专利名称：治疗肥胖的组合物和美学处理方法
技术领域：
本发明涉及治疗肥胖的一般领域。本发明特别涉及用于治疗和预防性处理肥胖的组合物，而且还涉及改善他或她的形体的人体美学处理方法。
对于肥胖的治疗目标是很明确的其或者是令个体的体重显著降低，或者是帮助个体保持在所希望的低体重水平。
目前存在若干种途径。
营养途径涉及减少食物形式的能量供给。这可以通过大幅度减少能量供应或通过用较低能量的其它营养物来代替高能量营养物，所述低能量营养物例如不消化代用脂肪，难以吸收的结构化甘油三酯或无法吸收的食用纤维。
治疗途径可以有不同的目的。
·减少食物摄取可以是第一个目的。利用食欲不振物质能够减少食物摄取，食欲不振物质的短期效果业已得到证实，但其使用的持续时间因副作用而受到限制。事实上，非常少的此类产品可以真正被应用，其长期效应仍然十分有争议。新的分子正在被评估或在不久的将来可以如此，但其价值仍然有待于显露。
·第二个目的可以是通过利用生热物质来增加能量的消耗，所述生热物质作用于中枢或外周水平。这些物质的应用仍然有限。
·第三个目的是减少饮食脂质的吸收，或任选地减少碳水化合物的吸收。这是一种较新的途径，而且受到关注。减少饮食脂质的吸收可以通过降低有关消化酶的活性，或通过改变转运脂质分子、乳化体、囊泡或微团的界面的性能来达到。
茶的传统用途是采取浸剂的形式，为此使用茶茎的顶端，包括最末端的两片叶子和芽。收获后，这些叶子可以经受发酵，导致其所含化学物质、特别是儿茶酚类化合物的转化，其相当于红茶，或另外可以立刻干燥，由此得到绿茶。
除了儿茶酚类化合物以外，茶叶含有咖啡因，咖啡因的利尿效应是公认的。这种利尿效应正是绿茶在泌尿疾病中作为药用植物促进肾脏排水或作为减肥食品的添加剂的传统用途的原因。咖啡因的存在也是茶叶在疲劳(衰弱)情况中的传统用途。
对某些人群进行的许多流行病学研究清楚地证实了习惯性摄入茶、特别是绿茶的有益效果。所以，长期消费绿茶被认为能够抗动脉粥样硬化，这归因于其降胆固醇作用(Nuramatsu等，1986，Yang等，1997)及其防止循环中LDL氧化的的能力(Tijburg等，1997)。另外已知绿茶的抗诱变和抗致癌作用。所以，业已显示出绿茶可以显著降低结肠直肠、皮肤和乳腺癌的危险(Blot等，1997，Coney等，1997，Dreosti等，1997，Jankun等，1997，Ji等，1997)。
绿茶作为利尿剂的传统应用一般是以浸剂、提取液、植物粉末的提取物或存在于凝胶胶囊内的提取物或片剂的形式实现。在这些不同形式中，绿茶常常和另一种利尿植物联合，一般是以相当于1至3g植物/天的剂量使用。
在不同植物的筛选药理学特性背景中，已经发现绿茶的提取物具有值得注目的特性，这些特性使它们可以应用在肥胖的治疗中。
人体始终消耗能量进行活动。这种能量消耗的起因有三种代谢，肌肉做功和热产生，热产生相当于机体消耗能量来维持恒定温度。
能量的消耗是通过食物的吸收所供给的能量来补偿。如果由饮食定额提供的能量与消耗的能量严格相等，那么个体保持稳定的体重。如果能量过量补充，机体将这种能量以脂肪的形式储藏起来(体重增加)，并且如果能量的补给短缺，机体通过消耗储藏的脂肪来获取其所缺乏的能量(体重减轻)。然而，在减肥饮食过程中遇到的能量短缺的后一种情况中，机体作出节省能量的反应并且减少产热。这就是解释减肥饮食失败的控制机理。特别是，在体重减轻数周后，个体的体重达到稳定。如果他们希望继续变苗条，他们必须进一步减少其食物摄取。
