用于心血管健康的维生素复合剂的制作方法

专利名称：用于心血管健康的维生素复合剂的制作方法
本申请是申请日为1999年3月18日，美国序号为09/271,810的待决申请的继续申请。
本发明涉及一种营养补充组合物，尤其是一种有益于心血管健康的多种维生素/多种矿物质的复合剂。
本发明的组合物含有高浓度的维生素E，并且令人惊讶的是该高浓度的维生素E能被压制在片剂和囊片(caplets)中，并在长期贮存中不会渗出。
在美国和其他许多国家，心血管疾病是导致死亡的主要原因，普遍认为营养因素在预防、延迟动脉硬化和冠心病的发生和/或减缓发展上起着作用。在现有技术中人们在专门用于心脏健康的多种维生素补充剂方面做出过一些尝试，如美国专利US5770215公开了一种含有多种维生素、矿物质和乙酰水杨酸的多种维生素组合物。又如WO98/41195公开了一种含有至少一种黄酮类和叶酸或叶酸盐的营养补充剂。
在此之前还没有一种有益于心血管健康的具有高的维生素E和叶酸含量、低的铁含量，还含有混合类胡萝卜素的多种维生素/矿物质。
本发明涉及一种用于心血管健康的多种维生素/多种矿物质组合物。在本申请中，本发明的多种维生素/多种矿物质组合物有时也被称为“维生素复合剂”或“维生素组合物”。维生素复合剂包括叶酸 约400-约1000μg、维生素E 约100-约1200国际单位(IU)、铁 约0-约8mg和混合类胡萝卜素 约200-6000μg。
本发明的维生素组合物中的叶酸的含量优选约450-约1000μg，更优选约500-约900μg，最优选约600-约800μg。
本发明的维生素组合物中的维生素E的含量优选约200-约1000IU，更优选约300-约900IU，最优选约400-约800IU。
本发明的维生素组合物中的铁的含量优选约0-约7mg，更优选约0-约6mg，最优选约0-约4mg。
本发明的维生素组合物中的混合类胡萝卜素的含量优选约250-约3000μg，更优选约300-约2000μg，最优选约350-约1000μg。
本发明的组合物除含有维生素E、叶酸、铁或不含铁和混合胡萝卜素外，还选择性含有并优选含有维生素B6、维生素B12和镁中的一种或多种。
本发明的维生素组合物中的维生素B6的含量优选约2-约200mg，更优选约4-约150mg，更进一步优选约6-约100mg，最优选约10-约50mg。
本发明的维生素组合物中的维生素B12的含量优选约2-约800μg，更优选约10-约600μg，更进一步优选约15-约400μg，最优选约25-约200μg。
本发明的维生素组合物中的镁的含量优选约50-约450mg，更优选约75-约400mg，更进一步优选约100-约350mg，最优选约125-约300mg。
本发明的组合物除含有维生素E、叶酸、铁或不含铁和混合类胡萝卜素，同时选择性地含有维生素B6、维生素B12和镁中的一种或多种外，还选择性地含有并优选含有维生素C、硒、维生素K和β—胡萝卜素中的一种或多种。
本发明的维生素组合物中的维生素C的含量优选约80-约1000mg，更优选约90-约900mg，更进一步优选约100-约700mg，最优选约120-约600mg。
本发明的维生素组合物中的硒的含量优选约20-约500μg，更优选约30-约400μg，更进一步优选约40-约300μg，最优选约50-约200μg。
本发明的维生素组合物中的β-胡萝卜素的含量优选约75-约5000μg，更优选约100-约3000μg，更进一步优选约150-约2000μg，最优选约200-约1500μg。
本发明的维生素组合物中的维生素K的含量优选约0-约200μg，更优选约6-约150μg，更进一步优选约8-约100μg，最优选约10-约75μg。
在本申请中，本发明的维生素复合剂的成份的所有含量和含量范围均是以每次剂量为基础。维生素复合剂的单次量是指特别适合于大多数病人的日需要量，虽然在一些情况下每天需要多剂量。最优选单次量包含在一或两个剂量单位中。
