专利名称：：含氨基酚衍生物的化妆品组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有氨基酚衍生物的组合物，特别是化妆品组合物，及其应用。本发明还涉及溶解氨基酚衍生物的方法。多年来，为寻求具有良好功效的无害局部脱色物质已投入了大量努力。寻求这些物质是用于治疗由黑素细胞机能亢进引起的局部色素过度沉着，如在孕期出现的特发性黑斑病(“孕斑”或黄褐斑)，或采用雌激素避孕引起的特发性黑斑病，由良性黑素细胞机能亢进和增殖引起的局部色素过度沉着，如认为是光化斑的老年斑，可能由日晒诱发的过敏或损害后瘢痕形成引起的偶发性色素过度沉着或脱色素，以及某些白斑病(如白癜风)。对于后者(其中瘢痕形成作用造成的疤痕会令皮肤颜色较白和出现白斑)，损伤皮肤不能再着色，则应对其余正常的皮肤部位进行脱色，以使皮肤整体达到均匀白皙的肤色。现有技术中已采用多种脱色剂。具体说，本申请人证明某些氨基酚衍生物即使在较低浓度下也能抑制黑素生成，不会表现出任何细胞毒性。这些化合物及其制备方法见于专利申请WO99/10318。这些化合物是含与氮原子相连的较长或较短烃基链(优选烷氧羰基链)的氨基酚。其缺点在于其仅少量溶于或完全不溶于水。对于短链烃基化合物，将其加入化妆品组合物需要将其溶于水-醇溶液中，但在组合物用于例如眼周部位时这是不宜的。此外，应注意水-醇凝胶会将这类化合物限制在其网状结构中，从而限制其在马耳皮基氏表皮内分散。长链烃基化合物因其硬脂胀性而不溶于油，其在水中有重结晶倾向。在专利申请FR-99/09663中将其加入脂囊泡的双层间，以使其易于配制入美容产品中。但加入过程的实施有时会很复杂。仍需要能将这类氨基酚衍生物简单地溶于生理适用的介质中，使其在用于皮肤或头皮时的不适感最低，并且易于应用。此外，需要这类化合物的溶解量应足以适于美容或皮肤病学应用，同时这类化合物不会重结晶，含有这类成分的组合物也不会丧失稳定性。其原因是该不稳定性会造成这些组合物的功效或多或少丧失和/或其外观发生变化，这会造成用户不愿使用的风险。但本申请人目前发现这类氨基酚衍生物可溶于某些烷氧基化脂肪酸多元醇酯和/或烷氧基化脂肪醇中。因此，本发明的主题(目的)是一种组合物，其中在生理适用的介质中含有一种非囊泡形式的加溶化合物，其选自(a)脱水山梨醇烷氧基化脂肪酸酯，(b)烷氧基化氢化蓖麻油，和/或(c)烷氧基化脂肪醇，以及至少一种下式所示的氨基酚衍生物其中R选自下式(a)、(b)或(c)所示的基团(a)-CO-NR1R2(b)-CO-O-R3(c)-SO2-R3其中R1为H或直链或支链饱和或不饱和的可任选羟基化的C1-C6烷基，R2为H或选自饱和或不饱和、直链或环状或支链的可任选羟基化的C1-C30烷基，并且R3选自饱和或不饱和、直链或环状或支链的可任选羟基化的C1-C30烷基。本发明的主题(目的)还包括至少一种上式(Ⅰ)所示的氨基酚衍生物的溶解方法，其中包括将其与至少一种上述加溶剂混和的步骤。上述式(Ⅰ)的衍生物及其制备方法公开于专利申请WO99/10318，其中提出的内容结合在本发明中作为参考。其中特别包括对氨基酚衍生物，其优选实例有N-胆甾醇基氧羰基-4-对氨基酚和N-乙氧羰基-4-对氨基酚。脱水山梨醇烷氧基化脂肪酸酯适用于本发明，优选烷氧基化脱水山梨醇单酯，优选其由含8-30个碳原子的饱和脂肪酸制成，如烷氧基化(20EO)脱水山梨醇单硬脂酸酯和烷氧基化(20EO)脱水山梨醇单月桂酸酯。烷氧基化氢化蓖麻油适用于本发明，优选例如含7-60个氧化乙烯单元的烷氧基化氢化蓖麻油，优选含40-60个氧化乙烯单元。适用于本发明的脂肪醇优选乙氧基化和/或丙氧基化脂肪醇，优选饱和的适于含8-30个碳原子的含烃链。