专利名称：红豆素Ⅵ水溶性粉针剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种水溶性红豆素Ⅵ化合物制剂及其制备方法和在治疗肿瘤和癌症方面的应用。
红豆杉是一种珍稀植物，从红豆杉植物中提取的紫杉烷类化合物，大部分具有抗肿瘤和癌症的活性作用，目前运用及研究最多的是紫杉醇，它在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌等癌种的治疗方面显示出较好的疗效，现已广泛用于临床，为许多患者消除或减轻了痛苦，产生了巨大的社会效益和经济效益。但是，由于紫杉醇的水不溶性，使其应用很不方便。同时，现有的紫杉醇助溶剂，如聚氧乙基代蓖麻油等的毒副作用比较严重，容易诱发过敏等症状，使现有的紫杉醇的抗癌副反应很大。
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺点，研制和提供一种新的水溶性紫杉烷类化合物粉针制剂，使用前加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液将药物溶解，进行静脉滴注。本发明化合物制剂除在某些方面具有和紫杉醇相同的抗癌效果外，其对人体白血病和人卵巢癌等具有比紫杉醇更强的治疗活性。同时，本发明粉针剂的生产成本比紫杉醇更低。
本发明的技术解决方案是用红豆素Ⅵ(化学名称为7-epi-10-deacetylpaclitaxel，缩写为EDP)作为药物活性组分，加入一组亲水试剂，制成水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。随着研究的深入，现在发现紫杉烷类化合物中分子式为C45H49NO13的红豆素Ⅵ在肿瘤和癌症的治疗方面具有比紫杉醇更强的作用，其对人早幼粒白血病的细胞株(HL-60)的半数抑制浓度IC50为0.40μg/ml，而紫杉醇的IC50为360.30μg/ml，前者的抑癌活性为后者的900倍；对人卵巢癌细胞株(COC1)的IC50为2.03μg/ml，而紫杉醇的IC50为3.68μg/ml，前者为后者的1.8倍。高效和低毒使红豆素Ⅵ比紫杉醇更具有潜力。
本发明的特征是，红豆素Ⅵ水溶性粉针剂的组成成分(以重量份数计)为红豆素Ⅵ0.5～3.5份，磷脂20～80份，胆盐其加入量按磷脂胆盐=0.2～1.0比例确定。
优先推荐的磷脂为精制大豆磷脂或者鸡蛋卵磷脂，胆盐为脱氧胆酸盐或者牛磺脱氧胆酸盐。
本发明红豆素Ⅵ水溶性粉针剂的制备方法是，将红豆素Ⅵ、磷脂和胆盐按上述比例同时溶解于有机溶剂中，有机溶剂的用量以保证被溶物充分溶解为准，溶解液在25～55℃恒温水浴中真空蒸发除去有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入pH值为7.35～7.45的水溶性磷酸盐缓冲液，用超声波震荡法处理溶解所说的薄膜，溶解液经直径0.22μm的微孔超滤膜过滤，冷冻干燥制成固体粉末，即得水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。
优先推荐的有机溶剂为从乙醇、丙二醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中选择的一种，磷酸盐为磷酸氢盐或者磷酸二氢盐。优先推荐的恒温水浴的温度为35～45℃。
同现有技术相比，本发明有如下优点和积极效果1．红豆素Ⅵ在对人早幼粒白血病细胞株的IC50为0.40μg/ml，而紫杉醇的IC50为360.30μg/ml，前者的抑癌活性为后者的900倍；对人卵巢癌细胞株的IC50为2.03μg/ml，而紫杉醇的IC50为3.68μg/ml，前者为后者的1.8倍。
2．除第一项优点外，红豆素Ⅵ对人肝癌细胞株(CA)、人鼻咽癌细胞株(CNE)也具有抗癌活性，是一潜在的广谱抗肿瘤药物。
3、本发明能显著提高红豆素Ⅵ的水溶性，方便临床应用。红豆素Ⅵ的水溶解度为0.0056mg/ml，而本发明红豆素Ⅵ纷针剂的水溶解度可达37.5mg/ml。
4、本发明抗癌活性比紫杉醇强，而毒副反应比紫杉醇低。
5、本发明的生产成本比紫杉醇低得多。红豆素Ⅵ是从红豆杉中提取紫杉醇的副产物，过去基本上是作为发物弃去，本发明是废物利用。
实施例1取5mg红豆素Ⅵ、鸡蛋卵磷脂200mg、脱氧胆酸盐670mg，置于玻璃瓶中，加入丙酮36ml，搅拌至全部溶解，溶解液在25℃恒温水浴中真空蒸发除去全部有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入磷酸氢盐缓冲液，pH值为7.35，用超声波震荡法处理溶解所得到的薄膜，溶解液经直径0.22μm的微孔超滤膜过滤，滤液置冷冻干燥器内冻干，装瓶，封口，即得5mg白色水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。