叶酸是B复合维生素。其能溶于水并天然存在于绿色植物、新鲜水果和酵母中。叶酸和维生素B12(氰钴胺)和B6在高半胱氨酸代谢中起关键作用。一些医学研究表明，虽然存在相反的情况，但在一般人群中高半胱氨酸的血清水平的一定升高可能与动脉粥样硬化和冠心病(CHD)有关。研究表明，高半胱氨酸含量的增加将相应增加患冠心病的危险，每增加5μmole/L，男性增加1.6倍，女性增加1.8倍(参见C.J.Boushey等，JAMA，274，1049-1057，1995)。研究还表明，摄入叶酸或叶酸盐不足对颈动脉增厚中高半胱氨酸的相关增加起决定性的作用，而颈动脉增厚是动脉粥样硬化的另一种重要表现。还未探明血液高半胱氨酸增加引起动脉粥样硬化加速的机理(如参见E.B.Rimm等，JAMA，279(5)，359-364，1998年2月4日，K.S.McCully，JAMA，279(5)，392-393，1998年2月4日，J.Selhub，JAMA，270(22)，2693-2698，1993年12月8日及C.J.Boushey等，JAMA，274(13)，1049-1057，1995年10月4日)。目前不清楚过多的高半胱氨酸是引起CHD的独立危险因素还是仅仅表明了处于低叶酸盐状态，而低叶酸盐状态可能单独引发CHD危险(参见J.Selhub等，JAMA，270，2693-2698，1993)。几项正在进行的随机试验正试图探明补剂是否将会减少CHD的发生率。
本申请中所使用的术语“叶酸”是指包括所有与叶酸作用相当的叶酸的化学衍生物，例如单和多谷氨酰基叶酸酯，二氢和四氢叶酸盐、叶酸甲酯和甲酰盐。
本申请中所使用的术语“维生素B6”指包括各种作用与维生素B6相当的维生素B6的化学衍生物。维生素B6能选自吡哆醇、吡哆胺或吡哆醛的盐酸盐或5-磷酸盐。优选的维生素B6是盐酸吡哆醇。
本申请中所使用的术语“维生素B12”是指包括所有与维生素B12作用相当的维生素B12的化学衍生物。维生素B12的来源比如有氰钴胺、甲基钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺等，较优先氰钴胺。
抗氧化维生素如维生素E和维生素C在干扰导致心血管疾病的新陈代谢机理中起作用(如参见A.A.Quyymi，Am.J.Med，105(1A)325-395，1998年7月6日；G.D.Plotnick等，JAMA，278(20)1682-1686，1997年11月26日；M.Mietus-Snyder等，儿科杂志133(1)，35-40，1998年7月及D.M.Gilligan等，JACC，24(7)1611-1617，1994年12月)。本发明的维生素组合物与传统的多种维生素/多种矿物质复合剂相比，其中的维生素E含量升高，尤其是其中的维生素C含量升高。高量的维生素C将支持血浆的抗氧化活性，特别是帮助使维生素E从生育酚氧化自由基再生或者保持维生素E的含量不变(参见I.Jialal等，J.Clin.Invest.，87597-601，1991)。
流行病学数据表明通过补充摄入大量的抗氧化剂比摄入适量的效果要好，尤其当摄入相当高的剂量时，情况更是如此。到目前为止，护理健康研究(NHS)报道了最大量的流行病学研究(前瞻性群体研究)结果(参见M.，J.Stampfer等，NEngl J Med328，1444-9，1993)。在经过长达8年的对679，485人年的跟踪研究后表明，人群中摄入维生素E最多的五分之一中的女性患冠心病的相对危险性为0.66。这主要效果归功于维生素E的补充，因为摄入维生素E最多的20％的人群中的所有女性均服用多种维生素补充剂或特种的维生素E补充剂。观察发现只有在每天的摄入量为100IU或更多时才会有明显的联系，补充的维生素E的剂量太低时没有效果。补充维生素E的时间低于2年的女性没有明显的效果，但补充2年或更长时间将减少41％的患冠心病的危险性(参见E.B.Rimm等，JAMA，278359-64，1998).
