ml四氢呋喃中。在～5℃下，缓慢加入N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例1，425mg，0.94mmol)的4ml四氢呋喃溶液。混合物在室温下搅拌5分钟，再在回流下搅拌1小时。
加入乙酸乙酯(1ml)，然后将混合物冷却至室温，滴加饱和硫酸钠水溶液。混合物干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化，得到93mg(23％)标题化合物，为无色的油。
MS m/e(％)439(M+H+，100)实施例403-(3，5-双三氟甲基苄氧基甲基)-4-邻甲苯基吡啶
a)(4-邻甲苯基吡啶-3-基)甲醇在0℃、氩气下，将氢化锂铝(439mg，11.6mmol，1当量)悬浮在23ml四氢呋喃中。在～5℃下，缓慢加入4-邻甲苯基烟酸甲酯(2.63g，11.6mmol)的12ml四氢呋喃溶液。混合物在室温下搅拌5分钟，再在回流下搅拌1小时。
加入乙酸乙酯(1ml)，然后将混合物冷却至室温，滴加饱和硫酸钠水溶液。混合物干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化，得到0.77g(33％)标题化合物，为淡黄色液体。
回收原料(1.60g，61％)。
MS m/e(％)199(M+，3)，180(100)b)3-(3，5-双三氟甲基苄氧基甲基)-4-邻甲苯基吡啶在氩气下，将氢化钠(89.1mg，2.04mmol，1.1当量)用正己烷洗涤两次，悬浮在1ml二甲基甲酰胺中。滴加(4-邻甲苯基吡啶-3-基)甲醇(370mg，1.86mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液，混合物在室温下搅拌1小时。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(627mg，2.04mmol，1当量)的2ml二甲基甲酰胺溶液，混合物在室温下搅拌2.5小时。
将混合物浓缩，使残余物在水和二氯甲烷之间分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化，得到196mg(25％)标题化合物，为黄色的油。
回收原料(0.24g，65％)。
MS m/e(％)426(M+H+，100)实施例41N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基烟酰胺盐酸盐(1∶2)按照上述N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例12)的制备程序，在步骤d)中用1-萘基硼酸代替邻甲苯基硼酸，在步骤e)中用N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基烟酰胺代替N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)587(M+H+，100)实施例42(3，5-双三氟甲基苄基)-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基甲基]甲胺盐酸盐(1∶3)向260mg(0.455mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(2-氯苯基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺(实施例13)的6.3ml无水四氢呋喃溶液中加入2.73ml(2.73mmol)1M硼烷的四氢呋喃溶液。混合物加热回流16小时。冷却至室温后，加入12.6ml 3N氯化氢的二乙醚溶液，混合物加热回流40分钟。冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，然后经过快速色谱法，得到165mg无色的油。向该油的2ml二乙醚溶液中加入3ml 3N氯化氢的二乙醚溶液。混合物搅拌45分钟后，过滤收集所生成的沉淀。在真空中干燥，得到144mg(47.5％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)557(M+H+，100)实施例434-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯a)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺在0℃下，向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基烟酰胺(实施例12步骤a))的80ml四氢呋喃溶液中滴加50ml(50mmol)1M邻甲苯基氯化镁的四氢呋喃溶液。加入完成后，使反应混合物温度升至室温，搅拌1.5小时。将混合物再次冷却至0℃，然后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的18ml四氢呋喃溶液。加入完成后，使反应混合物温度升至室温，搅拌15分钟。加入30ml 2N氢氧化钠水溶液，然后用1l乙酸乙酯和200ml水稀释。分层，有机层用250ml 2N氢氧化钠水溶液洗涤4次。合并了的含水层用500ml乙酸乙酯萃取3次。合并了的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩得到5.44g棕红色油。快速色谱法得到2.15g(41.3％)标题化合物，为淡黄色固体。
MS m/e(％)260(M+，11)。熔点91-93℃。
b)4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二异丙胺和催化量的4-(N，N-二甲氨基)吡啶的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将混合物溶于二氯甲烷，用两份0.1N盐酸水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩，得到10.7g粗产物。快速色谱法得到6.28g(48.0％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)411(M+H+，100)c)4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照上述N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例12步骤e))的制备程序，用4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)637(M+H+，100)实施例44(4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)的制备程序，在步骤b)中用1-(乙氧羰基甲基)哌嗪代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步骤c)中用[4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以步骤b)的近似产率、步骤c)的3％产率得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/e(％)623(M+H+，100)实施例455’-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸乙酯按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)的制备程序，在步骤b)中用六氢异烟酸乙酯(ethyl isonipecotate)代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步骤c)中用5’-甲基-氨基甲酰基-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸乙酯代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)608(M+H+，100)实施例46N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)的制备程序，在步骤b)中用1-丙基哌嗪代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步骤c)中用N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以类似的产率得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS m/e(％)579(M+H+，100)实施例47(RS)-6-[3-(乙酰基-甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)的制备程序，在步骤b)中用(RS)-3-(乙酰基-甲氨基)吡咯烷代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步骤c)中用(RS)-6-[3-(乙酰基-甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以类似的产率得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS m/e(％)593(M+H+，100)实施例48N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)的制备程序，在步骤b)中用甲基-(2-吗啉-4-基乙基)胺代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步骤c)中用N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-邻甲苯基烟酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以类似的产率得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS