取代的唑系化合物的制作方法

专利名称：取代的唑系化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的唑系化合物及其用于治疗TNFα和IL-1介导的疾病如类风湿性关节炎和骨代谢疾病如骨质疏松症的用途。
因此，本发明提供了式I化合物 其中a是N或C；当a是N时b是CH，当a是C时b是O； 表示单键或双键，其取决于该唑环是咪唑环还是噁唑环；Z是N或CH；W是-NR6-Y-、-O-或-S-，其中R6是H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-3烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基、C7-C19芳烷基或C4-C19杂芳烷基，-Y-是C1-C4亚烷基或直连键；R2是选择性地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、氰基、酰氨基或硫代酰氨基、羧酸酯或硫代羧酸酯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的NH2；R3是H、卤素、C1-C10烷基、C1-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C18杂环烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或亚甲基氨基胍基(即-CH＝N-NH-C(NH).NH2)，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；R5是C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或C3-C12环烷基，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；其酯及其酸加成盐。
在本申请的整个说明书中，卤素是指I、Br、Cl或F。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式I的4-苯基-5-[(2-取代的)-4-嘧啶基或-吡啶基]-噁唑或其可药用和可以裂解的酯或其酸加成盐(其中噁唑环的原子编号如下式II所示)。
因此，在一个具体的实施方案中，本发明提供了式II化合物 其中Z是N或CH；W是-NR6-Y-、-O-或-S-，其中R6是H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-3烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基、C7-C19芳烷基或C4-C19杂芳烷基，-Y-是C1-C4亚烷基或直连键；R12是选择性地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、氰基、酰氨基或硫代酰氨基、羧酸酯或硫代羧酸酯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的NH2；
R13是H、卤素、C1-C10烷基、C1-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C18杂环烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或亚甲基氨基胍基(即-CH＝N-NH-C(NH).NH2)，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；R15是C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或C3-C12环烷基，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；其可药用和可以裂解的酯及其酸加成盐。
当R13是杂芳基时，其优选是吡啶基(例如4-吡啶基)或嘧啶基，这些基团均是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基。
当R13是环烷基时，其优选是C3-C8、特别是C5-C6环烷基(例如环己基)，其是取代或未取代的，例如被1或2个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基。
当R13是杂环烷基时，其优选是含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子例如N或O的N-杂环基，其是取代或未取代的，例如被1或2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基。
当R15是芳基时，其优选是苯基。当R15是环烷基时，其优选是C3-C7环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基或环庚基。R15可以是未取代或取代的，优选是单取代的，例如，苯基优选在间位或对位被如下基团所取代卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C7-C11芳烷基或C7-C11杂芳烷基。
当Y是C1-C4亚烷基时，其优选是C1-C2亚烷基并且选择性地被取代，例如被C1-C4烷基(例如甲基)、卤素、羟基、C1-C4烷氧基或氨基所取代。
更优选R12是取代的苯基，优选被卤素或含卤素的基团单-或二-取代，例如4-氟苯-1-基，或被3-CF3、3-Cl或3，4-二氟所取代。
更优选R13是H、C1-6烷基、C1-C4链烯基、苯基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-单-或二-C1-4烷基氨基，这些基团均是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基。
优选W是-NH-Y’、-O-或-S-，其中Y’是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-或直连键。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了式II’的化合物 其中R15’是苯基或C3-C7环烷基，其选择性地被下列基团单取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三卤代甲基或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C7-C11芳烷基或C7-C11杂芳烷基；R10是卤素、CF3、氰基、酰氨基、硫代酰氨基、氨基C1-6烷基；R13’是H、C1-C6烷基、C1-C4链烯基、苯基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-单-或二-C1-C4烷基氨基，这些基团是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的基团所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基；Z是N或CH；W’是-NH-Y’、-O-或-S-，其中Y’是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-或直连键，其可药用和可裂解的酯及其酸加成盐。
优选R15’是未取代的或被卤素、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、羟基或CF3单取代。
优选R10是卤素例如F或CF3。
优选R13’是C1-C6烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-单-或二-C1-C4烷基氨基，这些基团是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、或氨基。
优选W’是-NH-Y″-，其中-Y″-是-CH2-、-CH(CH3)-或直连键。
本发明包括如下式II化合物4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-哌啶基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-乙氧基-羰基哌嗪-1-基)噁唑；
4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N，N-二乙基-氨基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-N-乙酰基-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-哌嗪基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-氨基-1-甲基)乙基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-羟基-4-甲基哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-甲基)哌啶-1-基)-5-(2-[环丙基-甲基]氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-乙基)哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-乙基)哌啶-1-基)-5-(2-环丙基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环丙基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑；和4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供了式I的1-[(2-取代的)-4-嘧啶基]-2-苯基-咪唑或其可药用和可以裂解的酯或其酸加成盐(其中咪唑环的原子编号如下式III所示)。
因此，在又一个具体的实施方案中，本发明提供了式III化合物 其中W是-NR6-Y-、-O-或-S-，其中R6是H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-3烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基、C7-C19芳烷基或C4-C19杂芳烷基，-Y-是C1-C4亚烷基或直连键；
R22是选择性地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、氰基、酰氨基或硫代酰氨基、羧酸酯或硫代羧酸酯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的NH2；R23是H、卤素、C1-C10烷基、C1-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C18杂环烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或亚甲基氨基胍基(即-CH＝N-NH-C(NH).NH2)，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；R25是C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或C3-C12环烷基，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；其可药用和可裂解的酯及其酸加成盐。
当R23是芳基时，其优选是选择性取代的苯基，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代。
当R23是杂芳基时，其优选是吡啶基(例如4-吡啶基或3-哌啶基)、嘧啶基、噻吩基、呋喃基或苯并呋喃基，这些基团均是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代。
当R23是环烷基时，其优选是C3-C8、特别是C5-C6环烷基(例如环己基)，其是取代或未取代的，例如被1或2个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基。
当R23是杂环烷基时，其优选是含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子例如N或O的N-杂环基，其是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代。
当R25是芳基时，其优选是苯基。当R25是环烷基时，其优选是C3-C7环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基或环庚基。R25可以是未取代或取代的，优选是单取代的，例如，苯基优选在间位或对位被如下基团所取代卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C7-C11芳烷基或C7-C11杂芳烷基。
当Y是C1-C4亚烷基时，其优选是C1-C2亚烷基并且选择性地被取代，例如被C1-C4烷基(例如甲基)、卤素、羟基、烷氧基或氨基所取代。
更优选R22是取代的苯基，优选被卤素或含卤素的基团单-或二-取代，例如4-氟苯-1-基，或被3-CF3、3-Cl或3，4-二氟取代的苯基。
更优选R23是H、C1-6烷基、乙烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌啶基、降托烷基(nortropanyl)、哌嗪基、亚甲基氨基胍基或N-单-或二-C1-C4烷基氨基，这些基团均是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代。
优选X是-NH-Y’、-O-或-S-，其中Y’是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-或直连键。特别优选X是-NH-CH(CH3)-。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了式III’化合物 其中R’25是苯基或C3-C7环烷基，其选择性地被下列基团单取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三卤代甲基或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C7-C11芳烷基或C7-C11杂芳烷基；R10是卤素、CF3、氰基、酰氨基、硫代酰氨基、氨基或C1-6烷基；R’23是H、卤素、C1-C6烷基、乙烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌啶基、降托烷基、哌嗪基、亚甲基氨基胍基或N-单-或二-C1-C4烷基氨基，这些基团均是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；W’是-NH-Y’、-O-或-S-，其中Y’是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-或直连键，其可药用和可裂解的酯及其酸加成盐。
优选R’25是未取代的或被卤素、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、羟基或CF3单取代。
优选R’23是卤素、乙烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、降托烷基或亚甲基氨基胍基，这些基团均是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代。
优选R10是卤素，例如F或CF3。
优选W’是-NH-Y″’，其中Y″’是-CH(CH3)-或直连键。
本发明包括如下式III的化合物3-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-溴-2-(4-氟甲基苯基)-1-(2-环己基氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-环戊基氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-环丙基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-乙烯基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-吡啶基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-吡啶基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-吡啶基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)4-(2-噻吩基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-呋喃基)-咪唑；