显而易见，大多数数据表明补充维生素E具有预防效果。健康职业跟踪研究机构(HPFS)，Rimm等(参见N Engl J Med.，3281450-6，1993)对39910名男性大量前瞻性4年的评估中报道，与摄入最小量的维生素E的五分之一人群中的男性相比较，摄入最大量的维生素E的五分之一人群中的男性患冠心病的危险性为0.59(随年龄变化)。与NHS中报道相似，患冠心病的危险性有明显减少的仅限在摄入了维生素E的人群，而男性每天摄入100至250IU维生素E可以最大地减少患冠心病的危险。在老年人流行病学研究的确定人群(EPESE)的研究中Losonczy等(参见Am.J Clin，Nutr.1996；64190-196)对11178名67岁至105岁的人群进行了平均8.5年的跟踪研究。与未摄入维生素E的人相比，摄入基础量的维生素E的人因冠心病引起的死亡的相对危险性为0.59。
已经完成了有关维生素E的两项随机的、受控临床试验。在α-生育酚β-胡萝卜素肺癌预防(ATBC)研究中(参见N Engl J Med，3301029-1035，1994)，每天摄入50mg维生素E的男性只能很小地，没有明显地减少因缺血性心脏病而导致死亡的危险。此结果与NHS和HPFS观察到的结果完全一致(参见AmericanHeart Association News Releases，1996，美国心脏协会的权威列举的1996年心脏及中风研究的前十项重大进展)。据观察研究，每天摄入在ATBC试验范围(50mg/天)内的低剂量的维生素E与患冠心病的危险的明显减少也没有关系。在HPFS(参见E.B.Rimm等，N Engl J Med.，3281450-6，1993)每天摄入25-99IU剂量的维生素E补充剂的男性有0.78的不足道的相关的危险。，在双盲、无效对照次级预防试验中，Stcphens等(参见N Engl J Med.，330，1029-1035，1994)发现男性每天摄入400或800IU的维生素E，能大大减少(77％)非致命的心肌损伤，从而进一步表明需要高剂量的维生素E。经过平均1.5年跟踪，1035名通过心血管造影确诊为动脉粥样硬化的病人服用维生素E后心血管的发病的危险性为0.53。此结果与在观察研究中得到的报告大致上相似。
术语“维生素E”是指包括与维生素E作用相当的所有生育酚形式，尽管d-α-生育酚、dl-α-生育酚、和/或它们的酯化物包括醋酸酯和琥珀酸酯(尤其是醋酸酯)通常作为维生素E的来源。维生素E的其他来源包括β-生育酚、γ-生育酚、生育三烯甘油酯(tocotrienols)和它们的酯化物、烟碱生育酚(tocopherylnicotinate)、生育酚的聚合物等。
术语“维生素C”是指包括维生素C的所有形式，如L-抗坏血酸、D-抗坏血酸，DL-抗坏血酸、D-异抗坏血酸、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸的酯化物或抗坏血酸盐等。
调查数据显示在美国伴随着近来人们缺铁现象的减少，男性和绝经后的女性的血清铁蛋白浓度上升。这些发现导致关注当饮食中的铁含量高时在正常个体和血色病基因携带者中限制贮积的生理学机理的效果。还有近来的流行病学的观察显示人体中铁含量的一定提高可能是引起缺血性心脏病和癌症的危险因素，然而，仍需证实其因果关系(参见S.R.Lynch等，J.Nutr，1262400S-2409S，1996)。至少七项流行病学研究已经发现CHD和体内铁的各种指标之间的正的联系。相反，18项流行病学研究发现两者之间的负的或没有联系。
本发明中包含的铁的含量比许多多种维生素复合剂中的铁的含量低。铁如果存在于维生素组合物中的话，能以多种形式用于多种维生素、多种矿物质和营养补充剂中，如能用富马酸亚铁，葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁，醋酸高铁，羰基铁等。