烷氧基化脂肪醇的实例包括乙氧基化(20EO)丙氧基化(5PO)鲸蜡醇、含4或23个氧化乙烯单元的乙氧基化月桂醇，以及含20个氧化乙烯单元的乙氧基化鲸蜡醇和硬脂醇的混合物。这类加溶剂经烷氧基化，即一般经乙氧基化和/或丙氧基化。原因是意外地发现在一般低于80℃的温度下这类加溶剂至少可溶解占所用加溶剂总量10％重量的氨基酚衍生物，而不会造成室温下氨基酚衍生物的重结晶。可在式(Ⅰ)所示的氨基酚衍生物加入油相或本发明组合物水相之前采用上述加溶剂将其溶解。本发明组合物中可含有占组合物总量0.01-15％重量、并优选0.5-5％重量的氨基酚衍生物。加溶剂的用量视需溶解的氨基酚衍生物的用量而定，其范围例如可占组合物总量的0.05-25％重量，优选2-20％重量。本发明的组合物特别被用于皮肤或头发的局部应用，因此其中含有生理适用的介质，即与皮肤和/或其体表生长物(指甲、体毛、头发)相容的介质。组合物可为局部应用的常规药物剂型，特别是含水或水-醇溶液，水包油型或油包水型或多元乳化体，含水或油性凝胶，或无水液体、糊剂或固体产品。该组合物可以是或多或少地呈液状、且呈白色或彩色的膏霜、软膏、奶液、洗剂、浆剂、糊剂或摩丝。其可任选地以气溶胶形式用于皮肤或头发。其也可为固体剂型，例如棒剂。已知本发明的组合物中还可含有化妆品和皮肤学领域中常用的辅剂，如亲水或亲油性胶凝剂、亲水或亲油性活性成分、防腐剂、抗氧剂、溶剂、香料、填料、防晒剂、颜料、异味吸收剂和色料。这些不同辅剂的用量为其在领域中公知的常用量，例如占总量0.01-20％重量。根据这些辅剂的特性，可将其加入脂相、水相、脂囊泡和/或纳米颗粒中。本领域技术人员当然会对这些任选的附加活性化合物或非活性化合物和/或其用量进行谨慎选择，以使附加成分的可能加入不会或基本不会对氨基酚衍生物的有利特性产生不利影响。本发明组合物为乳化体时，脂肪相的比例可占组合物总量的0.5-80％重量，优选5-50％重量。用于本发明组合物的乳化体剂型中的油、乳化剂和辅助乳化剂选自本领域公知的常用组分。适用于本发明的油中值得一提的有矿物油(液体石油凝胶)、植物来源的油(鳄梨油、大豆油)、动物来源的油(羊毛脂)、合成油(全氢化角鲨烯)、聚硅氧烷油(环甲基聚硅氧烷)和氟化油(全氟化聚醚)。脂肪醇(鲸蜡醇)、脂肪酸和蜡(巴西棕榈蜡、地蜡)也是适用的脂肪物质。适用于本发明的乳化剂和辅助乳化剂中除用于溶解氨基酚的成分外，值得一提的例如有聚乙二醇脂肪酸酯，如PEG-20硬脂酸酯，以及脂肪酸甘油酯，如硬脂酸甘油酯。亲水胶凝剂中值得一提的具体有羧乙烯基聚合物(carbomer)，丙烯酸共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖，天然树胶和粘土，以及亲油胶凝剂中值得一提的有改性粘土如膨润土、脂肪酸金属盐、疏水二氧化硅和聚乙烯。溶角蛋白剂和/或脱皮剂、防紫外线辐射剂、抗刺激剂和镇静剂以及它们的混合物可特别用作活性成分。此外，尽管氨基酚衍生物本身具有脱色活性，已证明其可在增白组合物中单独用作脱色活性成分，但仍可在本发明组合物中加入其他脱色剂，以使它们能以较低剂量使用。如果存在不相容性，至少某些活性成分可以微球形式加入，特别是离子型或非离子型囊泡和/或纳米颗粒(纳米胶囊和/或纳米微球)，由此可在组合物中将彼此不相容或与氨基酚衍生物不相容的活性成分相互隔离。本发明的组合物具体可制成面部、颈部、手用或体用防护、护理或彩妆产品。或者其可为发用产品剂型，特别是香波或调理剂。该组合物特别适于局部应用，用于皮肤、体毛和/或头发的增白和/或脱色。因此，本发明涉及人体皮肤、体毛和/或头发的脱色和/或增白方法，其特征在于其由在皮肤、体毛和/或头发上涂敷上述组合物的步骤构成。