2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-氨基)嘧啶基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)4-(2-羟基)嘧啶基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-N-吗啉基)嘧啶基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-噻吩基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-苯并呋喃基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(5-氯噻吩-2-基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-氯-4-氟苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-氯-苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-亚甲基氨基胍基-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙氧羰基)哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲酰基)-哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲基)-哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(1-羟基-4-叔丁氧羰基)哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(1-羟基)哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(3a-羟基-N-叔丁氧羰基降脱烷-3b-基)咪唑；2-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环己基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环丙基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环戊基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-环戊基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(3a-羟基-降脱烷-3b-基)咪唑；和2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙酰基)哌啶-1-基咪唑。
可以理解，当Y是取代的亚烷基时，式II和式III化合物在该亚烷基部分内含有至少一个不对称碳原子。所形成的非对映体和对映体均包括在本发明的范围内。但是，对于本发明的药物应用，优选将式II和式III化合物以纯净或基本纯净的差向异构体的形式提供，例如其中的化合物以含有至少90％，例如优选至少95％单一的差向异构体的形式(即，含有不到10％，例如优选不到5％的其它差向异构体形式)存在的组合物的形式。优选的式II和式III的差向异构体化合物如以下实施例中所述。
在本说明书中，术语“C3-C18杂芳基、C4-C19杂芳烷基和C3-C18杂环烷基”是指含有至少3个环原子并且至少有一个环原子是杂原子例如N、O或S的杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基取代基，并且在C4-C19杂芳烷基的情况下，基团是通过含有至少一个碳原子的亚烷基部分连接的。本说明书中的术语“杂芳基”包括含有杂原子的不饱和环状部分，包括呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基等。
本发明的新的噁唑化合物和咪唑化合物，特别是式II、II’、III和III’的化合物以及以上所列的具体化合物在下文中称为“本发明的物质”。
带有游离羟基的本发明的物质还可以以酯的形式存在，例如可药用的、生理上可以裂解的酯，这些酯也包括在本发明的范围内。所述可药用酯优选是前药酯衍生物，从而可以通过溶剂解或生理条件下的裂解转化成相应的含有游离羟基的本发明的物质。适宜的可药用前药酯是从羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸衍生的酯，优选从选择性取代的低级链烷酸或芳基羧酸衍生的酯。
本发明的物质还可以以盐、例如可药用盐的形式存在，所述的盐也包括在本发明的范围内。可药用盐包括与常规的酸形成的酸加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、扑酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸；以及氨基酸例如精氨酸和赖氨酸。对于含有酸性基团例如游离羧基的本发明化合物，可药用盐还表示金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及与氨或适宜的有机胺形成的铵盐。
式II’的本发明的物质 其中R’13R’15、R10和Z如前所定义，W″是-NH-，可以通过将相应的式IV或IV’的前体化合物 其中R’13和R10如前所定义，与相应的R’15-NH2衍生物反应进行制备。例如，反应可以通过将反应物在有机溶剂例如二氯乙烷中、在二乙氧基三氟硼烷的存在下回流来进行。然后，如需要，可将得到的式II’化合物转化成其它式II’化合物或者根据需要进行处理。
式IV的前体化合物可以通过将相应的5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-苯基咪唑用氧化剂例如mCPBA(间氯过苯甲酸)进行控制的氧化反应来制备，该反应可以在有机溶剂例如二氯甲烷中进行。相应的5-(4-嘧啶基/吡啶基)-4-苯基噁唑化合物可以通过将相应的式V或V’的苯乙酮前体化合物 其中R10如上所定义，与相应的式R’13C(O)NH2的酰胺接触来制备，该反应通常在升高的温度下进行。式V和V’的化合物可以通过将相应的苯乙酮例如2-(2-甲硫基-4-嘧啶基)苯乙酮溴化来制备。苯乙酮前体可以通过将相应的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺与相应的嘧啶，例如4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶在含有THF的有机溶剂中于冷却下反应进行制备。
因此，另一方面，本发明包括制备式II″化合物的方法 其中R’13R’15、R10和Z如前所定义，W″是-NH-，该方法包括，将相应的式IV或IV’的前体化合物 其中R’13、R10和Z如前所定义，与相应的R’15-NH2胺反应，然后，如需要，将得到的式II″化合物转化成其它式II″化合物或其可药用和可裂解的酯或其酸加成盐。
式III″的本发明的物质 其中R’23、R’25和R10如前所定义，W″是-NH-或-O-，可以通过将其中R’23是卤素例如Br的相应的式I″化合物与相应的R’23酮或活化的R’23前体例如三烷基锡烷基活化的R’23前体反应进行制备。例如，反应可以在还原剂例如BuLi或PdCl2(PPH3)2的存在下通过将反应物在有机溶剂中回流和/或在冷却下反应来进行。然后，如需要，可将得到的式III″化合物转化成其它式III″化合物或者根据需要进行处理。
其中R’23是卤素例如Br的式III″化合物可以通过将相应的式VI的前体化合物 其中R10如前所定义，与相应的R’25-NH2或R’25-OH衍生物反应进行制备。例如，反应可以通过将反应物在有机溶剂例如二氯乙烷中、在二乙氧基三氟硼烷的存在下回流来进行。
相应的1-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2-苯基-4-溴-咪唑化合物可以通过将相应的2-苯基-4-溴-咪唑化合物与4-氯-2-甲硫基嘧啶在KN(TMS)2的存在下在有机溶剂例如DMF中反应来制备。2-苯基-4-溴-咪唑化合物可以通过从相应的1-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-2-苯基-4-溴-咪唑化合物除去三甲基硅烷基-乙氧基甲基制得，所述1-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-2-苯基-4-溴-咪唑化合物可以从4，5-二溴化合物制得，所述4，5-二溴化合物则可以通过将已知化合物2，4，5-三溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑(Tetrahedron Letters(1998)，39(29)，5171-5174)苯基化制得；其例子参见以下实施例中的描述。
因此，另一方面，本发明包括制备式III″化合物的方法 其中R’23、R’25和R10如前所定义，W″’是-NH-或-O-，该方法包括，将其中R’23是卤素例如Br的相应的式III″化合物与相应的R’23酮或活化的R’23前体例如三烷基锡烷基活化的R’23前体反应，然后，如需要，将得到的式I″化合物转化成其它式III″化合物或其可药用和可裂解的酯或其酸加成盐。
在实施例中描述了制备本发明的物质的其它方法，这些方法也包括在本发明的范围内。
在以下实施例中进一步描述了本发明的物质的合成。
实施例实施例14-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑a)4-氟-2-(2-甲硫基-4-嘧啶基)苯乙酮 将n-BuLi(10ml 1.6M的己烷溶液己烷；12mmol)于-78℃下加入到二异丙基胺(2.48ml；17mmol)的THF(15ml)溶液中然后搅拌5分钟。滴加溶于THF(2ml)的4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(2g；14.5mmol)并于-78℃搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入溶于THF(3ml)的4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.66g；14.5mmol)。将混合物在45分钟内升温至室温然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并有机相用硫酸钠干燥然后蒸发至干，在用叔丁基甲基醚/己烷重结晶后得到2.5g(65％)黄色结晶。1H-NMR(200 MHz CDCl3)3.00(s，3H)；6.30(s，1H；烯醇的乙烯基-H)；7.00(d，1H)；7.50(dd，2H)；8.20(dd，2H)；8.7(d，2H)。由于pH-依赖型的酮-烯醇互变异构，信号可能重复出现。b)4-氟-2-溴-2-(2-甲硫基-4-嘧啶基)苯乙酮 将溴(1.22g；7.6mmol)的乙酸(5.6ml)溶液加入到4-氟-2-(2-甲硫基-4-嘧啶基)苯乙酮(2g；7.6mmol)的乙酸(40ml)溶液中。开始时的大量沉淀在20分钟后几乎全部溶解，过滤然后将滤液蒸发至干。将残余物溶解饱和碳酸氢钠溶液中并用叔丁基甲基醚萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥然后蒸发至干得到2.6g(100％)棕色油，其不经纯化直接用于随后的步骤。c)4-(4-氟苯基)-5-([2-甲硫基]-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑 将4-氟-2-溴-2-(2-甲硫基-4-嘧啶基)苯乙酮(682mg；2mmol)和吗啉-4-甲酸酰胺(J.Org.Chem.1987，52，3426)(3.9g；30mmol)混合并于150℃下熔融加热4分钟。将反应混合物在二氯甲烷和2N碳酸钠之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到固体，将其用丙酮/己烷重结晶进行纯化得到无色结晶状的标题化合物(140mg；19％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)3.60(dd，4H)；3.78(dd，4H)；6.92(d，1H)；7.02(dd，2H)；7.90(dd，2H)；8.32(d，1H)。MS(m/z)EI372(M+，100)。d)4-(4-氟苯基)-5-([2-甲基亚磺酰基]-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-([2-甲硫基]-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑(135mg；0.365mmol)溶于二氯甲烷，冷却至0℃并用mCPBA(100mg；0.49mmol)处理15分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到黄色泡沫状标题化合物(140mg；95％)，其不经纯化直接用于随后的步骤。e)4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-([2-甲基亚磺酰基]-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑(140mg；0.36mmol)和1-(S)-苯基乙基胺(0.7ml)于120℃加热2小时。蒸除胺后，将产物通过制备HPLC在LiChrospher RP-18(GilsonHPLC-系统；柱管125mm×25mm ID)纯化，用MeCN/水作为洗脱系统，梯度为40∶60至100∶0，流速10ml/分钟，得到无色泡沫状标题产物(75mg；44％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物。1.41(bd，3H)；3.50-3.60(bs，4H)；3.68-3.76(bs，4H)；4.81-5.10(bs，1H)；6.71(d，1H)；7.00-7.30(m，7H)；7.58(bs，1H，NH)；7.93-8.16(bs，2H)；8.23(d，1H)。MS(m/z)EI445(M+，100)；430(50)；359(10)。实施例24-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-哌啶基噁唑a)4-(4-氟苯基)-5-([2-甲硫基]-4-嘧啶基)-2-N-哌啶基噁唑 将4-氟-2-溴-2-(2-甲硫基-4-嘧啶基)苯乙酮(682mg；2mmol)和哌啶-N-甲酸酰胺(Pharmazie 1989，44，225)(3.9g；30mmol)混合并于155℃熔融加热5分钟。将反应混合物在二氯甲烷和2N碳酸钠之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到固体，将其用TBME重结晶进行纯化得到无色结晶状的标题化合物(210mg；28％)。MS(m/z)EI370(M+，100)。b)4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-哌啶基噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-([2-甲基亚磺酰基]-4-嘧啶基)-2-N-哌啶基噁唑(类似于中间体1b进行制备)(220mg；0.566mmol)和1-(S)-苯基乙基胺(0.9ml)于120℃加热1小时。蒸除胺后，将产物通过硅胶色谱(丙酮/环己胺5/95)纯化得到黄色结晶状标题化合物(135mg；56％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物。1.41(d，3H)；1.60(s，6H)；3.55(s，4H)；4.83-5.05(bs，1H)；6.65(d，1H)；7.03-7.31(m，7H)；7.53(bs，1H，NH)；7.92-8.15(bs，2H)；8.23(d，1H)。MS(m/z)EI443(M+)；428(40)。
以下实施例3至7的化合物按照与实施例1和2的化合物类似的方法制备 实施例84-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-叔丁氧羰基哌啶-1-基)噁唑(650mg；1.19mmol，以上实施例7的产物)在EtOH/浓盐酸(1∶1；24ml)中搅拌30分钟，然后倒入饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到固体，将其用TBME重结晶得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐(180mg；33％)。盐酸盐的1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)；旋转异构体的混合物1.42(bs，3H)；1.93-2.08(m，2H)；2.19-2.31(m，2H)；2.98-3.11(m，2H)；3.28-3.48(m，3H)；4.75-5.25(bs，1H)；6.82(bs，1H)；6.98-7.43(m，7H)；7.82(d，1H)；7.90-8.22(m，2H)；8.38(bs，1H)；8.95(bs，2H，NH2)MS(e/z)EI443(M+)；387(80)；105(100)。实施例94-(4-氟苯基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-嘧啶基)-2-(4-叔丁氧羰基哌啶-1-基)噁唑(按照与实施例7类似的方法制备)(1.12g；2.27mmol)于0℃下溶于CH2Cl2/CF3COOH(8ml；1∶1)然后于10-15℃搅拌10分钟。将反应混合物倒入冷的2N NaOH中；滤出析出的固体并用EtOH/己烷重结晶得到无色结晶状标题化合物(775mg；87％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.20(bs，2H)；0.53(bd，2H)；1.03(bs，1H)；1.82-1.98(m，2H)；2.15(bd，2H)；2.80(bt，2H)；3.02-3.12(m，1H)；3.12-3.30(m，4H)；5.24(bs，1H，NH)；6.86(d，1H)；7.12(t，2H)；8.05(bs，2H)；8.32(d，1H)。MS(e/z)Cm/ES-392.1(M-H，100)。MS(e/z)Cm/ES+394.0(MH+，100)。实施例104-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-N-乙酰基哌啶-1-基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑(44.4mg；0.1mmol)溶于THF/吡啶(1.0ml/0.5ml)然后用乙酰氯(0.007ml；0.1mmol)室温处理1小时。将反应混合物蒸发然后在乙酸乙酯和2N碳酸钠之间进行分配。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到泡沫，将其通过硅胶色谱纯化(丙酮/己烷10/90至25/75)得到标题化合物(40mg；90％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.48(d，3H)；1.71-1.97(m，2H)；2.04(s，3H)；2.07-2.15(m，2H)；3.05-3.21(bs，2H)；3.95-4.15(bs，2H)；5.03-5.11(m，1H)；6.82(d，1H)；7.10(d，1H，NH)；7.18(dd，2H)；7.23-7.30(m，5H)；8.03(dd，2H)；8.35(d，1H)。MS(e/z)EI485(M+)；470(60)；442(20)；387(80)；105(55)。实施例114-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吡啶基)噁唑