经过几年，虽然支持β-胡萝卜素的特定功效的证据存在分歧并且一项较大的临床试验显示相反的功效(参见E.B.Rimm.Cur.Opin，Cardiol.，12188-194，1997)，但是支持类胡萝卜素的心脏保护功效的流行病学的证据呈现上升。已经确认了600多种的类胡萝卜素类化合物，其中至少40种已经在食品中分离出来。以下降顺序，最常见的是番茄红素、β-胡萝卜素、β-隐黄素，叶黄素，α-胡萝卜素及玉米黄质(参见N.L.Krinsky.Ann.Rev.Nulr.，13561-587，1993)。饮食和血液中和β-胡萝卜素相关的其他类胡萝卜素可能是重要的因素。存在于其他维生素复合剂中β-胡萝卜素的典型含量约5000μg。本发明的维生素复合剂的一个独具特征是β-胡萝卜素(通常包括20％维生素A活性)的含量减少，并且该维生素复合剂包含混合类胡萝卜素。术语“混合类胡萝卜素”是指由下列胡萝卜素α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄质及隐黄素中的至少两种组成的组合物。本发明中的组合物优选包含上述类胡萝卜素中的三种或更多，四种或更多，五种或更多，和最优选六种全部包含。本发明的维生素复合剂优选包含一定数量的β-胡萝卜素。本发明的维生素复合剂中的β-胡萝卜素含量小于5000μg，优选小于4000μg，进一步优选小于2000μg，最优选小于1000μg。每种类胡萝卜素的优选含量如下优选 更优选α-胡萝卜素 约10-约800μg 约50-约500μgβ-胡萝卜素 约25-约2000μg 约125-约1250μg番茄红素 约5-约800μg约25-约250μg叶黄素 约10-约700μg 约45-约450μg玉米黄质 约0.4-约200μg 约2-约100μg隐黄素 约0.05-约20μg 约0.1-约10μg现有数据支持富含钾、镁和谷物纤维的饮食可以减少中风的发生，尤其是对男性高血压患者更是如此(参见A.Ashcrio等，CircuLation，981198-1204，1998).另外在美国4个社区中的社区中动脉粥样硬化(ARIC)研究发现女性摄入镁与颈动脉变厚有相反的关系，此项交叉研究额外地显示出心血管疾病、高血压、糖尿病和动脉粥样硬化的病因与血清中镁含量低和饮食中镁的量摄入不足有关。(参见J.MA et al.，J Clin.Epidemiol.，48927-940，1995)。
本发明的维生素复合剂中的镁能以任何形式用于多种维生素、多种矿物物质和营养补充剂。镁的优选形式为氧化镁。
本发明的维生素复合剂中的硒能以任何形式用于多种维生素，多种矿物质和营养补充剂。硒的优选形式为硒酸钠。
维生素K能选自维生素K1(植物甲萘醌，叶绿醌)或维生素K2(甲萘醌)和它们的盐或衍生物。较优选维生素K1。
本发明的维生素组合物优选含有下面的其它有机营养剂维生素A、维生素D、维生素B1、维生素B2、烟酸或烟酰胺、维生素H和泛酸中的至少一种。本发明的维生素组合物优选含有此段中所列的上述其它有机营养剂中的两种或更多，三种或更多，四种或更多，五种或更多，和最优选包含全部。
本发明的维生素复合剂也优选包含以下的其它矿物质钙、铬、铜、镁、钼、和锌中的至少一种。本发明的维生素复合剂优选包含此段中所列的上述其它矿物质中的两种或更多，三种或更多，四种或更多，五种或更多，和最优选包含全部。
另外，本发明的维生素组合物可选择含有以下其它矿物质硼、氯、碘、镍、磷、钾、硅、锡、矾等中的一种或多种。
一般来说，关于其它的有机营养剂和其它的矿物质，本发明的维生素组合物优选含有至少约3％的美国推荐的每日摄入量“RDI”。如果要确定，可参照联邦法规法典(21 C.F.R.第1章，4/1/97)中所述的每一种其它的有机营养剂和/或其它的矿物质，优选R.D.I的约50％至约1400％，更优选R.D.I的约100％至约500％，下页列出了每一种其它的有机营养剂和每一种其它的矿物质的更具体的优选量优选更优选维生素A 约200IU至约10000IU 约2500IU至约5000IU维生素D 约200IU至约800IU约400IU至约600IU硫胺素(B1) 约0.06mg至约12mg约1.5mg至约7.5mg核黄素(B2) 约0.068mg至约13.6mg 约1.7mg至约8.5mg泛酸约0.4mg至约800mg约10mg至约500mg烟酸约0.8mg至约160mg约20mg至约100mg生物素 约12mcg至约800mcg 约20mcg至约300mcg钙 约40mg至约2000mg约50mg至约1200mg铬 约4.8mcg至约960mcg 约25mcg至约600mcg铜 约0.08mg至约9mg 约1mg至约6mg碘 约6mcg至约1200mcg 约150mcg至约750mcg镁 约0.08mg至约10mg约2mg至约8mg钼约3mcg至约350mcg 约75mcg至约250mcg锌约0.6mg至约60mg约15mg至约30mg硼约0mcg至约1200mcg 约0mcg至约750mcg氯约0mg至约12000mg 约0mg至约8000mg镍约0mcg至约40mcg约0mcg至约25mcg磷约0mg至约4000mg约0mg至约2400mg钾约0mg至约6000mg约0mg至约4000mg硅约0mg至约50mg 约0mg至约10mg锡约0mcg至约80mcg约0mcg至约50mcg矾约0mcg至约80mcg约0mcg至约50mcg维生素D能选自如维生素D3、维生素D2及其生物活性代谢产物和前体如1-α-羟基维生素D，25-羟基维生素D，1，25-二羟基维生素D等。