m/e(％)595(M+H+，100)实施例49N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)的制备程序，在步骤b)中用吗啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步骤c)中用N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)538(M+H+，100)实施例50N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)的制备程序，在步骤b)中用硫代吗啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步骤c)中用N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)554(M+H+，100)实施例51N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基烟酰胺在0℃下，向1.24g(2.24mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例50)的25ml甲醇溶液中加入689mg(1.12mmol)Oxone。加入完成后，使反应混合物温度升至室温，搅拌1.5小时。用5ml 40％亚硫酸氢钠水溶液终止反应，然后加入6ml 1N氢氧化钠溶液调pH为7-8。混合物用50ml水稀释，用150ml二氯甲烷萃取3次。合并了的萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，得到1.20g粗产物。快速色谱法得到1.02g(79.9％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)570(M+H+，100)实施例52N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例51)的制备程序，用N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基烟酰胺代替N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)586(M+H+，100)
实施例53N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺在0℃下，向6.60g(104mmol)4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43)与8.40ml(207mmol)甲醇的50ml乙酸乙酯溶液中滴加14.7ml(207mmol)乙酰氯。4小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠溶液处理。分层，含水层用二氯甲烷萃取。合并了的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到5.36g粗产物。快速色谱法得到4.86g(87.4％)标题化合物，为淡棕色固体。
MS m/e(％)537(M+H+，100)实施例54N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺将100mg(0.186mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例53)、0.030ml(0.42mmol)2-溴乙醇和46mg(0.33mmol)碳酸钾在2ml乙腈中的混合物在45℃下搅拌70小时。冷却至室温后，加入10ml 1N氢氧化钠溶液。用15ml乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥，浓缩，得到138mg粗产物。快速色谱法得到85mg(78.6％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)581(M+H+，100)实施例55N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例54)的制备程序，用氯乙腈代替2-溴乙醇，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)576(M+H+，100)实施例56
N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺将400mg(0.746mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例53)、0.18ml(1.7mmol)2-(2-氯乙氧基)乙醇和0.189g(1.35mmol)碳酸钾在8ml乙腈中的混合物在85℃下搅拌48小时。冷却至室温后，加入40ml 1N氢氧化钠溶液。用60ml二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥，浓缩，得到528mg粗产物。快速色谱法得到300mg(64.4％)标题化合物，为淡棕色固体。
MS m/e(％)625(M+H+，100)实施例57N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺将200mg(0.373mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例53)、66mg(0.56mmol)3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑和62mg(0.45mmol)碳酸钾在4ml乙腈中的混合物在45℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌过夜。反应混合物用10ml水稀释，用30ml二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥，浓缩，得到244mg粗产物。快速色谱法得到80mg(34.7％)标题化合物，为红棕色固体。
MS m/e(％)619(M+H+，100)实施例58N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-邻甲苯基烟酰胺将800mg(1.49mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例53)、296mg(1.79mmol)N-甲酯基-2-氯氨基乙腙和0.52ml(3.0mmol)N-乙基二异丙胺在14ml乙腈中的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用20ml水稀释，用50ml二氯甲烷萃取3次。合并了的萃取液用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物溶于14ml DMF，加入0.29ml(1.6mmol)N-乙基二异丙胺。反应混合物在140℃下搅拌过夜。在高真空中浓缩并干燥，得到1.09g粗产物。快速色谱法得到820mg(86.8％)标题化合物，为淡棕色固体。
MS m/e(％)634(M+H+，100)实施例59N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺在室温下，向0.089ml(1.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺和38mg(0.56mmol)咪唑的混合物中滴加0.071ml(0.56mmol)三甲基氯硅烷。反应混合物冷却至0℃，加入0.10g(0.19mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例53)。除去冰水浴，混合物搅拌过夜。用2ml 1N盐酸水溶液和4ml水的混合物终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并了的萃取液用硫酸钠干燥，浓缩。快速色谱法得到81mg(82％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)565(M+H+，100)实施例60N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺a)N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例43步骤b))的制备程序，用吗啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪，以类似的产率得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)311(M+，63)b)N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例12步骤e))的制备程序，用1-氯甲基-2-甲基萘代替3，5-双三氟甲基苄基溴，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)466(M+H+，100)实施例61N-甲基-6-吗啉-4-基-N-萘-1-基甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用1-氯甲基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为无色粘性的油。
MS m/e(％)452(M+H+，100)实施例62N-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用甲苯-4-磺酸2-甲氧基萘-1-基甲基酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为无色粘性的油。