将4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑(44.4mg；0.1mmol)溶于二甲苯(5ml)并用10％Pd/C(20mg)在125℃下处理，并同时向反应混合物中通入空气12小时。将混合物过滤，蒸发至干然后通过硅胶色谱纯化(丙酮/环己烷20/80)得到黄色泡沫状标题化合物(10mg；23％)。MS(e/z)EI437(M+；50)；422(60)。实施例124-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-哌嗪基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-乙氧基-羰基哌嗪-1-基)噁唑(130mg；0.251mmol)的氯仿(2.6ml)溶液用三甲基碘硅烷(0.113ml；0.83mmol)于60℃下处理。3小时后，加入第二部分三甲基碘硅烷(0.113ml；0.83mmol)并将反应液于60℃加热21小时。向反应混合物中加入6M HCl的1-丙醇(3ml)溶液，搅拌至完全溶解然后倒入饱和碳酸钠溶液中。
将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到泡沫，将其通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH390/9/1至85/15/1.5)得到黄色泡沫状标题化合物(80mg；72％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)。旋转异构体的混合物1.40(d，3H)；2.79-2.83(m，4H)；3.52(m，4H)；4.80-5.05(bs，1H)；6.67(d，1H)；7.03-7.33(m，7H)；7.53(bs，1H，NH)；7.9 1-8.15(bs，2H)；8.23(d，1H)。MS(e/z)EI445(MH+，75)。实施例134-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-氨基-1-甲基)乙基噁唑a)4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2-(1-N-苄氧羰基)氨基- 将4-氟-2-溴-2-(2-甲硫基-4-嘧啶基)苯乙酮(2.39g；7mmol)和N-苄氧羰基-2-甲基-丙氨酸酰胺(14g，41mmol)在二甲苯(35ml)中回流7小时。将反应混合物蒸发然后通过硅胶色谱纯化(丙酮/环己烷10/90)得到标题化合物(900mg；27％)。b)4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)-2-(1-N-苄氧羰基)氨基-1-甲基]乙基噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2-(1-N-苄氧羰基)氨基-1-甲基)-乙基噁唑(960mg；2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷却至0℃然后用mCPBA(490mg；2mmol 70％)于0℃处理30分钟。将反应混合物倒入2N碳酸钠中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到泡沫，其不经纯化直接用于随后的步骤。c)4-(4-氟苯基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-嘧啶基)-2-(1-(N-苄氧羰基)氨基-1-甲基)乙基噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)-2-(1-N-苄氧羰基)氨基-1-甲基)乙基噁唑(900mg；1.8mmol)和环丙基甲基胺(2ml)回流1小时。将反应混合物蒸发然后通过硅胶色谱纯化(丙酮/环己烷10/90至20/80)得到黄色泡沫状标题化合物(670mg；73％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物0.03-0.18(bs，2H)；0.31-41(bs，2H)；0.87-1.01(bs，1H)；1.68(s，6H)；2.94-3.09(m，2H)；5.03(s，2H)；6.70(d，1H)；7.20-7.40(m，8H)；8.04-8.22(bs，3H)；8.34(d，1H)。MS(e/z)EI50 1(M+，20)；410(20)；309(50)；91(100)。d)4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-氨基-1-甲基)乙基噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-嘧啶基)-2-(1-(N-苄氧羰基)氨基-1-甲基)乙基噁唑(620mg；1.25mmol)溶于EtOH(100ml)然后用10％Pd/C(1.3g)在1大气压下氢化。氢气的摄取在1小时后结束。滤除Pd/C，蒸除溶剂并将得到的产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/EtOH/浓NH395/4.5/0.5至80/18/2)得到标题化合物(260mg；57％)1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物0.03-0.13(bs，2H)；0.31-0.41(bs，2H)；0.86-1.03(bs，1H)；1.51(s，6H)；2.30(bs，2H，NH2)；3.03(bs，2H)；6.93(d，1H)；7.27(dd，2H)；7.33(bt，1H，NH)；8.08-8.16(bs，2H)；8.47(d，1H)。MS(e/z)ESI368.2(MH+，100)。实施例144-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-羟基-4-甲基哌啶-1-基)噁唑a)4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯乙酮 将二异丙基胺(0.93ml；6.55mmol)的THF(6ml)溶液冷却至-78℃然后用nBuLi(3.8ml；6.08mmol 1.6M的己烷溶液)处理。滴加2-氟-4-甲基吡啶(620mg；5.4mmol)并于氩气氛下搅拌30分钟。滴加4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1g；5.46mmol)的THF(0.5ml)溶液并将反应混合物在10分钟内升温至室温，然后倒入饱和NaCl溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到浅黄色结晶状标题化合物。用热的TBME重结晶得到白色固体状的所需化合物(630mg；50％)。1H-NMR(200MHz；CDCl3)4.35(s，2H)；6.88(s，1H)；7.08-7.30(m，3H)；7.99-8.15(dd，2H)；8.20(d，1H)。MS(e/z)ESI233(M+，5)；123(100)。b)4-氟-2-溴-(2-氟吡啶-4-基)苯乙酮 将4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯乙酮(0.5g；2.1mmol)的乙酸(4ml)溶液用溴(0.34g；2.1mmol)的乙酸(1ml)溶液在室温下搅拌2.5小时。将浅棕色的溶液蒸发至干，溶于醚并用乙醚萃取3次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到浅黄色油状标题化合物(0.67g；100％)。1H-NMR(200MHz；CDCl3)6.15(s，1H)；7.10-7.38(m，4H)；8.08(dd，2H)；8.23(d，1H)。MS(e/z)ESI232(M-Br)；204(10)；203(12)；123(100)。c)4-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噁唑 将4-氟-2-溴-(2-氟吡啶-4-基)苯乙酮(6g；19.23mmol)溶于甲酰胺(100ml)，用浓H2SO4(60滴)处理然后于145℃加热6分钟，于125℃加热15分钟。将反应混合物倒入2N碳酸钠中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干并通过硅胶色谱纯化(丙酮/己烷1/9)得到白色固体状标题化合物(1.92g；39％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)7.29(s，1H)；7.48(t，2H)；7.45(d，1H)；7.69(dd，2H)；8.32(d，1H)；8.74(s，1H)。MS(e/z)EI258(M+，100)；230(20)；202(40)。d)4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基吡啶-4-基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噁唑(50mg；0.19mmol)和S-(1)-苯基乙基胺(0.5ml)于180℃加热1.5小时，然后然后通过硅胶色谱纯化得到无色泡沫状标题化合物(34mg；50％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.40(d，3H)；4.96(bt，1H)；6.53(d，1H)；6.68(s，1H)；7.11-7.40(m，8H)；7.63(dd，2H)；7.95(d，1H)；8.06(s，1H)。MS(e/z)EI359(M+，100)；344(90)；272(40)；120(40)；105(50)。e)4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-羟基-4-甲基哌啶-1-基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基吡啶-4-基)噁唑(100mg；0.278mmol)溶于THF(1.4ml)然后冷却至-40℃。于-40℃下滴加nBuLi(0.48ml；0.8mmol 1.6M的己烷溶液)并同时在氩气氛下搅拌。10分钟后，加入N-甲基-4-哌啶酮(0.09ml；0.75mmol)并继续搅拌10分钟。将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干，然后通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH3100/0/0至80/20/1)得到浅黄色泡沫状标题化合物(26mg；20％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物1.20-1.33(m，2H)；1.40(d，3H)；1.97-1.98(bd，2H)；2.12(s，0.9H)；2.17(s，2.1H)；2.30-2.53(m，4H)；4.91-5.03(m，1H)；5.67(s，1H，OH)；6.50(d，1H)；6.69(s，1H)；7.10-7.42(m，8H)；7.61(dd，2H)；7.93(d，1H)。MS(e/z)EI472(M+，25)；454(20)；71(100)。实施例154-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-甲基)哌啶-1-基)-5-(2-[环丙基-甲基]氨基-4-吡啶基)噁唑a)4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-甲基)哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-吡啶基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噁唑(100mg；0.38mmol)溶于THF(1.4ml)，在氩气氛下冷却并于-40℃搅拌，然后用nBuLi(0.242ml；0.387mmol 1.6M的己烷溶液)处理5分钟。然后加入N-甲基-4-哌啶酮并将反应液于-40℃继续搅拌5分钟。倒入饱和氯化钠溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干，然后通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH395/5/0.5至90/10/1)得到无色结晶状标题化合物(95mg；67％)。MS(e/z)EI371(M+，20)；354(10)，301(20)。b)4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-甲基)哌啶-1-基)-5-(2-[环丙基甲基]噁唑 将4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-甲基)哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-吡啶基)噁唑(90mg；0.245mmol)和(氨基甲基)环丙烷(4ml)在密封的不锈钢筒内于190℃加热1.5小时，将胺蒸发并将残余物通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH390/10/1)得到标题化合物(61mg；60％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)0.17(bq，2H)；0.43(bq，2H)；0.95-1.05(m，1H)；1.88-1.98(bd，2H)；2.07-2.18(m，2H)；2.19(s，3H)；2.46-2.50(bs，4H)；3.08-3.12(m，2H)；5.68(s，1H，OH)；6.51(d，1H)；6.68(s，1H)；6.87(t，1H，NH)；7.32(t，2H)；7.65(dd，2H)；7.97(d，1H)。MS(e/z)EI422(M+，30)；404(30)；352(30)；71(100)实施例164-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-乙基)哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑 标题化合物按照上述方法制备，以83％的收率得到无色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.16(t，3H)；1.16-1.40(m，6H)；1.61-1.81(m，2H)；1.92-2.06(m，4H)；2.40(dt，2H)；2.48-2.61(m，4H)；2.78(bd，2H)；2.92(s，1H，OH)；3.36(m，1H)；4.53(d，1H，NH)；6.45(s，1H)；6.67(d，1H)；7.13(t，2H)；7.63(dd，2H)；8.08(d，1H)。MS(e/z)EI464(M+，60)；447(50)；446(55)。实施例174-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-乙基)哌啶-1-基)-5-(2-环丙基氨基-4-吡啶基)噁唑 标题化合物按照上述方法制备，以48％的收率得到乳白色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.48(m，2H)；0.66(m，2H)；1.13(t，3H)；2.02(bd，2H)；2.34-2.46(m，3H)；2.49-2.62(m，4H)；2.78(bd，2H)；3.06(s，1H，OH)；5.17(s，1H，NH)；6.79(dd，1H)；6.87(s，1H)；7.13(t，2H)；7.68(dd，2H)；8.08(d，1H)。MS(e/z)EI422(M+，50)；405(28)；404(30)；338(28)；85(100)。实施例184-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑a)4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-吡啶基)噁唑 将4-氟-2-溴-(2-氟吡啶-4-基)苯乙酮(2.1g；4.76mmol)和1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸酰胺(6g；26.3mmol)混合并于162℃熔融加热20分钟。将反应混合物溶于MeOH(约10ml)然后与TBME(130ml)混合。滤出沉淀，将滤液蒸发至干然后用EtOH/浓HCl(2ml/2ml)处理10分钟，倒入水中并用TBME萃取3次。