最后，本发明涉及上述组合物在制备皮肤、体毛和/或头发脱色和/或增白用制剂中的用途。现借助以下非限定性实例说明本发明。除非特别指出，给出的用量和百分比均以重量计。实施例1液体乳化体制备以下组合物。A相-N-乙氧羰基-4-对氨基酚0.5％-乙氧基化(20E0)鲸蜡醇和硬脂醇的混合物2％-乙氧基化(60EO)氢化蓖麻油2.5％A′相-杏仁油5％-防紫外线辐射剂3.9％-环六聚硅氧烷10％-聚乙氧基化(20EO)甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯2％B相-防腐剂0.65％-三乙醇胺0.5％-EDTA二钠0.05％-甘油5％-软化水适量100％C相胶凝剂4.25％采用以下方法制备组合物将A相加热到约80℃直至完全溶解，然后将其加入预热到相同温度的B相中。将A′相加热到约80℃，然后加入到前面制得的混合物中，形成水包油型乳化体，然后在约50℃下加入C相。该组合物可令面部、颈前部位和手部的色素斑褪色。组合物在室温下和在45℃下贮存2个月，未发现其粘度或颜色变化和释放异味。此外，经HPLC测定未发现N-乙氧羰基-4-对氨基酚的含量降低，且未发现该化合物形成晶体。实施例2液体乳化体制备以下组合物。A相-N-胆甾醇基氧羰基-4-对氨基酚0.5％-乙氧基化(20EO)鲸蜡醇和硬脂醇的混合物2％-乙氧基化(60EO)氢化蓖麻油2.5％A′相-杏仁油5％-防紫外线辐射剂5.6％-环六聚硅氧烷5％-聚乙氧基化(20EO)甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯2％-甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯2％B相-防腐剂0.65％-三乙醇胺1.35％-EDTA二钠0.05％-甘油3％-软化水适量100％C相胶凝剂2.25％采用以下方法制备组合物将A相首先加热到约80℃直至完全溶解，然后加入到预热到相同温度的A′相中。将混合物加入到加热至约80℃的B相中乳化，然后在约50℃下将C相加入到所得的水包油型乳化体中。该组合物可令面部、颈前部位和手部的色素斑褪色。组合物在室温下和在45℃下贮存2个月，未发现其粘度或颜色变化和释放异味。此外，经HPLC测定未发现N-胆甾醇基氧羰基-4-对氨基酚的含量降低，且未发现该化合物形成晶体。实施例3增白液制备以下组合物。A相-N-胆甾醇基氧羰基-4-对氨基酚0.5％-植物油13％-防紫外线辐射剂6％-环五聚硅氧烷7％-乙氧基化(60EO)氢化蓖麻油2.5％B相-防腐剂0.3％-EDTA二钠0.05％-间苯二甲酸酯/磺基间苯二甲酸酯/二羟甲2％基环己烷/二甘醇共聚物(购自Eastman化学品公司的EastmanAQ38S)-甘油5％-软化水适量100％该液体可令面部、颈前部位和手部的色素斑褪色。可采用以下方法制备组合物将A相和B相分别加热到80℃，然后冷却至室温。再将B相加入A相中以制备油包水型乳化体，然后经过高压均质器。组合物在室温下和在45℃下贮存2个月，未发现其粘度或颜色变化和释放异味。此外，经HPLC测定未发现N-胆甾醇基氧羰基-4-对氨基酚的含量降低，且未发现该化合物形成晶体。实施例4加溶剂对照下表1和2中对60℃下氨基酚衍生物(N-乙氧羰基-4-对氨基酚，或称EPAP，和N-胆甾醇基氧羰基-4-对氨基酚，或称CPAP)在不同加溶剂中的溶解量进行了对照。