较优选维生素D3。维生素B1的盐酸盐和硝酸盐和维生素B1烷基二硫化物如丙基二硫化物(prophyldisulfide)，四氢喃甲基二硫化物(tetrahydrofurfuryl disulfide)，对苯酰基二硫化物(obenzoyl disulfide)能用于本发明。较优选盐酸盐和硝酸盐。维生素B2选自晶体维生素B2，维生素B2的辅酶形式如黄素腺嘌呤二核苷酸，黄素腺嘌呤一核苷酸，核黄酸5-磷酸及它们的盐。较优选维生素B2。烟酸可包括尼克酸，烟酰胺(niacinamide)，烟酸的辅酶形式如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯。特别优选烟酰胺和尼克酸。用于维生素组合物的维生素H能选自氧代生物素，生物胞素，生物素醇(biotinol)等。较优选生物素。至于泛酸的来源能是其盐的形式如泛酸钙或泛酸醇。较优选以泛酸钙作为泛酸的来源。
本发明的维生素复合剂中的矿物质是盐的形式。这些盐可以是公知盐中的任何一种，包括阳离子矿物质的碳酸盐，氧化物，氢氧化物，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，葡萄糖酸盐，乳酸盐，醋酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，苹果酸盐，氨基酸盐等，和阴离子矿物质的钠盐，钾盐，钙盐，镁盐等。但是所用的每种盐及其用量均取决于与其它营养成份的相互作用。
本发明的维生素矿物质组合物还可以加入其它成份。这些成份包括维生素B6；肌醇；对氨基苯甲酸；类黄酮；乙酰水杨酸；降低胆固醇-通常被称为“statins”的药剂，如pravastatin，lovastatin，simvastatin，atorvastin等；氨基酸如谷氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、甘氨酸、L-谷胱甘肽、L-赖氨酸、酪氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、胆碱等；磷脂(phosophlipids)；生育三烯甘油酯(tocotrienols)；精选的中草药如绿茶、大蒜、人参、山楂、苜蓿、银杏、葡萄籽萃取物等；辅酶Q10；α类脂酸、ω-3和ω-6脂肪酸；鱼油如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等；β-谷甾醇；β-谷甾烷醇(β-sitostanol)；红酵母米(red yeast rice)、果胶、甜菜硷HCl；等。
在本发明的另一实施例中，在组合物中还加入了食用纤维如燕麦麸皮或其它天然纤维。
典型的维生素复合剂进一步包括药物可接受的成份如乳糖、葡萄糖、蔗糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、纤维素酯如醋酸纤维素酯、乙基纤维素，硬脂酸镁、硅酸钙、沉淀二氧化硅、滑石粉、脂肪酸如硬脂酸，微结晶纤维素、巴西棕榈蜡等。可根据采用的组合物的形式使用稀释剂和其它添加剂如一种或多种药物可接受的粘合剂、填充剂、载体、增稠剂、风味改良剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、调节剂、乳化剂、助流剂、吸收剂等或上述添加剂的混合物。