加入饱和碳酸钠溶液将水相调至pH~10然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到标题化合物的哌啶NH类似物(177mg；0.52mmol；8％)，将其用(BOC)2O(150mg；0.68mmol)的THF(2ml)溶液室温处理1小时。将反应混合物蒸发得到无色泡沫状标题化合物(270mg)，其不经纯化直接用于随后的步骤。b)4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-[2-(1-(S)苯基乙基]氨基-4-吡啶基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-吡啶基)噁唑(270mg)和1-(S)-苯基乙基胺(3ml)于185℃加热2.5小时，蒸发然后通过硅胶色谱纯化(TBME/己烷1/1至100/0)得到无色泡沫状标题化合物(145mg；52％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物1.40-1.45(s，12H)；1.56-1.71(m，2H)；2.00-2.08(bd，2H)；2.90-3.05(bs，2H)；3.08-3.19(m，1H)；3.90-4.02(bd，2H)；4.90-5.00(bs，1H)；6.49(d，1H)；6.66(s，1H)；7.13-7.32(m，8H)；7.60(dd，2H)；7.91(d，1H)。MS(e/z)EI542(M+，100)；485(30)；441(30)；386(60)；120(60)；105(60)；57(75)。c)4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-[2-(1-(S)-苯基乙基]氨基-4-吡啶基)噁唑(140mg；0.258mmol)溶于EtOH/浓盐酸(4ml；1∶1)然后室温处理5分钟。加入水并将反应混合物用TBME萃取两次。将合并的有机相与饱和碳酸钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥然后蒸发得到无色泡沫状标题化合物(90mg；80％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物1.42(d，3H)；1.58-1.70(m，2H)；1.92-2.03(m，2H)；2.08-2.30(bs，1H，NH)；2.55-2.65(dd，2H)；2.92-3.03(m，3H)；4.90-5.00(m，1H)；6.48(d，1H)；6.66(s，1H)；7.15-7.33(m，8H)；7.58(dd，2H)；7.90(d，1H)。MS(e/z)EI442(M+，70)；386(100)；105(55)。实施例194-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-吡啶基)噁唑a)4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基)氨基-4-吡啶基)噁唑
将4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-吡啶基)噁唑(200mg；0.45mmol)和(氨基甲基)环丙烷(2ml)回流3.5小时，蒸发然后通过硅胶色谱纯化(TBME/己烷4/6)得到无色泡沫状标题化合物(190mg；85％)。b)4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-吡啶基)噁唑 按照与化合物14类似的方式用EtOH/浓HCl处理。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)0.19(dd，2H)；0.45(dd，2H)；0.95-1.06(m，1H)；1.58-1.71(dq，2H)；1.92-2.01(dd，2H)；2.08-2.28(bs，1H，NH)；2.61(dt，2H)；2.93-3.03(m，3H)；3.10(t，2H)；6.50(d，1H)；6.67(s，1H)；6.82(t，1H，NH)；7.30(t，2H)；7.65(dd，2H)；7.97(d，1H)。MS(e/z)ESI393.2(MH+，60)。实施例204-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-吡啶基)噁唑
将4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-[环丙基甲基]氨基-4-吡啶基)噁唑(76mg；0.19mmol)和1，1-二甲基环氧乙烷(0.1ml；1.4mmol)溶于乙醇然后在密封的容器内于80℃加热2小时。蒸发至干并通过硅胶色谱纯化得到白色固体状标题化合物(51mg；57％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)0.18(dd，2H)；0.44(dq，2H)；0.93-1.05(m，1H)；1.11(s，6H)；1.84(dq，2H)；1.99(bd，2H)；2.2 1(s，2H)；2.28(bt，1H)；2.82-2.91(m，1H)；2.97(bd，2H)；3.10(t，2H)；4.07(s，1H，OH)；6.49(d，1H)；6.66(s，1H)；6.82(t，1H，NH)；7.31(t，2H)；7.63(dd，2H)；7.97(d，1H)。MS(e/z)ESI465.3(MH+)。实施例214-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑a)4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-(2-环己基)氨基-4-吡啶基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-(2-氟-4-吡啶基)噁唑(100mg；0.226mmol)在环己基胺(2ml)中回流4小时，蒸发然后通过硅胶色谱纯化(TBME/己烷4/6)得到标题化合物(74mg；63％)。b)4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-2-(4-N-叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-5-(2-环己基)氨基-4-吡啶基)噁唑(70mg；0.13mmol)按照与化合物14类似的方式处理得到浅黄色结晶状标题化合物(41mg；74％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.11-1.33(m，5H)；1.53-1.75(m，5H)；1.97(bd，2H)；1.96(bd，2H)；2.05-2.21(bs，1H，NH)；2.61(dt，2H)；2.92-3.03(m，3H)；3.53-3.65(m，1H)；6.47(d，1H)；6.58(d，1H，NH)；6.61(s，1H)；7.30(t，2H)；7.63(dd，2H)；7.95(d，1H)。MS(e/z)ESI421.3(MH+，70)。实施例224-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑 将4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑(45mg；0.11mmol)按照与化合物14类似的方式用1，1-二甲基环氧乙烷处理得到无色泡沫状标题化合物(34mg；66％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.11(s，6H)；1.42(d，3H)；1.83(bq，2H)；1.98(bd，2H)；2.22(s，2H)；2.28(bt，2H)；2.81-2.91(m，1H)；2.99(bd，2H)；4.07(s，1H，OH)；4.90-5.02(m，1H)；6.48(d，1H)；6.67(s，1H)；7.15-7.24(m，2H)；7.25-7.33(m，6H)；7.60(dd，2H)；7.92(d，1H)。MS(e/z)EI499(M-CH3，5)；455(100)。实施例234-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑 标题化合物按照上述方法制备，以95％的收率得到无色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.21(s，6H)；1.12-1.42(m，6H)；1.62-1.71(m，1H)；1.71-1.81(m，2H)；1.95-2.16(m，5H)；2.39(s，2H)；2.52(t，2H)；2.85-2.95(m，1H)；3.05(bd，2H)；3.18(s，1H，OH)；3.31-3.42(m，1H)；4.50(d，1H，NH)；6.45(s，1H)；6.70(d，1H)；7.12(t，2H)；7.63(dd，2H)；8.05(d，1H)。MS(e/z)ESI493.4(MH+，20)；247.3(100)。实施例244-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环丙基氨基-4-吡啶基)噁唑
标题化合物按照上述方法制备，以95％的收率得到无色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.52(bq，2H)；0.68(bq，2H)；1.21(s，6H)；2.00-2.20(m，4H)；2.40(s，3H)；2.53(bt，2H)；2.88-2.98(m，1H)；3.04(bd，2H)；3.20(s，1H，OH)；5.03(s，1H，NH)；6.83(d，1H)；6.88(s，1H)；7.13(t，2H)；7.67(dd，2H)；8.08(d，1H)。MS(e/z)ESI451.2(MH+，25)；226.1(100)；217.2(50)。实施例254-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)噁唑 标题化合物按照上述方法从4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑(实施例7)制备，以85％的收率得到无色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.18(s，6H)；1.52(d，3H)；1.98-2.17(m，4H)；2.38(s，2H)；2.52(bt，2H)；2.87-2.97(m，1H)；3.05(d，2H)；3.16(bs，1H，OH)；5.08(bs，1H)；5.40(d，1H，NH)；6.85(d，1H)；7.07(t，2H)；7.23-7.36(m，5H)；7.95(dd，2H)；8.32(d，1H)。MS(e/z)ESI516.3(MH+，75)；258.7(100)。实施例263-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4嘧啶基)咪唑a)4，5-二溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑 将2，4，5-三溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑(Tetrahedron Lett.(1998)，39(29)，5171-5174)(12.2g；28.2mmol)、4-氟苯基-硼酸(4.34g；31.02mmol)和Pd(PPH3)4(1.6g；1.4mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(122ml)和饱和碳酸钠溶液(36.5ml)然后回流24小时。向反应混合物中加入水并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用2N碳酸钠和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc 99.7∶0.3＞90∶10)得到白色固体状的所需产物(9.9g；78％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)0.00(s，9H)；0.85(t，2H)；3.52(t，2H)；5.33(s，2H)；7.39(dd，2H)；7.78(dd，2H)。MS(m/z)EI450(MH+；20)。b)4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑 将4，5-二溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑(10.8g；25mmol)在氩气氛下溶于THF(108ml)然后冷却至-78℃。于搅拌下在15分钟内加入N-BuLi(15.6ml；1.6M)。-78℃下30分钟后，滴加异丙醇(7.8ml；0.1mol)然后将混合物升温至室温。向反应混合物中加入水并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干，得到无色油状标题化合物(9.1g；95％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)0.00(s，9H)；0.86(t，2H)；3.58(t，2H)；5.33(s，2H)；7.35(dd，2H)；7.68(s，1H)；7.82(dd，2H)。MS(m/z)EI372(M+)。c)4-溴-2-(4-氟苯基)-1-H-咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑(3.4g；9mmol)溶于EtOH(34ml)和浓盐酸(37％；34ml)，然后加热至55℃1小时。向反应混合物中加入水并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用2N碳酸钠和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到无色结晶状标题化合物(2.1g；92％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)7.32(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.93(dd，2H)。MS(m/z)EI242(M+；90)，240(90)，161(75)，134(100)，107(60)。d)4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-H-咪唑(1.2g；4.9mmol)在氩气氛下溶于DMF(20ml)然后冷却至0℃。于搅拌下滴加KN(TMS)2(10.5ml 0.5M的甲苯溶液；5.22mmol)。于0℃搅拌1 5分钟后，滴加4-氯-2-甲硫基嘧啶(837mg；5.22mmol)的DMF(1ml)溶液并将反应混合物逐渐升温至室温然后于80℃加热12小时。将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干然后通过硅胶色谱纯化(TBME/己烷2∶8至3∶7)得到黄色结晶状标题化合物(1.35g；74％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)2.15(s，3H)；7.18(d，1H)；7.27(dd，2H)；7.48(dd，2H)；8.10(s，1H)；8.72(d，1H)。MS(m/z)CI365(100)；363(M+；100)。e)4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基)咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)咪唑(1.35g；3.7mmol)溶于二氯甲烷(20ml)然后冷却至0℃。滴加溶于二氯甲烷(10ml)的mCPBA(70％水溶液；1.18g；4.8mmol)然后于0℃继续搅拌5分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到浅棕色泡沫状标题化合物(1,3g；92％)，其不经纯化直接用于随后的步骤。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)2.70(s，3H)；7.28(dd，2H)；7.53(dd，2H)；7.58(d，1H)；8.18(s，1H)；9.10(d，1H)MS(m/z)EI382(100；M+)，380(100)。f)4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基)咪唑(1.3g；3.4mmol)溶于S-(-)-1-苯基乙基胺(6ml)并于120℃加热15分钟。蒸除胺后，将残余物通过硅胶色谱纯化(TBME/己烷4∶6)得到浅棕色泡沫状标题化合物(0.94g；62％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)存在宽信号的互变异构体的混合物。1.28(bs，1.8H)；1.42(bs，1.2H)；4.42(bs，0.7H)；5.13(bs，0.3H)；6.38(bs，0.3H)；6.5(bs，0.7H)；7.15-7.32(m，7H)；7.45(bt，2H)；7.80(bs，1H)；8.10(bd，1H)；8.47(bs，1H)。MS(m/z)EI382(100；M+)，380(100)。实施例274-溴-2-(4-氟甲基苯基)-1-(2-环己基氨基-4-嘧啶基)咪唑
标题化合物按照上述方法进行制备，以76％的收率制得无色结晶。实施例28类似于上述实施例26a)至f)，按照上述方法制得2-(3-三氟甲基苯基)-产物和相应的中间体。a)4，5-二溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑 标题化合物按照上述方法用3-三氟甲基苯基硼酸制备，在用硅胶色谱纯化后以64％的收率得到粘稠的油。1H-NMR(200MHz；CDCl3)0.00(s，9H)；0.98(t，2H)；3.70(t，2H)；5.25(s，2H)；7.57(t，1H)；7.69(d，1H)；8.01(d，1H)；8.12(d，1H)。MS(m/z)EI500(M+；20)，457(70)，442(50)，376(25)，350(20)，103(35)。b)4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)咪唑