所以，能够连续提高热产生的全部价值令人欣赏，特别是在其降低的低卡路里饮食过程中。多种活性物质促进热产生，例如烟碱、麻黄碱、阿斯匹林、咖啡因等，但它们无一能够制备治疗肥胖的药品，因为达到提高热产生所需要的剂量引起明显的副作用，这为长期、一般是数个月的治疗所不能允许的。
这个目标在本发明中通过治疗和预防性处理肥胖的组合物达到，该组合物含有绿茶，中华山茶(Camellia sinensis)的提取物，其富含儿茶酚类化合物。
本发明也涉及具有抗酯酶和/或生热特性的绿茶的提取物或粉末在制备用于治疗和预防性处理肥胖的药品中的应用。
最后，本发明涉及一种改善他或她的形体的人体美学处理方法，其特征在于该方法包括口服给予绿茶的富集儿茶酚的提取物，从而引起体重减轻或保持在其所希望低的体重水平。
在本发明中，绿茶的提取物含有20％至50％，特别是20％至30％(重量)的儿茶酚类化合物，所述儿茶酚类化合物表示为表棓儿茶酚没食子酸酯(epigallocatechol gallate)(EGCG)。
在本发明中，表示为表棓儿茶酚没食子酸酯(EGCG)的儿茶酚类化合物的含量优选利用下述分析方法来测定。
所述方法是通过液相色谱进行。
被检测溶液把80ml甲醇R加入0.200g的提取物。将该混合物置于磁搅拌下5分钟，随后置于超声浴中5分钟。所得混合物经滤纸过滤，用同样的溶剂使体积达到100m1。该溶液用甲醇R稀释5倍。
咖啡因储备液将30mg的咖啡因溶于甲醇中并且用同样的溶剂使体积达到100ml。
表棓儿茶酚没食子酸酯储备液将6mg的表棓儿茶酚没食子酸酯(EGCG)溶于甲醇并且用相同的溶剂使体积达到10m1。
对照溶液取1ml各种储备液并且用相同的溶剂使体积达到10ml。
层析的进行可以采用-长度为250mm且内径为4.6mm的不锈钢柱，其中填充了层析R用的十八烷基甲硅烷基硅胶(5μm)并且温度恒定维持在20℃(Nucleosil C18)，和预备柱具有与该柱相同的特征。
-2％v/v冰醋酸的水溶液(A)和乙腈(B)的混合物作为流动相，流速为1ml/分钟，其线性洗脱梯度如下所示
-分光光度计作为检测器，该分光光度计设定在278nm。
分别将10μl的各种溶液注射进样至少2次。调整检测器的灵敏度以便获得洗脱峰，其高度至少占记录器全部刻度的50％。
利用下面的表达式计算咖啡因的百分含量SCESCT×MCTMCE×0.05]]>SCE由被检测溶液获得的色谱中咖啡因相应的峰的面积。SCT由对照溶液获得的色谱中咖啡因相应的峰的面积。MCE被检测溶液中提取物的试验样本，表示为克。MCT对照溶液中咖啡因的试验样本，表示为毫克。
利用下面的表达式计算用表棓儿茶酚没食子酸酯(EGCG)表示的儿茶酚的百分含量ΣSEST×MTME×0.5]]>ΣSE由被测溶液获得的色谱中，儿茶酚类化合物相应的峰(2-5-6-7-8)的面积之和。ST由对照溶液获得的色谱中EGCG相应的峰的面积。ME被测溶液中提取物的试验样本，表示为克。MT对照溶液中EGCG的试验样本，表示为毫克。
应当指出，绿茶提取物中表棓儿茶酚没食子酸酯平均占全部儿茶酚类化合物的约70％，并且在50％至90％内。
按照本发明的一个特定特征，绿茶的提取物含有5％至10％(重量)的咖啡因。
按照本发明的另一特征，绿茶的提取物具有2至10的儿茶酚类化合物浓度和咖啡因浓度的比例。
按照本发明的一个优选特征，滴定绿茶的提取物，使得日剂量的给药达到每天250mg至500mg、优选约375mg的儿茶酚类化合物，和每天50mg至200mg、优选约150mg的咖啡因。
按照下面的方案研究本发明所述的绿茶提取物在大鼠中对生热作用的提高在给予试验产品后，测定在气密室中保持2个小时和更长时间的大鼠的氧消耗量。由于能耗和氧消耗量成正比，因此这种技术能够测量出生热的提高，处理前后基础代谢和肌肉做功保持不变。