本发明除提供上述的组合物外，本发明还包括给患有或可能将会患有动脉粥样硬化或冠心病的个体服用本发明的维生素组合物的有效剂量的方法，以帮助预防、延迟动脉粥样硬化或冠心病发生和/或减缓其发展。典型的每日有效剂量为1-6，1-5，1-4，1-3，1-2和最优选的剂量为1剂。本发明尤其包括一种患有或可能将会患有动脉粥样硬化、冠心病、心肌损伤、瞬间局部缺血、中风、血栓，和其它心脏问题的个体口服上述组合物的方法。本发明的维生素组合物尤其适用于具有一种或多种严重的和/或轻微的心血管疾病的危险因素的人。严重的危险因素包括HDL胆固醇水平低、血清胆固醇和各种胆固醇成份高、血压过高、糖尿病，高龄(男性≥45岁；女性≥55岁或未补充雌激素治疗的过早绝经的女性)，和吸烟。轻微的危险因素包括肥胖、缺少运动，过早的CHD的家族史、高甘油三酸脂(hypertriglyceridemia)、低密度脂蛋白粒子小、脂蛋白(a)升高，血清高半胱氨酸升高、和几个血凝固因子异常(如血小板高反应性、止血蛋白[如血纤维蛋白原和因子IV]水平高，纤维蛋白溶解不全，和血粘度高)，代谢综合征和/或胰岛素抗性。维生素组合物优选口服但也可以肠胃外给药、舌下给药、鼻内给药、经眼给药、或口腔给药。维生素组合物的适宜的形式包括片剂、胶囊、囊片(caplets)、锭剂(包括快速溶解形式)、糖浆、粒剂、溶液、鼻喷雾剂、气雾剂、栓剂、transdermal patches、和混悬液，其中含有组合物的每日或每周一次、几次服用的单位剂量。本发明的维生素组合物主要以片剂、囊片或胶囊形式口服。片剂、囊片或胶囊中的维生素复合剂的单次量可以是一、二、三、四、五、六或更多个片剂、囊片或胶囊。优选在两个片剂、囊片或胶囊中含有单次剂量。本发明的剂型如片剂、囊片、凝胶片(geltabs)、胶囊、液体和持续释放复合剂等可以依照制药工业的公知的生产技术来制备。
本发明的另一方面是所需量的各成份，尤其是维生素E，可以配制成少量的剂量单位，如一或二。能达到单次有效剂量的该少量的剂量单位是优于现有技术的。因此，本发明也包括一种制备维生素E含量高的一个剂量单位的方法。本发明的方法不局限于制备本发明的维生素复合剂，还可用于制备维生素E含量高的任何的维生素、矿物质，和/或营养补充剂。因此，本发明还涉及制备含有至少100IU维生素E和其他维生素和矿物质的片剂或囊片的方法，包括将上述维生素E和其它多种维生素和多种矿物质与二氧化硅和硅酸盐接触，接触量和条件能有效形成片剂或囊片，其中形成的片剂或囊片在室温下经贮存12-24个月后，没有可见的维生素E的渗出。本发明中的维生素E，优选含有75％的维生素E油的珠片(beadlets)，与沉淀二氧化硅和优选硅酸钙混合，在此步骤中，二氧化硅和硅酸盐成份在维生素E珠片周围形成保护层。这些保护层吸收任何在受压期间可能从珠片中被挤出的维生素E油。本发明的方法中的片剂或囊片含有至少100IU维生素E，典型量为至少200IU，更典型量为至少50IU。本发明的方法中的维生素E除了与二氧化硅和硅酸盐外，优选与微结晶纤维素和/或无水硅酸镁(滑石粉)接触或混合。由本发明的方法制得的片剂或囊片优选含有常用在制药技术中的其它赋形剂。本发明的方法中所用的其它的维生素和矿物质可以是本发明中讨论的用在本发明的维生素组合物中的任何一种或所有维生素和矿物质。本发明的方法优选包括制备含维生素E和其它维生素的维生素预混物，制备矿物质预混物，使微结晶纤维素、二氧化硅、硅酸盐、滑石粉、维生素预混物和矿物质预混物混合形成均匀的混合物和在足以形成片剂或囊片的条件下压制混合物。
在本发明中，令人惊讶的是沉淀二氧化硅、硅酸钙和滑石粉的组合形成一个使用标准或常用的片剂压制方法便可压制，没有或基本没有诸如附着、挑拣、低硬度、封端等加工问题的混合物。
在本发明的方法中，优选在混合器中，时间约5分钟至约5小时、在约5℃至约50℃的温度下完成接触或混合，所说的压制是在约3千牛顿至约100千牛顿的压力下完成。同时，维生素E、二氧化硅、和其它的硅酸盐的比例优选为2-50∶1-10∶1-10。
另外，本发明的方法包括使用传统的加工技术，产品可由直接压制或者重击一些成份，研磨这些小块，与其余成份混合，合适后再压制制备。还能用湿法制粒技术、干燥湿物质、与其它成份混合然后压制成片剂的方法制成片剂。
在用来压制成片剂或囊片的组合物中加入高浓度的维生素E会出现很多困难，主要表现在在压制期间和/或超时时，维生素E从片剂基体中漏出来，导致片剂成份损失。
本发明令人惊讶的发现赋形剂与喷雾干燥或珠片(beadlets)形式的维生素E(优选维生素E醋酸盐)的结合，能够制得稳定的压制片或囊片(caplets)。本文中的“稳定”是指片剂从生产日期起在室温下贮存至少十二个月或在40℃和相对湿度为75％的条件下贮存三个月，维生素E不从片剂中渗出。优选，通过压制本发明的组合物得到的片剂和囊片(caplets)在室温下贮存两年或在40℃和相对湿度为75％的条件下贮存六个月，维生素E不会从片剂或囊片(caplets)渗出。