标题化合物按照上述方法制备，以定量收率得到粘稠的油，其不经纯化直接用于随后的步骤。1H-NMR(200MHz；CDCl3)0.00(s，9H)；0.96(t，2H)；3.61(t，2H)；5.22(s，2H)；7.10(s，1H)；7.57(dd，1H)；7.68(d，1H)；8.00(d，1H)8.10(s，1H)。MS(m/z)CI424(20)，423(80)，422(40)，421(MH+；90)，403(100)，401(95)，393(80)，391(60)，378.9(80)，376.9(80)，364.9(100)，362.9(100)。c)4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-H-咪唑 标题化合物按照上述方法制备，以94％的收率得到浅黄色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)7.17(s，1H)；7.58(dd，1H)；7.65(d，1H)；8.02(d，1H)；8.10(s，1H)。MS(m/z)ESI292(M+1；100)，291(M+；100)。d)4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)咪唑
标题化合物按照上述方法制备，以61.3％的收率得到浅黄色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)2.40(s，3H)；6.58(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.61(d，1H)；7.67(s，1H)；7.73(d，1H)；7.85(s，1H)；8.49(d，1H)。MS(m/z)EI416(M+，100)；414(100)；335(60)；164(45)。e)4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基)咪唑 标题化合物按照上述方法制备，以90％的收率得到浅黄色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)2.92(s，3H)；6.97(d，1H)；7.58-7.68(m，2H)；7.78(d，1H)；7.83(bs，2H)；8.84(d，1H)。MS(m/z)CI433(98)；431(M+，100)；413(80)；411(75)。f)4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-环戊基氨基-4-嘧啶基)咪唑 标题化合物按照上述方法制备，以78％的收率得到浅黄色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.30-2.22(m，8H)；375-4.00(bs，1H)；5.10-5.45(bs，NH，1H)；6.17(bs，1H)；7.51(dd，1H)；7.55(s，1H)；7.65(d，1H)；7.69(d，1H)；7.86(s，1H)；8.23(d，1H)。MS(m/z)EI452(M+，100)；450(100)；384(70)；382(70)；372(30)；304(35)；94(85)。实施例294-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-环丙基氨基-4-嘧啶基)咪唑 标题化合物按照上述方法制备，以73％的收率得到浅黄色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.50(bs，2H)；0.78(bs，2H)；2.52-2.77(bs，1H)；5.50(bs，1H)；6.24(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.58(s，1H)；7.67(d，1H)；7.71(d，1H)；7.88(s，1H)；8.30(d，1H)。MS(m/z)CI426(98)；424(M+，100)；406(23)；404(25)。实施例302-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑(100mg；0.228mmol)在氩气氛下溶于THF(1.4ml)然后冷却至-78℃。加入BuLi(0.29ml 1.6M的己烷溶液；0.456mmol)并继续搅拌10分钟，于-78℃下加入N-甲基-4-哌啶酮(0.027ml；0.228mmol)，2分钟后，将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH390/10/1至80/20/1)得到无色结晶状的标题化合物(20mg；19％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.42(d，3H)；2.00(bd，2H)；2.23-2.35(m，2H)；2.70(s，3H；NMe)；3.12(bs，4H)；4.78-4.91(m，2H)；6.32(d，2H)；7.11-7.50(m，9H)；8.27(d，1H)。MS(m/z)EI472(M+)；454(100)；402(40)；359(20)；105(60)；71(95)。实施例312-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环己基氨基-4-嘧啶基)咪唑 标题化合物按照上述方法制备，以46％的收率得到浅黄色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.15-1.28(m，6H)；1.48(m，1H)；1.65-1.82(m，6H)；2.08-2.18(m，3H)；2.22(s，3H)；2.30-2.40(m，1H)；2.42-2.50(m，1H)；3.42(m，1H)；4.03(bs，1H，OH)；6.37(d，1H)；6.58(bd，1H，NH)；7.15(d，1H)；7.18(d，1H)；7.43-7.49(m，3H)；8.26(d，1H)。MS(m/z)EI449(M-1，100)。实施例322-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环丙基氨基-4-嘧啶基)咪唑 标题化合物按照上述方法制备(所不同的是用4∶1 THF/异戊烷混合物作为溶剂并在-100℃下加入nBuLi)，以43％的收率得到无色结晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.50(bs，2H)；0.78(bs，2H)；1.78(bs，1H)；2.05(bd，2H)；2.12-2.23(m，2H)；2.48(s，3H)；2.57(bt，2H)；2.69-2.82(m，3H)；5.50(bs，1H，NH)；6.22(d，1H)；7.43(s，1H)；7.53(dd，1H)；7.67(t，2H)；7.83(s，1H)；8.28(d，1H)。MS(m/z)Cm/ES-457(M-1，100)。MS(m/z)Cm/ES+459(MH+，100)。实施例332-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环戊基氨基-4-嘧啶基)咪唑 标题化合物按照上述方法制备(用THF/异戊烷混合物作为溶剂并在-100℃下加入nBuLi)，以42％的收率得到无色粘稠的油。在丙酮中以富马酸盐的形式进行结晶得到无色结晶，mp.189-193℃。富马酸盐的1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.32-1.50(m，3H)；1.60-1.77(m，3H)；1.85(bd，2H)；2.18(m，2H)；2.32(s，3H)；2.53-2.67(m，4H)；3.78(m，1H)；6.48(d，1H)；6.63(s，2H，富马酸盐的CH)；6.78(m，1H)；7.51(s，1H)；7.61(bt，1H)；7.71(bt，2H)；8.31(d，1H)。MS(m/z)Cm/ES+487(MH+，40)；469(100)，426(15)。实施例342-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-乙烯基咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑(109mg；0.25mmol)、乙烯基三丁基锡烷(95mg；0.3mmol)和PdCl2(PPH3)2(17mg；0.025mmol)溶于二甲苯(5ml)并回流3小时。过滤并蒸发后，将反应混合物通过制备HPLC在LiChrospher RP-18(Gilson HPLC-系统；柱管125mm×25mmID)上纯化，用MeCN/水作为洗脱系统，梯度40∶60至100∶0，流速10ml/分钟，得到白色泡沫状标题产物(35mg；36％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.41(d，3H)；4.88(m，1H)；5.19(dd，1H)；5.83(dd，1H)；6.32(d，1H)；6.65(dd，1H)；7.13-7.21(m，3H)；7.25-7.32(m，4H)；7.39(bd，1H)；7.47-7.51(m，2H)；7.58(s，1H)；8.27(d，1H)。MS(m/z)ESI386.2(MH+)。实施例352-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-吡啶基)咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑(1.0g；2.28mmol)、4-三甲基锡烷基吡啶(660mg；2.74mmol)和PdCl2(PPH3)2(160mg；0.228mmol)溶于二甲苯(23ml)并回流4小时。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干然后通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH399/9/0.1)得到黄色泡沫状标题化合物(780mg；68％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物，宽信号1.30(bs，2.1H)；1.45(bs，0.9H)；4.45(bs，0.7H)；5.18(bs，0.3H)；6.48(0.3H)；6.56(bs，0.7H)；7.20(bd，2H)；7.26-7.32(m，5H)；7.53(bs，2H)；7.32(bs，2H)；8.15(d，1H)；8.40(bs，2H)；8.60(d，2H)。MS(m/z)EI436(M+，100)；421(95)；实施例36至39的化合物以及实施例40的前体a)按照类似的方法通过将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑与杂芳基锡烷化合物按照以上描述偶联进行制备实施例362-(4-氟苯基)-1-[2-(1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-吡啶基)-咪唑1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，旋转异构体的混合物，室温)1.25-1.36(bd，3H)；4.45(bs，1H)；6.62(bs，1H)；7.15-7.32(m，8H)；7.55(bs，2H)；7.86(dt，1H)；7.98(d，1H)；8.07(d，1H)；8.20(bs，1H)；8.35(bs，1H)；8.58(d，1H)。MS(m/z)EI436(M+，100)；421(60)；240(20)；225(40)；211(30)；105(30)。实施例372-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-吡啶基)-咪唑1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.48(d，3H)；4.88(m，1H)；6.42(d，1H)；7.19(t，3H)；7.23-7.33(m，4H)；7.41(m，2H)；7.50-7.53(m，2H)；8.08(s，1H)；8.16(dd，1H)；8.31(d，1H)；8.48(dd，1H)；9.06(d，1H)。MS(m/z)EI436(M+，90)；421(60)。实施例382-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-噻吩基)-咪唑1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.45(d，3H)；4.89(m，1H)；6.38(d，1H)；7.10(dd，1H)；7.20(m，3H)；7.28-7.36(m，3H)；7.38-7.48(m，3H)；7.50-7.55(m，2H)；7.82(s，1H)；8.30(d，1H)。MS(m/z)ESI442(MH+，100)。实施例392-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)4-(2-呋喃基)-咪唑1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.42(d，3H)；4.90(m，1H)；6.40(d，1H)；6.52(s，dd 1H)；6.68(d，1H)；7.20(t，3H)；7.25-7.35(m，4H)；7.52(m，2H)；7.61(d，1H)；7.78(s，1H)；8.30(d，1H)。MS(m/z)ESI426(MH+，100)。实施例402-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-氨基)嘧啶基咪唑a)2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-甲硫基)嘧啶基咪唑b)2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-甲硫基)嘧啶基-咪唑(483mg；1mmol)溶于二氯甲烷(24ml)并在0℃下用mCPBA(70％的水溶液；286mg；1.4mmol)的二氯甲烷(2.9ml)溶液处理。0℃下30分钟后，将反应混合物倒入2N碳酸钠中并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到浅黄色泡沫状的亚砜(530mg)，其不经进一步的纯化直接使用。c)2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-氨基)嘧啶基咪唑
将2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基-咪唑(50mg；0.1mmol)转移到不锈钢筒内，溶于THF(10ml)，冷却至-78℃然后用NH3饱和。将反应混合物于80℃加热3小时，蒸除溶剂并通过制备HPLC在LiChrospher RP-18(Gilson HPLC-系统；柱管125mm×25mmID)上纯化，用MeCN/水作为洗脱系统，梯度为40∶60至100∶0，流速10ml/分钟，得到无色结晶状标题产物(13mg；31％)。MS(m/z)EI453(30)；452(M+，100)；437(70)。实施例412-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-羟基)嘧啶基咪唑 将亚砜(50mg；0.1mmol)溶于二氧六环/水(5ml 5/1)然后用3NKOH(0.1ml)室温处理1小时。将反应混合物用2N HCl酸化然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干然后通过制备HPLC在LiChrospher RP-18(Gilson HPLC-系统；柱管125mm×25mm ID)上纯化，用MeCN/水作为洗脱系统，梯度为40∶60至100∶0，流速10ml/分钟，得到无色结晶状标题产物(20mg；44％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.44(s，3H)；4.85-4.92(m，1H)；6.48(d，1H)；6.97(d，1H)；7.17-7.23(m，3H)；7.28-7.35(m，4H)；7.48-7.58(m，3H)；7.96(bd，1H，NH)；8.33(d，2H)。MS(m/z)EI453(M+，100)；438(75)。实施例422-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-N-吗啉基)嘧啶基咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基-咪唑(50mg；0.1mmol)和吗啉(0.5ml)于80℃加热30分钟。将反应混合物是蒸发至干然后通过制备HPLC在LiChrospher RP-18(Gilson HPLC-系统；柱管125mm×25mm ID)上纯化，用MeCN/水作为洗脱系统，梯度为40∶60至100∶0，流速10ml/分钟，得到无色结晶状标题产物(25mg；48％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物，宽信号1.31(bs，2.1H)；1.45(bs，0.9H)；3.72(bs，4H)；3.80(bs，4H)；4.48(bs，0.7H)；5.18(bs，0.3H)；6.29(bs，0.3H)；6.57(bs，0.7H)；7.13-7.43(m，8H)；7.50(bs，2H)；8.15(d，1H)；8.19-8.42(m，2H)；8.43(d，1H)。MS(m/z)EI522(M+，100)；492(70)；491(70)；477(60)；465(50)；105(20)。实施例432-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-噻吩基)-咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑(109mg；0.25mmol)、噻吩-3-硼酸(35mg；0.27mmol)和Pd(PPH3)4(14mg；0.0125mmol)溶于二氧六环(1.25ml)和饱和碳酸钠溶液(0.33ml；0.55mmol)然后于80℃加热18小时。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发，然后通过制备HPLC在LiChrospher RP-18(GilsonHPLC-系统；柱管125mm×25mm ID)上纯化，用MeCN/水作为洗脱系统，梯度为40∶60至100∶0，流速10ml/分钟，得到无色结晶状标题产物(62mg；60％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.41(d，3H)；4.82-4.93(m，1H)；6.40(d，1H)；7.16-7.22(m，3H)；7.26-7.35(m，4H)；7.40(d，1H，NH)；7.50-7.58(m，4H)；7.71(d，1H)；7.84(s，1H)；8.30(d，1H)。MS(m/z)EI441(M+，100)；426(40)。