MS m/e(％)482(M+H+，100)实施例63N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用2-甲氧基苄基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为无色粘性的油。
MS m/e(％)432(M+H+，100)实施例64N-(5-氯-2-甲氧基苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用5-氯-2-甲氧基苄基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)466(M+H+，100)实施例65N-(2-氯-5-甲氧基苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用2-氯-5-甲氧基苄基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)466(M+H+，100)实施例66N-甲基-6-吗啉-4-基-N-五氟苯基甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用2，3，4，5，6-五氟苄基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)492(M+H+，100)实施例67N-甲基-6-吗啉-4-基-N-萘-2-基甲基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用2-氯甲基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)452(M+H+，100)实施例68N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苄基]-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用甲苯4-磺酸[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯基]甲基酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)568(M+H+，100)实施例69N-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例60)的制备程序，在步骤b)中用2-氯甲基-1，4-二甲氧基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，以类似的产率得到标题化合物，为无色粘性的油。
MS m/e(％)512(M+H+，100)实施例705’-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸将200mg(0.33mmol)5’-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸乙酯(实施例45)、10ml 1N氢氧化钠水溶液和10ml甲醇的混合物在室温下搅拌过夜。用2份乙酸乙酯洗涤后，含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH4。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，经过快速色谱法得到81mg(42％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)580(M+H+，100)实施例71N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-[4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪-1-基]-4-邻甲苯基烟酰胺将0.10g(0.17mmol)N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺(实施例55)、34mg(0.52mmol)叠氮化钠和36mg(0.26mmol)三乙基氯化铵在1ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，加入6ml冰水。混合物用1N盐酸溶液酸化至pH1-2，用二氯甲烷萃取。合并了的萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，经过快速色谱法得到95mg(88％)标题化合物，为淡棕色固体。
MS m/e(％)619(M+H+，100)实施例72N-(6-苄氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺a)2-苄基-N5-甲基-4-邻甲苯基吡啶-2，5-二胺按照上述甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)胺(实施例23步骤f))的合成程序制备标题化合物。
MS m/e(％)304(M+H+，100)b)苄基-(5-甲氨基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯在0℃下，向2.03g(6.7mmol)N2-苄基-N5-甲基-4-邻甲苯基吡啶-2，5-二胺的100ml二氯甲烷与40ml N-乙基二异丙胺溶液中滴加2.1ml(14.09mmol)氯甲酸苄基酯的50ml二氯甲烷溶液。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物的色谱法得到2.36g(80％)标题化合物，为淡棕色晶体。熔点110-112℃。
MS m/e(％)438(M+H+，100)c)苄基-(5-{[2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰]甲氨基}-4-邻甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯在0℃下，向1.075g(2.5mmol)苄基-(5-甲氨基-4-邻甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯的10ml二氯甲烷与1ml N-乙基二异丙胺溶液中滴加1.15g(3.5mmol)2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯的2ml二氯甲烷溶液，混合物在室温下搅拌3小时。溶液用水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物的色谱法得到1.15g(62％)标题化合物，为黄色的油。
MS m/e(％)720(M+H+，100)d)N-(6-苄氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺向973mg(1.35mmol)苄基-(5-{[2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰]甲氨基}-4-邻甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯的13ml甲醇与1ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入40mg 10％活性炭上的钯，混合物进行氢化(室温，1bar)1小时。过滤催化剂，蒸发滤液，得到795mg(定量)标题化合物，为黄色的油。
MS m/e(％)586(M+H+，100)实施例73N-(6-氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺将750mg(1.28mmol)N-(6-苄氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺(实施例73步骤d))的25ml 5N盐酸乙醇溶液蒸发至于，将残余物溶于30ml甲醇，在60mg10％活性炭上的钯的存在下进行氢化(室温，10bar)20小时。过滤催化剂和蒸发溶剂后，将残余物溶于30ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸发溶液，得到514mg(81％)标题化合物，为淡棕色晶体。
MS m/e(％)496(M+H+，100)实施例742-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[6-(二甲氨基-亚甲氨基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺在0℃下，向100mg(0.2mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺(实施例73)的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入11mg(0.252mmol)氢化钠的60％油悬液，混合物无需冷却，搅拌30分钟。然后在0℃下加入28μl(0.218mmol)苯磺酰氯，溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并了的萃取液用水(3×20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物的色谱法得到51mg(46％)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)551(M+H+，100)实施例752-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(6-甲磺酰氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基异丁酰胺向100mg(0.2mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺(实施例73)的2ml吡啶溶液中加入27μl(0.35mmol)甲磺酰氯，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。残余物的色谱法得到24mg(42％)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)574(M+H+，100)实施例76N-(6-苯磺酰氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺向100mg(0.2mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基异丁酰胺的4ml二氯甲烷与85μl N-乙基二异丙胺溶液中加入56μl(0.436mmol)苯磺酰氯，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥(硫酸镁)。残余物的色谱法得到26mg(28％)标题化合物，为白色泡沫。