试验产品是含有24.7％儿茶酚类化合物和8.35％咖啡因的绿茶提取物。
得到以下结果对照0.06 w/kg0.750.5mg的提取物/kg0.45w/kg0.751.0mg的提取物/kg0.81w/kg0.752.0mg的提取物/kg1.10w/kg0.75本发明绿茶提取物在人体中对生热作用的提高也如此测定。
对10名志愿者进行类似的研究，志愿者在每餐中获取500mg的绿茶提取物(相当于125mg的儿茶酚类化合物和50mg的咖啡因)，或50mg的咖啡因，或安慰剂。
在24小时内总能耗显示出有利于提取物的显著性差异增加(p＜0.01)，这是将提取物的9867KJ与安慰剂的9538KJ和咖啡因的9599KJ比较。
这些结果证明，本发明绿茶的提取物显著提高生热作用。这个特性与提取物中咖啡因含量无关，因为单独给予和绿茶提取物相同剂量的咖啡因时，其无法提高生热作用。
另外，事实是呼吸商的明显减小并未伴随着尿排泄的氮的增加，这可能归结于脂质的氧化已经增强，这是任何肥胖治疗中所希望的目标。
最后，可以证明，本发明的绿茶提取物能够抑制消化性脂肪酶。体外研究可以证实，绿茶的提取物在采取6mg的提取物/100mg的脂质的剂量时，尤其可以在胃和肠内消除脂质的乳化。已知脂质的乳化是脂肪酶对食物脂质作用中的必经步骤，这些结果可以说明对消化性脂肪酶的抑制能力。
另一个在再现生理条件的条件下进行的体外研究(依次作用于胃脂肪酶的三油酸甘油酯并且随后是胰腺脂肪酶的三油酸甘油酯)证明，绿茶的提取物以6mg/100mg脂质的剂量，事实上能够完全抑制胃脂肪酶(89％抑制率)和部分抑制胰腺脂肪酶(32％抑制率)，即对脂肪分解的总抑制率接近于40％。
本质上具有较低剂量的儿茶酚类化合物和/或咖啡因但以较大量时可以制备具有抗脂肪酶和/或生热特性的药品的绿茶粉末的应用显然也属于本发明的范围内。
在本发明中，进行体外研究来证明表棓儿茶酚没食子酸酯和咖啡因之间存在的协同作用。这些研究基于离体生热药理学模型进行。原理是测量大鼠褐色脂肪组织的样本的氧消耗量；氧消耗量和多种试验物质在脂肪组织中引起的生热作用成正比。
下列结果表明氧的消耗增加是EGCG浓度和/或咖啡因浓度的函数。
这些结果清楚地证明浓度为200μM的EGCG和100μM的咖啡因，即EGCG/咖啡因比为2存在生热的协同促进作用。
鉴于咖啡因的其它药理学作用(心动过速、失眠症)，因此可以希望，为了提高生热作用，限制咖啡因的用量并且提高EGCG/咖啡因的比例。因此，根据本发明的一个优选改进方案，该比例优选在2至10内。
获得绿茶的提取物的实施例绿茶平均含有6％至7％儿茶酚类化合物和2％至3％的咖啡因。
为了获得上述提高生热作用和抑制消化性脂肪酶的特性，儿茶酚类化合物必须有足够的供给。因此必须进行绿茶的提取，由此能够获得具有足够浓缩儿茶酚类化合物的提取物。
例如，可以采用下列提取方法用10kg的80％乙醇(m/m)通过渗漉6至8小时来提取1kg绿茶的包括末端2片叶子和芽的茎尖。过滤后，在部分真空下、于60℃的最高温度浓缩提取物。随后在250℃的最高温度下和可有可无的麦芽糖糊精将浓缩提取物喷雾干燥，这取决于所选绘图仪的说明书。该方法得到含有20％至30％儿茶酚类化合物和5％至10％咖啡因的提取物。
该实施例不起限定作用，可以采用其它提取方法获得具有足够富集儿茶酚类化合物的提取物，特别是通过改变水和乙醇的比例，或通过单独或联合使用其它溶剂如水、乙酸乙酯、甲醇等。对溶剂的选择能够改变儿茶酚和咖啡因的含量，目的在于高儿茶酚含量，因为儿茶酚类化合物是上面证明的药理学特性的主要来源。