以下实施例44至49的化合物按照类似的方法通过将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑与芳基和杂芳基硼酸化合物偶联进行制备实施例442-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-苯并呋喃基)咪唑实施例452-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(5-氯噻吩-2-基)咪唑实施例462-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑实施例472-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)咪唑实施例482-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-氯-4-氟苯基)咪唑实施例492-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-氯-苯基)咪唑(AAL395)实施例502-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-亚甲基氨基胍基-咪唑a)2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-甲酰基)-咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑(200mg；0.45mmol)溶于THF(2.8ml)，冷却至-78℃然后用nBuLi(0.57ml 1.6M的己烷溶液；0.9mmol)处理10分钟。加入二甲基甲酰胺(0.039ml；0.5mmol)然后搅拌10分钟。将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中然后用TBME萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发，然后通过制备HPLC在LiChrospher RP-18(GilsonHPLC-系统；柱管125mm×25mm ID)上纯化，用MeCN/水作为洗脱系统，梯度为40∶60至100∶0，流速10ml/分钟，得到白色泡沫状标题产物(36mg；20％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物，宽信号1.30(bs，2.1H)；1.45(bs，0.9H)；4.45(bs.0.7H)；5.15(bs，0.3H)；6.45(bs，0.3H)；6.58(bs，0.7H)；7.12-7.21(bd，2H)；7.24-7.40(m，4H)；7.50(bs，2H)；8.18(bd，1H)；8.4(bd，1H，NH)，9.88(s，1H)。MS(m/z)EI387(M+，100)；372(85)，105(25)。b)2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-亚甲基氨基胍基-咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-甲酰基)咪唑(26mg；0.068mmol)溶于EtOH(0.5ml)和5.5 N HCl的异丙醇溶液(0.5ml)并用氨基胍碳酸氢盐(18.5mg；0.13mmol)处理。将反应混合物用MeOH(1.5ml)稀释并室温放置过夜，然后倒入饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发，然后通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH380/20/2)得到白色结晶状标题化合物(7mg；23％)。MS(m/z)EI443(M+，100)；246(50)；105(65)。实施例512-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙氧羰基)哌啶-1-基咪唑a)4-(4-乙氧羰基-1-羟基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基咪唑 将nBuLi(8.25ml 1.6M的己烷溶液；13.2mmol)在氩气氛下于10分钟之内加入到预先冷却(-78℃)并且搅拌中的4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基-甲基)咪唑(4.45g；12mmol)的THF(50ml)溶液中。于-78℃继续搅拌15分钟。于2分钟内加入N-乙氧羰基-4-哌啶酮(2.35ml；15.6mmol)。-78℃下30分钟后，将反应混合物在30分钟内升温至0℃，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶纯化(环己烷/丙酮99/1至92/8)得到无色泡沫状标题化合物(2.5g；45％)。NMR-0.03(s，9H)；0.86(t，2H)；1.19(t，3H)；1.66(bd，2H)；1.88-1.97(m，2H)；3.19-3.37(bd，2H)；3.58(t，2H)；3.72(bd，2H)；4.05(q，2H)；4.95(s，1H，OH)；5.31(s，2H)；7.30(s，1H)；7.32(t，2H)；7.80(dd，2H)。MS(m/z)463(M+，60)；435(45)；335(70)；277(70)；189(40)；73(100)。b)4-(4-乙氧羰基-1-羟基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-4-(4-乙氧羰基-1-羟基哌啶-1-基)咪唑(13.2g；28.6mmol)溶于EtOH/浓HCl(1∶1；290ml)并于50℃加热1小时，倒入2N NH4OH中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到标题化合物(11g)，将其用TBME重结晶后得到高纯度的产物(4.7g；49％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)互变异构体混合物。1.21(t，3H)；1.68(bd，2H)；1.80-1.98(m，2H)；3.27(bs，2H)；3.69-3.83(m，2H)；4.06(q，2H)；4.85(s，1H，OH)；7.09(s，1H)；7.28(dd，2H)；7.93(dd，1.2H)；8.02(dd，0.8H)；12.20(s，0.6H，NH)；12.30(s，0.4H，NH)。MS(m/z；ESI)334.2(MH+，100)。c)4-(4-乙氧羰基哌啶-1-烯-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑 将4-(4-乙氧羰基-1-羟基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑(4.6g；13.8mmol)、咪唑(1.13g；16.56mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g；16.56mmol)溶于DMF(70ml)然后于70℃加热24小时。将反应混合物蒸发，加入水并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到结晶状产物，将其用TBME重结晶得到高纯度的标题化合物(3.1g；71％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)NMR互变异构体的混合物。1.21(t，3H)；2.41(bs，2H)；3.60(bt，2H)；4.05(bt，2H)；4.10(q，2H)；6.24(bs，0.3H)；6.32(bs，0.7H)；7.30(dd，2H)；7.98(dd，1.4H)；8.05(dd，0.6H)。MS(m/z；EI)315(M+，65)；286(100)；242(45)。d)4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑 将4-(4-乙氧羰基哌啶-1-烯-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑(3.7g；11.7mmol)和10％Pd/C(0.9g)溶于乙酸(117ml)然后氢化至氢气摄取完全(1小时)。将反应混合物蒸发，加入2N NH4OH并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到结晶状产物(3.5g；96％)，其不经进一步的纯化直接使用。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)NMR互变异构体的混合物。1.16-1.23(m，3H)；1.40-1.60(m，2H)；1.88-1.98(m，2H)；2.66-2.75(m，1H)；2.80-3.00(m，2H)；3.98-4.10(m，4H)；6.72(s，0.4H)；6.96(s，0.6H)；7.23-7.30(m，2H)；7.90-7.97(m，2H)，12.20(s，0.4H)；12.25(s，0.6H)。MS(m/z；EI)317(M+，20)；244(20)；189(100)。e)4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1-((2-甲硫基)-4-嘧啶基)咪唑 将4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑(2.65g；8.4mmol)溶于DMF(53ml)然后冷却至0℃。于0-10℃下在10分钟内加入KN(TMS)2(1.68g；9.24mmol)的甲苯(18.5ml)溶液然后搅拌30分钟。于10℃下在10分钟内加入4-氯-2-甲硫基嘧啶(1.48g；9.24mmol)的DMF(9ml)溶液并将反应混合物室温搅拌1小时，然后于75℃搅拌18小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶纯化(丙酮/环己烷1/9至3/7)得到黄色泡沫状标题化合物(2.6g；70％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.20(t，3H)；1.46-1.59(dq，2H)；1.95-2.03(bd，2H)；2.13(s，3H)；2.72-2.82(tt，1H)；2.86-3.03(bs，2H)；4.06(q，2H)；7.11(d，1H)；7.24(t，2H)；7.46(dd，2H)；7.63(s，1H)；8.68(d，1H)。MS(m/z；EI)441(30)；368(20)；313(100)。f)4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1-((2-甲基亚磺酰基)-4-嘧啶基)咪唑 将4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1-((2-甲硫基)-4-嘧啶基)咪唑(4.2g；9.52mmol)溶于二氯甲烷(95ml)并冷却至0℃。在15分钟内加入溶于二氯甲烷(26ml)的mCPBA(70％的水溶液，2.6g；12.85mmol)并将反应混合物于0℃搅拌15分钟。加入2N碳酸钠(100ml)并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到标题化合物(4.3g；98％)，其不经进一步的纯化直接使用。g)2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙氧羰基)哌啶-1-基-咪唑 将4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)-1-((2-甲基亚磺酰基)-4-嘧啶基)咪唑(4.3g；9.52mmol)和1-(S)-苯基乙基胺(4.3ml)于120℃加热1小时，蒸发至干然后通过硅胶色谱纯化(丙酮/环己烷1/9至2/8)得到无色泡沫状标题化合物(4.4g；90％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物。1.19(t，3H)；1.3(bd，3H)；1.40-1.54(bq，2H)；1.93-2.01(bd，2H)；2.68-2.80(bt，1H)；2.96-3.03(bs，2H)；4.00-4.10(m，2H)；4.43(bs，0.7H)；5.13(bs，0.3H)；6.20(bs，0.3H)；6.48(bs，0.7H)；7.13-7.47(m，10H)；8.00(d，1H)；8.28(bs，1H，NH)。MS(m/z；ESI)515.3(M+，100)。实施例522-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-哌啶-1-基咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙氧羰基)哌啶-1-基-咪唑(4.4g；8.56mmol)和三甲基碘硅烷(4.4ml；32.3mmol)溶于氯仿(85ml)并于60℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物用6M盐酸(35ml)酸化并将水相用TBME洗涤两次。将合并的水相用饱和碳酸钠溶液处理并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶纯化(TBME/MeOH/浓NH390/9/1至79/27/3)得到白色泡沫状标题化合物(3.1g；82％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.41(d，3H)；1.69-1.82(dq，2H)；2.08(bd，2H)；2.71-2.81(bt，1H)；2.87(t，2H)；3.26(bd，2H)；4.30-4.40(m，1H)；6.30(d，1H)；7.10-7.48(m，10H)；8.23(d，1H)。MS(m/z；ESI)443.2(MH+)。实施例532-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲酰基)-哌啶-1-基咪唑 将咪唑(16.2mg；0.237mmol)溶于DMF(0.021ml；0.277mmol)并用Me3SiCl(0.03ml；0.237mmol)在室温下处理20分钟。将2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-哌啶-1-基咪唑(35mg；0.079mmol)溶于DMF(0.025ml)然后加入到预先形成的甲酰化试剂中并于室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物.1.24-1.58(m，5H)；1.97-2.10(bt，2H)；2.79(dt，1H)；2.85(bt，1H)；3.18(dt，1H)；3.75(bd，1H)；4.21(bd，1H)；4.45(bs，0.7H)；5.15(bs，0.3H)；6.20(bs，0.3H)；6.40(bs，0.7H)；7.15-7.32(m，8H)；7.42(bt，2H)；8.01(d，1H)；8.05(s，1H)；8.28(bs，1H)。MS(m/z；ESI)471.2(MH+)。实施例542-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基咪唑
