专利名称：灯盏花素在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及灯盏花的提取物-4′,5,6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙又名灯盏花素的用途，尤其涉及在制药领域中的用途。其化学结构式为 分子式为C25H24O12，淡土黄色粉末状，分子量为462.21，可溶于碱性水。
灯盏花是菊科短亭飞蓬的全草，具有活血化淤，理气止痛之功效。祖国医学用其治疗脑血管疾病，疗效显著。灯盏花素是灯盏花经过特别工艺精练的有效成分。现临床用其治疗脑供血不足、脑血栓形成、脑出血所致后遗症、高粘血症。
目前对于糖尿病的治疗，虽然在临床上有许多药物可有效控制糖尿病患者的血糖水平，但是糖尿病患者大多死亡于与其有关的合并症，尤其是心血管和肾脏合并症已成为糖尿病患者死亡的主要原因。对于糖尿病合并症的治疗，目前临床上仍缺乏切实有效的药物。可以明确地说，目前国际上对糖尿病肾病等合并症无肯定有效的药物(即使ACEI)。虽然合成药氨基胍(已注册专利)已开发出近四十多年，由于其副作用，目前仍未能用于临床。灯盏花素与氨基胍相比，其预防合并症的功效比氨基胍强，而且又没有氨基胍的副作用，因此其疗效已十分确切。
本发明的目的在于提供灯盏花素的新用途，即在制药中的新应用。
实际上，本发明涉及灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病合并症的药中的应用。
本发明涉及灯盏花素作为制备治疗或预防糖尿病肾病合并症的药中的应用。
涉及灯盏花素作为制备治疗或预防糖尿病眼病合并症的药中的应用。
涉及灯盏花素作为制备治疗或预防糖尿病冠心病合并症的药中的应用。
还涉及灯盏花素作为制备治疗或预防糖尿病生殖系统合并症的药中的应用。
还涉及灯盏花素作为制备治疗或预防糖尿病胃肠合并症的药中的应用。
还涉及灯盏花素作为制备治疗或预防糖尿病神经系统合并症的药中的应用。
为了更好的理解本发明的实质，下面将用灯盏花素的药理实验及结果来说明其在制药领域中的新用途。
图1为灯盏花素的离体血管环实验示意图；图2为灯盏花素的体血管实验中，血管内膜依赖性舒张反应示意图；图3为灯盏花素的体血管实验中，血管平滑肌舒张反应示意图。
1．小白鼠的急性毒性实验A．口服给药健康雄性小自鼠10只，体重17-24g，按灯盏花素10g/kg灌胃三天未见死亡。
B．注射给药健康雄性小白鼠10只，体重17-24g，将灯盏花素溶解后注射给药，按简化机率单位法计算，测得LD50(ⅳ)=1300+160mg/kg。
2．大白鼠的慢性毒性实验Wistar雄性大白鼠30只，体重200-250g，分为3组，每组10只。灯盏花素按1g/kg、0.5g/kg、0.1g/kg剂量分别灌胃3个月后检测得知，对肝肾功能、周围血象、行为、大小便常规均无明显影响，对心、肝、肺等重要器官的病理学检查也未发现异常。
3．离体血管环实验如图1所示，在血管内膜功能实验中Control，表示对照组。Diabetic，表示糖尿病组。EB+treated，表示糖尿病+灯盏花素治疗组。*与糖尿病组相比。
Wistar雄性大鼠，体重200-250g，链尿菌素(65mg/kg)一次性腹腔注射。注射后1周，取尾血一滴，用堡灵曼血糖仪判定其高血糖(对照5.0+0.5mM，糖尿病22+5mM)。糖尿病组再分为糖尿病组、糖尿病+灯盏花素组。分别在实验的第2、6周，大鼠断头，取主动脉环进行实验观察。结果在实验的第2周，在苯肾上腺素预收缩下，Ach的舒张反应在低浓度时，糖尿病组明显减弱，但最大舒张反应与对照相比没有明显变化。在第6周时，糖尿病组乙酰胆碱的浓度依赖性内膜舒张反应曲线在各个浓度点与对照相比均明显减弱，最大舒张反应降低了约60％[10uM Ach，糖尿病组57.4±14.4％(n=6)vs对照组0％(n=6)，P＜0.001]，然而在灯盏花素治疗组，虽然在乙酰胆碱低浓度时仍有所减弱，但最大舒张反应与对照接近，与糖尿病组相比乙酰胆碱的舒张反应均明显增加。