表1采用酯类溶解EPAP和CPAP<tablesid="table1"num="001"><table>加溶剂EPAP溶解量CPAP溶解量乙氧基化(20EO)脱水山梨醇单硬脂酸酯50％14.2％乙氧基化(7EO)氢化蓖麻油16.6％12.5％乙氧基化(40EO)氢化蓖麻油16.5％16.5％</table></tables>由上表1表明非烷氧基化油和脂肪酸酯不能或仅能少量溶解本发明的氨基酚衍生物。表2采用醇类溶解EPAP和CPAP由上表2表明非烷氧基化脂肪醇不能或仅能少量溶解本发明的氨基酚衍生物。本申请人还发现乙氧基化(26EO)丙氧基化(26PO)丁醇与乙氧基化(40EO)氢化蓖麻油的混合物可溶解20％EPAP和14.2％CPAP，并且乙氧基化(9EO)十三烷醇和乙氧基化(40EO)氢化蓖麻油的混合物可溶解25％EPAP。权利要求1．组合物，其中在生理适用的介质中含有一种非囊泡形式的加溶化合物，其选自(a)脱水山梨醇烷氧基化脂肪酸酯，(b)烷氧基化氢化蓖麻油，和(c)烷氧基化脂肪醇，以及至少一种下式所示的氨基酚衍生物其中R选自下式(a)、(b)或(c)所示的基团(a)-CO-NR1R2(b)-CO-O-R3(c)-SO2-R3其中R1为H或直链或支链饱和或不饱和的可任选羟基化的C1-C6烷基，R2为H或选自饱和或不饱和、直链或环状或支链的可任选羟基化的C1-C30烷基，并且R3选自饱和或不饱和、直链或环状或支链的可任选羟基化的C1-C30烷基。2．权利要求1的组合物，其特征在于所述的氨基酚衍生物是对氨基酚衍生物。3．权利要求2的组合物，其特征在于所述氨基酚衍生物是N-乙氧羰基-4-对氨基酚。4．权利要求2的组合物，其特征在于所述氨基酚衍生物是N-胆甾醇基氧羰基-4-对氨基酚。5．权利要求1-4中任一所述的组合物，其特征在于所述氨基酚衍生物的含量占组合物总量的0.01％-15％重量，优选0.5％-5％重量。6．权利要求1-5中任一所述的组合物，其特征在于所述加溶剂选自乙氧基化氢化蓖麻油；乙氧基化脱水山梨醇单酯；以及乙氧基化和/或丙氧基化脂肪醇。7．权利要求1-6中任一所述的组合物，其特征在于所述加溶剂的含量占组合物总量的0.05％-25％重量，优选2％-20％重量。8．人体皮肤、体毛和/或头发的脱色和/或增白美容方法，其特征在于其由在皮肤、体毛和/或头发上涂敷权利要求1-7中任一所述的组合物构成。9．权利要求1-7中任一所述的组合物在制备皮肤、体毛和/或头发脱色和/或增白用制剂中的用途。10．溶解至少一种氨基酚衍生物的方法，其中包括将其与至少一种选自以下成分的加溶剂混和的步骤(a)脱水山梨醇烷氧基化脂肪酸酯，(b)烷氧基化氢化蓖麻油，和(c)烷氧基化脂肪醇，所述氨基酚衍生物如下式(Ⅰ)所示其中R选自下式(a)、(b)或(c)所示的基团(a)-CO-NR1R2(b)-CO-O-R3(c)-SO2-R3其中R1为H或直链或支链饱和或不饱和的可任选羟基化的C1-C6烷基，R2为H或选自饱和或不饱和、直链或环状或支链的可任选羟基化的C1-C30烷基，并且R3选自饱和或不饱和、直链或环状或支链的可任选羟基化的C1-C30烷基。全文摘要本发明涉及一种组合物,其中在生理适用的介质中含有至少一种氨基酚衍生物和一种非囊泡形式的加溶化合物,其选自:(a)脱水山梨醇烷氧基化脂肪酸酯,(b)烷氧基化氢化蓖麻油,和/或(c)烷氧基化脂肪醇。本发明还涉及溶解至少一种氨基酚衍生物的方法,其中包括将其与一种上述加溶剂混和的步骤。本发明还涉及该组合物的用途,特别是美容用途,具体是用于皮肤、体毛和/或头发的脱色和/或增白。文档编号A61K8/44GK1300588SQ00135960公开日2001年6月27日申请日期2000年12月19日优先权日1999年12月20日发明者V·彻瓦利尔,M·奎斯特申请人:莱雅公司