将2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-哌啶-1-基咪唑(35mg；0.079mmol)溶于EtOH(0.5ml)并与1，1-二甲基环氧乙烷(0.023ml；0.31mmol)一起在90℃加热3小时。将反应混合物是蒸发至干然后通过硅胶色谱纯化(TBME/MeOH/浓NH397/3/0.3至96/4/0.4)得到黄色泡沫状标题化合物(34mg；83％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物。1.10(s，3H)；1.11(s，3H)；1.22-1.34(m，3H)；1.57-1.71(m，2H)；1.83-1.92(bd，2H)；2.22(m，4H)；3.00(bd，2H)；2.43-2.52(bt，1H)；4.05(s，1H，OH)；4.45(bs，1H)；6.18(bs，0.3H)；6.40(bs，0.7H)；7.13-7.32(m，8H)；7.43(bt，2H)；8.00(d，1H，NH)；8.28(bs，1H)。MS(m/z；ESI)515.3(MH+，100)；258(80)。实施例552-(4-氟苯基)-1-(2-环戊基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基咪唑 标题化合物按照上述方法制备，以73％的收率得到无色结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，180℃)1.28(s，6H)；1.40-1.60(m，4H)；1.66-1.76(m，2H)；1.80-1.91(m，2H)；1.95-2.20(m，4H)；2.55-3.00(m，5H)；3.30-3.40(m，2H)；3.95-4.05(m，1H)；6.33(d，1H)；7.11(dd，2H)；7.35(s，1H)；7.48(dd，2H)；8.25(d，1H)。MS(m/z；ESI)479(MH+，60)；240(100)；231(80)。实施例562-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲基)-哌啶-1-基咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-哌啶-1-基咪唑(35mg；0.079mmol)的乙腈(0.5ml)和甲醛(35％的水溶液；0.126mmol)溶液用NaCNBH3(6mg；0.095mmol)处理。搅拌5分钟后，加入HOAc(0.0045ml；0.079mmol)并继续在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入1N HCl中并用TBME洗涤。将水相用饱和碳酸钠溶液处理直至pH呈碱性，然后用TBME萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶纯化(TBME/MeOH/浓NH390/9/1)得到白色泡沫状标题化合物(14.6mg；40％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.41(d，3H)；1.62-1.74(dq，2H)；1.92-2.00(bd，2H)；2.12-2.10(dt，2H)；2.21(s，3H)；2.43-2.52(bt，1H)；2.79-2.90(m，2H)；4.82-4.91(m，1H)；6.29(d，1H)；7.11-7.48(m，8H)；7.45(dd，2H)；8.23(d，1H)。MS(m/z；ESI)457.2(MH+，75)；229.2(100)。实施例572-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(1-羟基-4-叔丁氧羰基)哌啶-1-基咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)咪唑(250mg；0.57mmol)溶于THF(3ml)，在氩气氛下冷却至-78℃并在该温度下用nBuLi(1.6M的己烷溶液；0.713ml；1.14mmol)处理。-78℃下10分钟后，加入N-叔丁氧基哌啶-4-酮(114mg；0.57mmol)的THF(0.8ml)溶液。继续于-78℃下搅拌5分钟，然后将反应混合物倒入饱和氯化钠的水溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶纯化(TBME/己烷1/1至8/2)得到无色泡沫状标题化合物(154mg；49％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.41(d，3H)；1.49(s，9H)；1.76(bd，2H)；2.00(dt，2H)；3.32(dt，2H)；3.60-3.71(m，2H)；4.49(s，1H，OH)；4.81-4.92(m，1H)；6.31(d，1H)；7.10-7.22(m，4H)；7.23-7.31(m，4H)；7.48(bd，1H，NH)；7.41-7.50(m，2H)；8.25(d，1H)。MS(m/z；ESI)559.3(MH+，100)；541(15)；503.3(70)；485.3(20)。实施例582-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(1-羟基)哌啶-1-基咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(1-羟基-4-叔丁氧羰基)哌啶-1-基咪唑(105mg；0.188mmol)用EtOH/浓HCl(4ml；1∶1)在室温下处理10分钟。将反应混合物用TBME洗涤两次，加入饱和碳酸钠溶液将水相调至碱性然后用TBME萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到白色泡沫状的标题化合物(72mg；84％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)旋转异构体的混合物。1.25-1.36(m，3H)；1.61(bd，2H)；1.95(bt，2H)；2.65-2.72(m，2H)；2.89(bt，2H)；4.48(bs，1H)；4.71(s，1H，OH)；6.48(s，1H)；7.15-7.48(m，8H)；7.43(bs，2H)；8.02(d，1H，NH)；8.28(s，1H)。MS(m/z；ESI)459.2(MH+，100)；360.1(10)；250.7(50)；230.1(60)。实施例592-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(3a-羟基-N-叔丁氧羰基降脱烷-3b-基)咪唑 将4-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)咪唑(150mg；0.342mmol)溶于THF(3ml)，在氩气氛下冷却至-78℃并在该温度下用nBuLi(1.6M的己烷溶液；0.428ml；0.685mmol)处理。-78℃下10分钟后，加入N-叔丁氧基降托品酮(77mg；0.34mmol)的THF(0.8ml)溶液。继续于-78℃下搅拌5分钟，然后将反应混合物倒入饱和氯化钠的水溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶纯化(丙酮/己烷15/85)得到无色泡沫状标题化合物(67mg；34％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)NMR旋转异构体的混合物。1.31(bs，3H)；1.43(s，9H)；1.68-1.88(m，4H)；2.21-2.49(m，4H)；4.11(bs2H)；4.50(bs，1H)；4.97(s，1H，OH)；6.18(bs，0.3H)；6.48(bs，0.7H)；7.15-7.35(m，8H)；7.37-7.45(m，bt，2H)；8.20(bs，1H)；8.28(bs，1H)。MS(m/z；ESI)585.3(MH+，100)。实施例602-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(3a-羟基-降脱烷-3b-基)咪唑 将2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(3a-羟基-N-叔丁氧羰基降脱烷-3b-基)咪唑(54mg；0.098mmol)溶于EtOH/浓HCl(4ml；1∶1)然后室温搅拌10分钟。加入水并将水相用TBME洗涤一次，加入饱和碳酸钠溶液调至pH＞10，然后用TBME萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干得到白色泡沫状的标题化合物(44mg；98％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)NMR旋转异构体的混合物。1.23-1.48(m，3H)；1.58-1.66(m，2H)；1.77(d，2H)；2.18(bd，2H)；2.22(d，2H)；3.41(bs，2H)；4.48(bs，1H)；4.63(s，1H，OH)；6.13(bs，0.3H)；6.48(bs，0.7)；7.16(m，8H)；7.40-7.47(bt，2H)；8.00(d，1H)；8.26(bs，1H)。MS(m/z；ESI)485(MH+，100)；284.3(20)；263.7(10)。实施例612-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙酰基)哌啶-1-基咪唑 将溶于THF(0.5ml)、NEt3(0.006ml；0.045mmol)和DMAP(0.5mg；0.0045mmol)的2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-哌啶-1-基咪唑(20mg；0.045mmol)用乙酰氯(0.0032ml；0.045mmol)在室温下处理10分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并用TBME萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。用硅胶纯化(丙酮/己烷1/1至1/0)得到无色固体状标题化合物(12mg；57％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，120℃)1.42(d，3H)；1.51-1.67(bq，2H)；1.99(bs，2H)；2.05(s，3H)；2.88(bs，1H)；3.02(bs，2H)；3.95-4.20(bs，2H)；4.30-4.40(m，1H)；6.30(d，1H)；7.10-7.32(m，8H)；7.35(d，1H，NH)；7.45(dd，2H)；8.25(d，1H)。MS(m/z；ESI)485.3(MH+)。
游离的或可药用酸加成盐形式的以上定义的本发明的物质，例如式I化合物，特别是所列举的化合物，显示药理学活性并可用作药物，例如，用于治疗以下所定义的疾病和病症。
具体地讲，本发明的物质具有p38 MAP激酶(促细胞分裂剂激活的蛋白激酶)抑制活性。因此，本发明的物质可以抑制炎性细胞因子例如TNF-α和IL-1的生产，并可潜在地阻断这些细胞因子在其靶细胞上的作用。本发明的物质的这些以及其它的药理学活性可以通过常规的试验方法进行证实，例如通过以下的方法进行证实p38 MAP激酶试验将底物(GST-ATF-2；通过在大肠杆菌中表达获得的含有ATF-2和GST蛋白的氨基酸1-109的融合蛋白)在微滴定板的孔上(50μl/孔；1μg/ml PBS/0.02％叠氮化钠)于4℃涂覆过夜。第二天，将微滴定板用PBS/0.5％ Tween 20/0.02％叠氮化钠洗涤4次，然后用PBS/2％BSA/0.02％叠氮化钠于37℃封闭1小时。将平板再次用PBS/0.5％Tween 20/0.02％叠氮化钠洗涤4次。然后通过加入10μl如下反应物达到最终反应体积为50μl引发激酶级联反应。
1.在10倍稀释液或溶剂(DMSO)或水中的浓度为10至0.001μM的本发明的物质。
2.激酶缓冲液(5倍)；pH7.4；125mM Hepes(1M的储备液；Gibco#15630-056)，125mM β-甘油磷酸酯(Sigma#G-6251)125mMMgCl2(Merck#5833)；0.5mM正钒酸盐钠(Sigma#5-6508)，10mM DTT(Boehringer Mannheim#708992)。(5倍)激酶缓冲液必需在试验的当天从保存在室温下的5倍储备液制备。DTT于-20℃下保存并且在最后加入。
3.His-p38 MAP激酶(10ng/孔；Novartis-一种含有全长鼠科动物p38 MAP激酶和His末端的融合蛋白，通过在大肠杆菌中表达得到)。
4.冷的ATP(最终浓度120μM；Sigma#A-9187)5.水37℃下1小时后，将平板按照以上描述洗涤4次终止激酶反应。然后通过加入如下物质检测磷酸化的GST-ATF-21.PhosphoPlus ATF-2(ThR71)抗体(50μl/孔；1/1000在PBS/2％BSA/0.02％叠氮化钠中的最终稀释液；New EnglandBiolabs#9221L)，室温下90分钟。
2.生物素标记的山羊抗兔IgG(50μl/孔；1/3000在PBS/2％BSA/0.02％叠氮化钠中的最终稀释液；Sigma#B-9642)，室温下90分钟。
3.链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸酶(50μl/孔；1/5000在PBS/2％BSA/0.02％叠氮化钠中的稀释液；Jackson Immunoresearch#016-050-084)，室温下30分钟。
4.底物(100ul/孔；Sigma 104磷酸酶底物片，5mg/片；#104-105；1mg/ml底物缓冲液，二乙醇胺(97ml/l；Merck#803116)+MgCl2.6H2O(100mg/l；Merck#5833)+叠氮化钠(0.2g/l)+HCl 1M至pH 9.8)，室温下30分钟。
在步骤1、2和3之后，将微滴定板用PBS/0.5％吐温20/0.02％叠氮化钠洗涤4次。步骤4之后，将平板在Bio-Rad微滴定板读数器中以双波长的方式(测量滤光片405nm，参考滤光片490nm)进行读数。减去背景值(无ATP)并用Origin计算机程序(4参数逻辑函数)计算IC50值。
当在上述试验中测定时，本发明的物质对p38 MAP激酶抑制作用的IC50值通常在约100nM至约10nM或更低的范围内。例如，当在上述试验中测定时，实施例9、14、15、18-23、30-33、35、49、51、52和55-57的化合物对p38 MAP激酶抑制作用的IC50值在约1nM至约10nM的范围内。抑制TNF-α从hPBMCs释放的试验按照Hansell等，J.Imm Methods(1991)145105的方法用菲可海帕克密度分离法从健康志愿者的外周血中分离人外周血单核细胞(hPBMCs)然后以105细胞/孔的浓度在RPMI 1640+10％FCS中使用。将细胞与试验化合物的系列稀释液一起于37℃保温30分钟，然后加入IFNg(100U/ml)和LPS(5mg/ml)并继续保温3小时。于1400 RPM离心10分钟终止保温。用市售的ELISA(Innotest hTNFa，来自Innogenetics N.V.，Zwijnaarde，Belgium)测定上清液中的TBF-α。将本发明的物质以0至10mM的浓度进行试验。代表性的本发明的物质可以在该试验中抑制TNF的释放，当在该试验中测试时，IC50为约500nM至约10nM或更低，例如，实施例4、8、9、19、20、23、31-33、35和49-57、59和60的化合物的IC50在约10nM至约1nM的范围内。在LPS刺激的小鼠中抑制TNF-α生产的试验注射脂多糖(LPS)可以引起可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)向外周的迅速释放。该模型可用于分析TNF在体内释放的潜在的阻滞剂。
将LPS(20mg/kg)静脉内注射到OF1小鼠(雌性，8周大)体内。1小时后，从动物抽取血液然后通过ELISA方法用抗TNF-α的抗体分析血浆中的TNF水平。使用20mg/kg的LPS通常可以引起高达15ngTNF-α/ml血浆的浓度。将待评估的化合物在LPS注射前1至4小时口服或皮下给药。读出对LPS引起的TNF释放的抑制作用。
当在上述试验中以10mg/kg口服给药时，本发明的物质通常可以抑制TNF生产达约50％或更高。
如以上试验所示，本发明的物质是有效的TNF-α释放抑制剂。因此，该新化合物具有如下药物用途本发明的物质可用于预防和治疗由细胞因子例如TNFα和IL-1所介导的疾病或病症，例如炎症、自身免疫疾病、严重的感染以及器管或组织的移植排斥，例如，用于治疗心脏、肺、合并的心-肺、肝脏、肾、胰腺、皮肤或角膜移植物的接受者，以及用于预防移植物-抗-宿主疾病，例如骨髓移植后的疾病。
本发明的物质可用于治疗、预防或改善自身免疫疾病和炎症，特别是存在病因(包括自身免疫成分)的炎症，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病。可以应用本发明物质的具体的自身免疫疾病包括自身免疫性血液病(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和原发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、sclerodoma、韦格内氏肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、斯-约二氏综合征、原发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(包括例如溃疡性结肠炎和节段性肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬变、幼年糖尿病(I型糖尿病)、眼色素层炎(前面的和后面的)、干燥性角结膜炎和春季角膜结膜炎、间质肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(有和没有肾病综合征，例如，包括原发性肾病综合征或轻微变化的肾病)。
本发明的物质还可用于治疗、预防或改善哮喘、支气管炎、肺尘埃沉着病、肺气肿和导气管的其它阻塞性或炎性疾病。
本发明的物质可用于治疗由TNF、特别是TNFα介导的不利的急性和超急性炎性反应，例如急性感染，例如脓毒性休克(例如内毒素休克和成人呼吸窘迫综合征)、脑膜炎肺炎；严重的烧伤；以及用于治疗与病态的TNF释放有关的、由感染、癌症或器管功能障碍所引起的恶病质或消耗性综合征、特别是与AIDS有关的(例如与HIV感染有关或由其引起的)恶病质。
本发明的物质特别适用于治疗骨代谢疾病，包括骨关节炎、骨质疏松症和其它炎性关节炎。