由本发明的组合物制得的维生素E含量高的片剂和囊片(caplets)惊人的稳定性归因于此组合物中的硅酸钙和沉淀二氧化硅。
为得到维生素E含量高的稳定的片剂或囊片(caplets)，重要的是压制成片剂或囊片(caplets)的组合物中的硅酸钙和二氧化硅的含量大大超出其在片剂和囊片制备中的常规用量。
依照“工业制药理论和实践”，Lachman，Lieberman，和Kanig著，第三版，1986年第一版，328页“用作助流剂(glidants)或流动促进剂的材料通常是5％浓度的滑石粉，5％-10％浓度的玉米淀粉，或0.25％-3％浓度的胶态二氧化硅如Cab-O-sil，Syloid，或Aerosil。”与其不同，本发明的组合物中的总硅酸盐的百分含量至少为约4％，优选至少5％，更优选约5％-8％。由于知道高量的硅酸盐将不利地降低要压制成片剂或囊片的组合物的流动性，因此，本领域技术人员不使用如此高量的硅酸盐。虽然包含在本发明的组合物中的高量的硅酸盐确实降低了组合物的流动性，但令人惊讶的是其能防止片剂中高含量的维生素E的渗出及由此带来的片剂或囊片完整性的丧失。
本发明的可压制的组合物的硅酸钙成份的含量范围为约1％-约10％，优选含量为约5％。
沉淀二氧化硅的含量为约0.5％-约10％，优选含量为约4％。
组合物中的硅酸钙和沉淀二氧化硅的总含量至少约为4％，优选至少5％，更优选约5％-约8％。
另外，组合物中维生素E的含量与组合物中的沉淀二氧化硅和硅酸钙的总含量的比率为3∶1-6∶1。
由本发明的组合物制得的片剂或囊片的稳定性通过包含在组合物中的约5％-约50％的微结晶纤维素和约1％-约5％的滑石粉而得到进一步增强。微结晶纤维素的优选用量为约30％。
微结晶纤维素增加片剂的硬度，避免了高压制压力，这种压力会将维生素E挤出。用于本发明的片剂和囊片配方中的硅酸钙、沉淀二氧化硅和微结晶纤维素的组合物大大增加了各不同颗粒之间的相互粘合和结合，并对制得的片剂或囊片的溶解性没有负面的影响。
滑石粉的作用是为了提高复合物的流动性和减少片剂/囊片粘在压片机的表面。
还可以加入可用于制备片剂和囊片的其它的添加剂，如交联聚维酮和硬脂酸。
虽然不希望拘泥于任何特定的理论，但硅酸钙和沉淀二氧化硅的组合能有助于吸收在压片过程中挤出的任何维生素并与其结合，使任何维生素不从片剂基体中漏出，从而片剂的完整性不被破坏。
Syloid224F和Syloid72为特别优选的沉淀二氧化硅。
Emcocel90是特别优选的微结晶纤维素。
MicrocelC是特别优选的硅酸钙。
维生素E优选维生素E醋酸盐和优选珠片(beadlets)形式或经喷雾干燥的。
按照本发明制备的维生素E片剂或囊片每片中维生素E的含量为600IU。片剂或囊片的大小是限制因素。然而如果一种或多种其它维生素和/或矿物质和维生素E一起加入到片剂或囊片中，片剂或囊片的总尺寸可能会很大以致于造成吞咽因难。可以通过将各成份的浓度减半并将剂量增加至两片或两囊片来解决这个问题。由于每片或每囊片的尺寸较小，因此一剂量两片或两囊片较易吞咽。
在现有技术中，Cabosil已用于制备片剂，但用量很低。本发明的可压制的维生素E组合物的总硅酸盐含量(二氧化硅和硅酸钙的总量)远大于现有技术中的用量。如前所述，在本发明的组合物中的用量降低流动性(即glidancy)，因此不被本领域技术人员所使用。本发明的发明人发现这些高含量对成功制备维生素E含量高的并稳定(如前所定义)的片剂和/或囊片是必需的。
压制压力增加而片剂或囊片的硬度不相应增加将预示维生素E从片剂或囊片的基体中漏出来。同样，在压制压力增加下，崩解时间增加而硬度不增加将预示维生素E从片剂或囊片的基体中漏出来，包衣的片剂或囊片由此来抵抗崩解的发生。
令人惊讶的是，包含在由本发明的组合物制备的片剂和/或囊片中的高含量的维生素E保留在片剂或囊片基体中。
这可由本发明的组合物经受增加的压力时，破碎时间和硬度的增加来证实。
通过对本发明的详细描述，显而易见可能存在大量的改变和变更。
下面是说明本发明的实施例，但本发明并不仅限于这些实施例。实施例1本发明组合物的制备复合剂I矿物质预混物
维生素预混物
最终混合
色涂层悬浮剂
程中蒸发掉复合剂II维生素预混物<
>最终混合物<
彩色涂层悬浮剂
*加工过程中蒸发掉复合剂III
彩色涂层悬浮剂
*加工过程中蒸发掉复合剂IV
彩色涂层悬浮剂