MS m/e(％)634(M-H+，100)实施例A以通常方式制造下列组成的片剂mg/片活性物质 5乳糖45玉米淀粉 15微晶纤维素34硬脂酸镁 1总重100实施例B制造下列组成的胶囊mg/粒胶囊活性物质 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5胶囊填充重量200将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中、然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中，向其中加入滑石进行充分混合。将混合物用机器装填在硬胶囊中。
实施例C制造下列组成的栓剂mg/粒栓剂活性物质 15栓剂基质 1285总计1300将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合，再冷却至45℃。随即向其中加入微细粉碎的活性物质并搅拌，直到完全分散开来。将混合物倒入适当大小的栓剂模中，自然冷却，然后从模中取出栓剂，分别包装在蜡纸或金属箔中。
权利要求
1.通式I化合物
其中R是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或者R与R1可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或者R2与R2’可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-，且任选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基所取代；R3是氢、低级烷基或构成一个环烷基；R4是氢、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低级烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或如
或
所示的环状叔胺；R5彼此独立地是氢、C3-6环烷基、苄基或低级烷基；R6是氢、羟基、低级烷基、-(CH2)nCOO-低级烷基、-N(R5)CO-低级烷基、羟基-低级烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5元或6元杂环基，且任选地通过一个亚烷基连接，X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0-4；m是1或2；及其药学上可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，R5是甲基、乙基或环丙基。
3.根据权利要求2的化合物，该化合物是N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-氯苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-氟苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-乙基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-环丙基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-[1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，2’-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)联苯-2-羧酸-(3，5-双三氟甲基苄基)甲基酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基烟酰胺，(4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯，5’-[(3，5-双三氟甲基苄基)甲基-氨基甲酰基]-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸乙酯，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，(RS)-6-[3-(乙酰基-甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(1，1-二氧代-1l 6-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-邻甲苯基烟酰胺，N-(3，5-双三氟甲基苄基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基烟酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基烟酰胺。
4.根据权利要求1的化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，R5是氢或甲基。
5.根据权利要求4的化合物，该化合物是2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-吗啉-4-基吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-邻甲苯基吡啶-3-基}异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基吡啶-3-基]异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-(4-羟基-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基)-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-{6-[(2-羟乙基)甲氨基]-4-邻甲苯基吡啶-3-基}-N-甲基异丁酰胺，(R)-2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，和[2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙基]-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲胺。
6.药物，含有一种或几种如权利要求1-5任意一项所要求保护的化合物和药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6的药物，用于涉及NK-1受体拮抗剂的疾病的治疗。
8.用于制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物
与式III化合物
反应，得到式I-1化合物
其中R1-R5、R和n具有上文给出的含义，或者b)使式IV化合物
与式V化合物
反应，得到式I-2化合物
其中R1-R5、R和n具有上文给出的含义，或者c)将式I-2化合物
还原为式I-4化合物
其中取代基的定义同上，或者d)使式VI化合物
与式VII化合物
反应，得到式I-2化合物
其中Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定义同上，或者e)使式VIII化合物
与式VII化合物
反应，得到式I-5化合物
其中Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定义同上，或者f)将式I-1化合物
还原为式I-3化合物
其中取代基的定义同上，或者h)在上文给出的定义内，改变一个或几个取代基R1-R6或R，和如果需要的话，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
9.根据权利要求1-5任意一项的化合物，是由如权利要求8所要求保护的方法或相当的方法制备的。
10.权利要求1-5中任意一项的化合物的用途，用于涉及NK-1受体拮抗剂的疾病的治疗。
11.权利要求1-5中任意一项的化合物的用途，用于药物的制造，该药物含有一种或几种式I化合物，用于涉及NK-1受体拮抗剂的疾病的治疗。
12.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐,其中各取代基如权利要求中所定义。式Ⅰ化合物对NK－1受体显示出高度的亲和性。它们可用于涉及NK－1受体拮抗剂的疾病的治疗。
文档编号A61P9/00GK1270959SQ0010240
公开日2000年10月25日 申请日期2000年2月23日 优先权日1999年2月24日
发明者M·伯斯, Q·博兰卡, G·盖利, T·高德尔, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施奈德, H·斯泰德勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司