对于上述适应症，适宜的剂量会随着所用的具体的本发明物质、所要治疗的对象、给药方式以及所治疗病症的性质和严重程度等而改变。通常，约1至约10mg/kg/天的口服每日剂量可以在动物中产生令人满意的效果。在较大的哺乳动物例如人中，适宜的每日剂量为约50至约750mg新化合物，每天口服给药一次，或者优选以分开的剂量每天口服给药2至4次。
所述新化合物可以通过任何常规的途径进行给药，例如，以可饮用溶液、片剂或胶囊的形式口服给药，或者以可注射溶液或混悬液的形式胃肠外给药。通常优选用于全身给药的口服剂量形式，但也可将所述新化合物以皮肤用膏霜或凝胶等制剂形式局部或通过皮肤给药，或者，对于眼部应用，以眼药膏、凝胶或眼药水的形式局部给药；或者，可以通过吸入给药，例如用于治疗哮喘。用于口服给药的适宜单位剂量形式含有例如25至250mg新化合物/剂量单位。
根据以上描述，本发明还提供了如下一系列实施方案A.抑制可溶性TNF、特别是TNFα生产或在需要治疗的个体(即哺乳动物、特别是人)中减轻炎症的方法，该方法包括，向所述个体施用有效量的本发明的物质；治疗上述病症的方法、特别是治疗炎性或自身免疫疾病或病症例如类风湿性关节炎或改善上述病症的一种或多种症状的方法。
B.本发明的物质用作药物的用途，例如，用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述疾病或病症，例如自身免疫或炎性疾病或病症。
C.含有本发明的物质以及可药用稀释剂或载体的药物组合物，该药物组合物用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述疾病或病症，例如自身免疫或炎性疾病或病症。
D.本发明的物质在生产用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述疾病或病症，例如自身免疫或炎性疾病或病症的药物中的用途。
权利要求
1.式I化合物 其中a是N或C；当a是N时b是CH，当a是C时b是O； 表示单键或双键，其取决于该唑环是咪唑环还是噁唑环；Z是N或CH；W是-NR6-Y-、-O-或-S-，其中R6是H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-3烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基、C7-C19芳烷基或C4-C19杂芳烷基，-Y-是C1-C4亚烷基或直连键；R2是选择性地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、氰基、酰氨基或硫代酰氨基、羧酸酯或硫代羧酸酯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的NH2；R3是H、卤素、C1-C10烷基、C1-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C18杂环烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或亚甲基氨基胍基(即-CH＝N-NH-C(NH).NH2)，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；R5是C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或C3-C12环烷基，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；其酯及其酸加成盐。
2.式II化合物 其中Z是N或CH；W是-NR6-Y-、-O-或-S-，其中R6是H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C3烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基、C7-C19芳烷基或C4-C19杂芳烷基，-Y-是C1-C4亚烷基或直连键；R12是选择性地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、氰基、酰氨基或硫代酰氨基、羧酸酯或硫代羧酸酯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的NH2；R13是H、卤素、C1-C10烷基、C1-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C18杂环烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或亚甲基氨基胍基(即-CH＝N-NH-C(NH).NH2)，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；R15是C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或C3-C12环烷基，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；其可药用和可以裂解的酯及其酸加成盐。
3.权利要求2所述的式II’的化合物 其中R15’是苯基或C3-C7环烷基，其选择性地被下列基团单取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三卤代甲基或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C7-C11芳烷基或C7-C11杂芳烷基；R10是卤素、CF3、氰基、酰氨基、硫代酰氨基、氨基C1-6烷基；R13’是H、C1-C6烷基、C1-C4链烯基、苯基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或N-单-或二-C1-C4烷基氨基，这些基团是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的基团所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基；Z是N或CH；W’是-NH-Y’、-O-或-S-，其中Y’是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-或直连键，其可药用和可裂解的酯及其酸加成盐。
4.权利要求2的化合物，选自4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-吗啉基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N-哌啶基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-乙氧基-羰基哌嗪-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-N，N-二乙基-氨基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-N-乙酰基-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-哌嗪基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-氨基-1-甲基)乙基噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)-2-(1-羟基-4-甲基哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-甲基)哌啶-1-基)-5-(2-[环丙基-甲基]氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(2-环丙基甲基氨基-4-嘧啶基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-乙基)哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-羟基-4-乙基)哌啶-1-基)-5-(2-环丙基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-环丙基氨基-4-吡啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)噁唑；4-(4-氟苯基)-2-(4-NH-哌啶-1-基)-5-(2-环己基氨基-4-吡啶基)噁唑；和4-(4-氟苯基)-2-(4-N-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基)-5-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-吡啶基)噁唑。
5.权利要求1所述的式III的化合物 其中W是-NR6-Y-、-O-或-S-，其中R6是H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-3烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基、C7-C19芳烷基或C4-C19杂芳烷基，-Y-是C1-C4亚烷基或直连键；R22是选择性地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基彼此独立地选自卤素、CF3、氰基、酰氨基或硫代酰氨基、羧酸酯或硫代羧酸酯、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的NH2；R23是H、卤素、C1-C10烷基、C1-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C18杂环烷基、C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或亚甲基氨基胍基(即-CH＝N-NH-C(NH).NH2)，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；R25是C6-C18芳基、C3-C18杂芳基或C3-C12环烷基，这些基团选择性地被最多4个分别选自下列的取代基所取代C1-C4烷基、卤素、卤素取代的C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；其可药用和可裂解的酯及其酸加成盐。
6.权利要求1所述的式III’的化合物 其中R’25是苯基或C3-C7环烷基，其选择性地被下列基团单取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、三卤代甲基或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C7-C11芳烷基或C7-C11杂芳烷基；R10是卤素、CF3、氰基、酰氨基、硫代酰氨基、氨基或C1-6烷基；R’23是H、卤素、C1-C6烷基、乙烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌啶基、降托烷基、哌嗪基、亚甲基氨基胍基或N-单-或二-C1-C4烷基氨基，这些基团各自是取代或未取代的，例如被最多2个分别选自下列的取代基所取代选择性地被羟基取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、选择性地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的羰基、选择性地单-或二-N-C1-C4烷基取代的氨基，或被含有5至7个环原子并且选择性地含有其它杂原子的N-杂环基所取代；W’是-NH-Y’-、-O-或-S-，其中Y’是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-或直连键，其可药用和可裂解的酯及其酸加成盐。
7.权利要求5的化合物，选自3-溴-2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-溴-2-(4-氟甲基苯基)-1-(2-环己基氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-环戊基氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-环丙基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-乙烯基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-吡啶基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-吡啶基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-吡啶基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)4-(2-噻吩基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-呋喃基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-氨基)嘧啶基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)4-(2-羟基)嘧啶基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-N-吗啉基)嘧啶基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-噻吩基)-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(2-苯并呋喃基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(5-氯噻吩-2-基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-氯-4-氟苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-(3-氯-苯基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-[1-(S)-苯基-乙基]氨基-4-嘧啶基)-4-亚甲基氨基胍基-咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙氧羰基)哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲酰基)-哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-甲基)-哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(1-羟基-4-叔丁氧羰基)哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(1-羟基)哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(3a-羟基-N-叔丁氧羰基降脱烷-3b-基)咪唑；2-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环己基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环丙基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(3-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-1-(2-环戊基氨基-4-嘧啶基)咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-环戊基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-(2-羟基-2-甲基)丙基哌啶-1-基咪唑；2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(3a-羟基-降脱烷-3b-基)咪唑；和2-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(S)-苯基乙基)氨基-4-嘧啶基)-4-(4-乙酰基)哌啶-1-基咪唑。
8.式II″化合物的制备方法 其中R’13R’15、R10和Z如权利要求3所定义，W’是-NH-，该方法包括，将相应的式IV或IV’的前体化合物 其中R’13、R10和Z如权利要求3所定义，与相应的R’15-NH2的胺反应，然后，如需要，将得到的式II″化合物转化成其它式II″化合物或其可药用和可裂解的酯或其酸加成盐。
9.式III″化合物的制备方法 其中R’23、R’25和R10如权利要求3所定义，X″是-NH-或-O-，该方法包括，将其中R’23是卤素例如Br的相应的式III″化合物与相应的R’23酮或活化的R’23前体例如三烷基锡烷基活化的R’23前体反应，然后，如需要，将得到的式III″化合物转化成其它式III″化合物或其可药用和可裂解的酯或其酸加成盐。
10.权利要求1的化合物用作药物。
11.抑制可溶性TNF、特别是TNFα生产或在需要治疗的个体中减轻炎症的方法，该方法包括，向所述个体施用有效量的权利要求1的化合物。
12.含有权利要求1的化合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
13.权利要求1的化合物在生产用作免疫抑制剂或抗炎剂的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物,其中的符号具有说明书中所定义的含义,该化合物是p38 MAP激酶抑制剂,可用于治疗TNF－α和IL－1介导的疾病如类风湿性关节炎和骨代谢疾病如骨质疏松症。
文档编号A61P7/06GK1378544SQ00807552
公开日2002年11月6日 申请日期2000年4月12日 优先权日1999年4月14日
发明者L·里维兹, A·施拉普巴克 申请人:诺瓦提斯公司