实施例2与实施例1基本相同，只是其中的有机溶剂为丙二醇，磷脂为精制大豆磷脂，胆盐为牛磺脱氧胆酸盐，磷酸盐为磷酸二氢盐。
实施例3取35mg红豆素Ⅵ、鸡蛋卵磷脂800mg、脱氧胆酸盐800mg，置于玻璃瓶中，加入乙醇40ml，搅拌至全部溶解，溶解液在35℃恒温水浴中真空蒸发除去全部有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入磷酸氢盐缓冲液，pH值为7.40。其余工序同实施例1。最后得35mg白色水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。
实施例4与实施例3基本相同，只是其中的有机溶剂为二氯甲烷，磷脂为精制大豆磷脂胆盐为牛磺脱氧胆酸盐，磷酸盐为磷酸二氢盐。
实施例5取15mg红豆素Ⅵ、鸡蛋卵磷脂600mg、脱氧胆酸盐700mg，置于玻璃瓶中，加入三氯甲烷40ml，搅拌至全部溶解，溶解液在40℃恒温水浴中真空蒸发除去全部有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入磷酸氢盐缓冲液，pH值为7.45。其余工序同实施例1。最后得15mg白色水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。
实施例6与实施例5基本相同，只是其中的有机溶剂为正丁醇，磷脂为精制大豆磷脂，胆盐为牛磺脱氧胆酸盐，磷酸盐为磷酸二氢盐。
实施例7取25mg红豆素Ⅵ、鸡蛋卵磷脂400mg、脱氧胆酸盐750mg，置于玻璃瓶中，加入丙酮35ml，搅拌至全部溶解，溶解液在45℃恒温水浴中真空蒸发除去全部有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入磷酸氢盐缓冲液，pH值为7.40。其余工序同实施例1。最后得25mg白色水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。
实施例8与实施例7基本相同，只是其中的有机溶剂为乙醇，磷脂为精制大豆磷脂，胆盐为牛磺脱氧胆酸盐，磷酸盐为磷酸二氢盐。
实施例9取30mg红豆素Ⅵ、鸡蛋卵磷脂700mg、脱氧胆酸盐1200mg，置于玻璃瓶中，加入三氯甲烷40ml，搅拌至全部溶解，溶解液在50℃恒温水浴中真空蒸发除去全部有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入磷酸氢盐缓冲液，pH值为7.40。其余工序同实施例1。最后得30mg白色水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。
实施例10与实施例9基本相同，只是其中的有机溶剂为正丁醇，磷脂为精制大豆磷脂，胆盐为牛磺脱氧胆酸盐，磷酸盐为磷酸二氢盐。
权利要求
1.一种红豆素Ⅵ水溶性粉针剂，其特征是，其组成(以重量份数计)为红豆素Ⅵ0.5～3.5份，磷脂20～80份，胆盐其加入量按磷脂胆盐=0.2～1.0比例确定。
2.根据权利要求1的粉针剂，其特征是，所说的磷脂为精制大豆磷脂或者鸡蛋卵磷脂；所说的胆盐为脱氧胆酸盐或者牛磺脱氧胆酸盐。
3.一种红豆素Ⅵ水溶性粉针剂的制备方法，其特征是，将红豆素Ⅵ、磷脂和胆盐按权利要求1所述的比例同时溶解于有机溶剂中，有机溶剂的用量以被溶物充分溶解为准，溶解液在25～55℃恒温水浴中真空蒸发除去有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入pH值为7.35～7.45的水溶性磷酸盐缓冲液，用超声波震荡法处理溶解所说的薄膜，冷冻干燥制成固体粉末，即得水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征是，所说的有机溶剂为从乙醇、丙二醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中选择的一种；所说的磷酸盐为磷酸氢盐或者磷酸二氢盐。
5.根据权利要求3或4的制备方法，其特征是，所说的恒温水浴的温度为35～45℃。
6.权利要求1或2的红豆素Ⅵ水溶性粉针剂的用途，用于制备抗肿瘤和抗癌症的药物。
7.根据权利要求6的用途，所说的红豆素Ⅵ水溶性粉针剂优先推荐用于制备抗白血病和卵巢癌的药物。
全文摘要
一种红豆素Ⅵ水溶性粉针剂,其组成(以重量份数计)为红豆素Ⅵ0.5～3.5份,磷脂20～80份,胆盐,其加入量按磷脂:脂盐=0.2～1.0比例确定。同现有技术(紫杉醇)相比,本发明具有抗癌活性更强、毒副反应低、水溶性高、生产成本低等优点。本发明主要用于制备抗肿瘤和抗癌症的药物,特别用于制备抗白血病和卵巢癌的药物。本发明还申请了一种制备方法。
文档编号A61K31/337GK1298702SQ0012050
公开日2001年6月13日 申请日期2000年10月23日 优先权日2000年10月23日
发明者吴晓明 申请人:云南汉德生物技术有限公司