在本申请中，可以考虑预先通过对儿茶酚类化合物无不良影响(例如二氯甲烷或超临界二氧化碳)的任何方法部分脱咖啡因的绿茶的应用，为的是获得含有很小百分比的咖啡因的绿茶提取物。
不希望受到上述解释的限制，本发明主题的绿茶提取物的作用机理可以解释如下。儿茶酚类化合物在本发明的绿茶提取物中以高浓度存在，其对儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)表现出抑制作用，同时本发明绿茶提取物的咖啡因浓度通过抑制磷酸二酯酶起作用，由此引起去甲肾上腺素对生热作用的加强活性。
权利要求
1.用于治疗和预防性处理肥胖的组合物，含有绿茶的提取物，该提取物含有20％至50％(重量)的儿茶酚类化合物，表示为表棓儿茶酚没食子酸酯(EGCG)。
2.按照权利要求1的组合物，其特征在于所述绿茶的提取物含有20％至30％(重量)的儿茶酚类化合物，表示为表棓儿茶酚没食子酸酯(EGCG)。
3.按照权利要求1或2的组合物，其特征在于所述绿茶的提取物含有5％至10％(重量)的咖啡因。
4.按照权利要求1-3之一的组合物，其特征在于所述绿茶的提取物具有的儿茶酚类化合物浓度和咖啡因浓度的比例为2至10。
5.按照权利要求1-4之一的组合物，其特征在于滴定所述绿茶的提取物，使给予的日剂量达到每天250mg至500mg、优选约375mg的儿茶酚类化合物，和每天50mg至200mg、优选约150mg的咖啡因。
6.绿茶提取物或粉末在制备具有抗脂肪酶和/或生热特性，和用于治疗和预防性处理肥胖的药品中的应用。
7.按照权利要求6的应用，其特征在于所述绿茶的提取物含有20％至50％，优选20％至30％(重量)的儿茶酚类化合物，表示为表棓儿茶酚没食子酸酯(EGCG)。
8.按照权利要求6或7的应用，其特征在于所述绿茶的提取物含有5％至10％(重量)的咖啡因。
9.按照权利要求6-8之一的应用，其特征在于所述绿茶的提取物具有的儿茶酚类化合物浓度和咖啡因浓度的比例为2至10。
10.按照权利要求6-9之一的应用，其特征在于滴定所述绿茶的提取物，使给予的日剂量达到每天250mg至500mg、优选约375mg的儿茶酚类化合物，和每天50mg至200mg、优选约150mg的咖啡因。
11.以改进他或她的形体为目的的人体美学处理方法，其特征在于包括口服给予富集儿茶酚的绿茶提取物，以使体重减轻或使体重保持在所希望的低的水平。
12.按照权利要求11的方法，其特征在于所述绿茶的提取物含有20％至50％，优选20％至30％(重量)的儿茶酚类化合物，表示为表棓儿茶酚没食子酸酯(EGCG)。
13.按照权利要求11或12的方法，其特征在于所述绿茶的提取物含有5％至10％(重量)的咖啡因。
14.按照权利要求11-13之一的方法，其特征在于所述绿茶的提取物具有的儿茶酚类化合物浓度和咖啡因浓度的比例为2至10。
15.按照权利要求11-14之一的方法，其特征在于滴定所述绿茶的提取物，使给予的日剂量达到每天250mg至500mg、优选约375mg的儿茶酚类化合物，和每天50mg至200mg、优选约150mg的咖啡因。
全文摘要
本发明涉及一种治疗和预防性处理肥胖的组合物,该组合物含有富集儿茶酚类化合物、特别是含有表示为表棓儿茶酚没食子酸酯的20%至50%(体积)的儿茶酚类化合物的绿茶提取物。
文档编号A61PGK1339967SQ00803770
公开日2002年3月13日 申请日期2000年1月14日 优先权日1999年1月14日
发明者M·隆比 申请人:阿克法玛实验室