。4．在体血管实验A、如图2所示，Control表示对照组，DM表示糖尿病组，BT表示灯盏花素治疗组。血管内膜依赖性舒张反应Wistar雄性大鼠50只，体重200-250g，链尿菌素(65mg/kg)一次性腹腔注射。注射后1周，取尾血一滴，用堡灵曼血糖仪判定其高血糖(对照5.0+0.5mM，糖尿病20+3.5mM)。糖尿病组再分为糖尿病组、糖尿病+灯盏花素组。在第十二周，大鼠麻醉后行颈总动脉和股静脉插管，按0.5ml/kg注入不同浓度的乙酰胆碱，观察血压的变化。结果发现0.001uM的乙酰胆碱可引起正常大鼠的血压下降，而0.1uM的乙酰胆碱才能引起糖尿病大鼠的血压下降，在服用0.1g/kg灯盏花素的糖尿病大鼠，0.001uM的乙酰胆碱也可引起糖尿病大鼠的血压下降。下降曲线在服用灯盏花素的糖尿病组与正常对照十分接近。B、如图3所示，Control表示对照组，DM表示糖尿病组，BT表示灯盏花素治疗组。血管平滑肌舒张反应其它条件同上。在第十二周，大鼠麻醉后行颈总动脉和股静脉插管，按0.5ml/kg注入不同浓度的硝谱钠，观察血压的变化。结果发现0.001uM的硝谱钠可引起正常大鼠的血压下降，然而，在糖尿病组10uM的硝谱钠才能引起血压下降。在服用灯盏花素的糖尿病大鼠，0.001uM的硝谱钠也可引起糖尿病大鼠的血压下降。5．生化指标测定结果表-在第十二周，各组生化指标结果(n=8,x±sd)。*与糖尿病组相比。
从以上的结果可说明本发明的优点在于(1)本发明对已知的化合物-4′,5,6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙-灯盏花素发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。(2)本发明的4′,5,6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙原料来源丰富，可做成口服剂型、注射剂型、片剂等，使用方便。(3)本发明的物质配制成的药物具有显著治疗和预防糖尿病时a．血管内膜功能损害的作用。b．血管平滑肌功能损害的作用。(4)本发明的物质配制成的药物具有显著治疗和预防糖尿病时肾小球、肾小管损害的作用，由于可显著预防糖尿病时血肌酐、血NAG酶的升高，显著降低糖尿病大鼠的尿量和尿蛋白，表明对糖尿病肾病有显著的防治作用。(5)由于本发明的物质配制成的药物具有显著防治糖尿病时晶状醛糖还原酶升高的作用，可用于治疗糖尿病眼病合并症。(6)由于本发明的物质配制成的药物具有显著防治糖尿病时醛糖还原酶升高的作用，可用于防治糖尿病神经合并症。(7)经临床试验表明本发明的物质配制成的注射液、片剂见效迅速，疗效显著。在糖尿病肾病患者(5例)，应用本发明的物质配制成的药物治疗(10mg/kg)一周，结果发现尿蛋白迅速减少。经肾活检研究表明，治疗组不仅未出现明显糖尿病肾病改变，而且阻止了糖尿病肾病早期病变-肾单位肥大(hypertrophy)的发生。在糖尿病眼病患者(7例)，应用本发明的物质配制成的药物治疗(12mg/kg)二周，结果发现治疗组视力平均提高25％，眼底镜检查发现眼底循环有明显改善。(8)本发明的物质配制成的药物在防治糖尿病合并症方面最大的优点是在不影响血糖水平的情况下，显著治疗和预防糖尿病合并症。其作用靶点在于阻断了高血糖后的细胞内信号传导系统。因此，可用于防治糖尿病引起的各系统合并症。与降糖药合用，可显著治疗糖尿病，明显延长患者的生命。
下面将描述本发明的一个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
权利要求
1．灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病合并症的药中的应用。
2．灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病肾病的药中的应用。
3．灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病眼病的药中的应用。
4．灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病冠心病的药中的应用。
5．灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病生殖系统合并症的药中的应用。
6．灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病胃肠合并症的药中的应用。
7．灯盏花素在制备治疗或预防糖尿病神经系统合并症的药中的应用。
全文摘要
本发明涉及4,5,6－三羟基黄酮－7－O－葡萄糖醛酸甙又名灯盏花素在制药中的新用途。该物质具有预防和治疗糖尿病时血管内膜及血管平滑肌功能损害的作用,因此对于由于血管功能损害而引起的糖尿病合并症如:糖尿病肾病、眼病、冠心病、阳痿、胃活动迟缓等有显著的预防和治疗作用。该物质在不影响糖尿病患者血糖水平的情况下,显著防治糖尿病合并症。其作用靶点在于阻断了高血糖后引起合并症的细胞内信号传导系统。
文档编号A61K31/7048GK1318373SQ0011747
公开日2001年10月24日 申请日期2000年10月9日 优先权日2000年10月9日
发明者朱邦豪 申请人:朱邦豪