*加工过程中蒸发掉制备方法说明矿物质预混物1.通过装有0.032″筛的Comil将下列物料加入至转鼓混合机或任何适宜的混合机中a.硫酸铜b.氧化锌c.硫酸锰d.微量矿物质研磨剂e.富马酸亚铁f.微结晶纤维素g.碳酸钙DC2.混合足够的时间。
3.卸料至内衬PE的圆筒中以备最终混合用。
维生素预混物1.将下列物料通过10目筛加入至V-混合机或任何适宜的混合机中维生素B1一硝酸盐、核黄素、盐酸吡哆醇、维生素B12、烟酰胺、叶酸、生物素、泛酸钙和二氧化硅胶体。
2.将下列物料通过5目筛加入至V-混合机维生素A醋酸盐、混合胡萝卜素、维生素D3和1％维生素K1。
3.混合足够的时间。
维生素E预混物1.将维生素E珠片(beadlets)、沉淀二氧化硅和硅酸钙和，选择性加入的水合硅酸镁(滑石粉)，或它们的混合物加入到PK-双锥形混合机或低剪切混合机中。
2.混合足够的时间。
3.卸料至内衬PE的圆筒中以备最终混合用。
最终混合1.将下列配料加入到PK双锥形混合机或适宜的混合机中a.维生素预混物b.维生素E预混物c.粒状维生素Cd.矿物质预混物e.聚乙烯聚吡咯烷酮f.微结晶纤维素2.混合足够的时间。
3.将硬脂酸和滑石粉通过20目筛加入并再混合5分钟。
4.卸料至内衬PE的圆筒中以备压片用。
5.用合适的工具压成片。
着色包衣1.在一清洁，无污的有盖并装有搅拌装置的不锈钢槽中，制备色料混合物。
2.用常规的包衣设备，将色料充分喷裹在片剂表面使片剂的色衣均匀一致。
下面的实施例2是说明依照本发明制备每片中含有高剂量的维生素E的稳定片剂的方法。必须知道虽然在此实施例中只包含维生素E，但其它的维生素和/或矿物质也可用于复合剂中。最好是在本申请中前面所公开的可选择的心脏保护效果设计的维生素和矿物质。实施例2只含有维生素E的产品-600IU/片的制备
权利要求
1.一种组合物包括(i)一定量的维生素E，当组合物分成单位剂量，单剂量包含至少200IU的维生素E，(ii)组合物总重量约0.5％-约10％的沉淀二氧化硅(重量百分数)，(iii)组合物总重量约1％-约10％的硅酸钙(重量百分数)，(iv)组合物总重量约5％-约50％的微结晶纤维素(重量百分数)，(v)组合物总重量0-约5％的滑石粉(重量百分数)；沉淀二氧化硅和硅酸钙的总量至少为组合物总重量的约4％(重量百分数)；维生素E与二氧化硅和硅酸钙的总量的比例为3∶1-6∶1；和可压制成稳定单位剂量片剂或囊片的组合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中滑石粉的含量为1％-约5％。
3.如权利要求1所述的组合物，其中沉淀二氧化硅和硅酸钙的总量至少为约4％。
4.如权利要求1所述的组合物，其中沉淀二氧化硅和硅酸钙的总量至少为5％。
5.如权利要求1所述的组合物，其中沉淀二氧化硅和硅酸钙的总量至少为约5％-约8％。
6.如权利要求1所述的组合物，其中硅酸钙的含量为约5％和沉淀二氧化硅的含量为约4％。
7.如权利要求1所述的组合物，其中微结晶纤维素的含量为约30％。
8.如权利要求1所述的组合物，其中微结晶纤维素是Emcocel90。
9.如权利要求1所述的组合物，其中沉淀二氧化硅是Syloid244FP或Syloid72。
10.如权利要求1所述的组合物，其中硅酸钙是MicrocelC。
11.如权利要求1所述的组合物，其中维生素E是维生素E醋酸盐珠片。
12.如权利要求2所述的组合物，其中维生素E是经喷雾干燥的。
13.如权利要求1所述的组合物，更进一步包括一种或多种其它的维生素和/或矿物质。
14.如权利要求1所述的组合物，更进一步包括保护心脏的矿物质和维生素。
15.权利要求1或2或5或6或7的组合物以单位剂量压制成稳定的片剂或囊片。
16.一种向人体提供心血管益处的方法，包括所述的人每天口服一粒或多粒由权利要求14所制得的稳定的片剂或囊片，其中的维生素E，保护心脏的矿物质和维生素的含量能有效降低所述的人的高半胱氨酸水平。
全文摘要
本发明涉及一种含有高量的维生素E和高量硅酸盐的组合物。该组合物压制成片剂或囊片,在压制和/或贮存中维生素E不渗出。组合物优选含有最利于心血管健康剂量的维生素和矿物质。
文档编号A61P9/00GK1271579SQ00106740
公开日2000年11月1日 申请日期2000年3月17日 优先权日1999年3月18日
发明者A·布洛斯, J·德赛, N·马丁, R·斯蒂尔曼, M·乌德温 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司