来自基质细胞的多核苷酸序列和推断的氨基酸序列的制作方法

专利名称：：来自基质细胞的多核苷酸序列和推断的氨基酸序列的制作方法
技术领域：
：本发明涉及编码在来自鳞皮(flakyskin)(fsn-/-)小鼠的淋巴结基质细胞中表达的蛋白的基因及其在治疗法中的应用。淋巴结被形成支持被膜的致密结缔组织网包围。这种网络延伸至机体中的淋巴结，形成额外的支持构架。在全部其余的器官中，可以鉴定出包含网状纤维以及产生和包围所述纤维的网状细胞的精细网。这些特征为淋巴系统的主要功能细胞提供了支持，所述功能细胞为T-淋巴细胞和B-淋巴细胞。在淋巴结中发现的其它细胞类型包括巨噬细胞、小结树突细胞和衬于为淋巴结供血的血管内的内皮细胞。淋巴结内的细胞互相通信，以便保护机体抵抗外源物质。当外源物质或抗原存在时，它被巨噬细胞和小结树突细胞探测到，所述细胞摄取并加工所述抗原，并且将所述抗原的部分呈现在其细胞表面。这些细胞表面抗原然后被呈递给T-淋巴细胞和B-淋巴细胞，引起所述T-淋巴细胞和B-淋巴细胞增殖并且分别分化成活化T-淋巴细胞和浆细胞。这些细胞被释放到循环中，以便搜寻和破坏抗原。有些T-淋巴细胞和B-淋巴细胞也将分化为记忆细胞。假如这些细胞在以后遇到同一种抗原，则免疫应答将更为快速。一旦活化T-淋巴细胞和B-淋巴细胞被释放到循环中，则它们可以执行各种各样的功能，导致最终破坏抗原。活化T-淋巴细胞可以分化成细胞毒性淋巴细胞(也称为杀伤T细胞)，所述细胞毒性淋巴细胞识别在其细胞表面具有外源抗原的其它细胞，并通过使所述细胞裂解而杀伤所述细胞。活化T-淋巴细胞也可以分化成辅助T细胞，所述辅助T细胞然后将分泌蛋白，以便刺激对抗原应答的B-淋巴细胞和其它T-淋巴细胞。另外，活化T-淋巴细胞可以分化成抑制性T细胞，所述抑制性T细胞分泌多种抑制B-淋巴细胞活性的因子。活化B-淋巴细胞分化成浆细胞，所述浆细胞合成并且分泌与外源抗原结合的抗体。然后所述抗体-抗原复合体被巨噬细胞探测到并破环，或者被一组称为补体的血液成分检测和破环。淋巴结可以被分离，所得细胞可以在培养物中生长。可以使在组织培养皿中贴壁的细胞保持一段时间，所述细胞称为基质细胞。所述培养细胞为异质群体，并且可以由存在于淋巴结内的大多数细胞组成，例如网状细胞、小结树突细胞、巨噬细胞和内皮细胞。众所周知，骨髓基质细胞在造血祖细胞的归位(homing)、生长和分化中起关键性作用。由基质细胞产生的蛋白质对体外保持基质细胞是必需的。此外，已知基质细胞分泌多种因子并且呈现淋巴瘤细胞存活所必需的膜结合受体。已经描述了A/J小鼠近交品系(TheJacksonLaboratory，BarHarbour，ME)中的一种常染色体隐性突变，命名为鳞皮(fsn-/-)。所述小鼠患一种类似于人牛皮癣的皮肤病。牛皮癣是一种影响2％人群的常见病，其特征为与皮肤增厚和生鳞屑相关的慢性炎症。皮肤病变的组织学表明，表皮内、皮肤最上层的细胞增殖增加，以及在表皮下皮肤层真皮内中异常存在炎性细胞，包括淋巴细胞。虽然所述疾病的病因不清，但牛皮癣与涉及T淋巴细胞的免疫系统疾病相关。所述疾病更通常在家庭成员内发生，表明也涉及遗传因素。具有fsn基因突变的小鼠不仅患有牛皮癣样皮肤病，而且患有涉及免疫系统和造血系统细胞的其它异常。与包括脾脏和淋巴结在内的淋巴器官增大相关，这些小鼠的淋巴细胞数目显著增加。另外，小鼠的肝脏增大，并且它们患有贫血症。在fsn-/-小鼠的异常淋巴结中表达的基因和蛋白可能因此影响免疫系统和造血系统细胞的发育或功能、这些细胞在炎性疾病中的应答以及皮肤和其它结缔组织细胞对炎性信号的应答。本领域需要鉴定其作用是调节免疫系统所有细胞的蛋白的编码基因。来自正常或异常淋巴结的这些蛋白可以用于修饰针对肿瘤细胞或感染性因子例如细菌、病毒、原生动物和蠕虫的免疫应答。这类蛋白可用于治疗其中免疫系统引起对机体不利反应的疾病，包括I型超敏反应(例如枯草热、湿疹、过敏性鼻炎和哮喘)和II型超敏反应(例如新生儿的输血反应和溶血性疾病)。在III型反应期间以及在例如麻风病、血吸虫病和皮炎的疾病的IV型反应中引发其它不利反应，所述III型反应是由于在持久感染的感染器官中形成的免疫复合体或在反复吸入来自霉菌、植物或动物的物质后在肺中形成的免疫复合体引起的。免疫系统的新型蛋白还可用于治疗其中机体将其自身识别为外来物质的自身免疫病。这类疾病的实例包括类风湿性关节炎、Addison病、溃疡性结肠炎、皮肌炎和狼疮。这类蛋白还可用于组织移植过程中，其中所述机体通常将移植组织识别为外来物并试图将其杀伤；当存在移植物抗宿主疾病的高风险时，还可用于骨髓移植中，在移植物抗宿主病中移植细胞攻击其宿主细胞，通常引起死亡。因此，本领域仍需要鉴定和分离在免疫系统的细胞内表达的蛋白的编码基因，用于开发治疗包括与免疫系统相关的那些疾病在内的疾病的治疗药物。在具体实施方案中，提供分离的多肽，所述多肽包含选自SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供序列的氨基酸序列和如本文中定义的这类序列的变异体。也提供分离的多肽，所述多肽包含含有选自以下的氨基酸序列的多肽的至少一种功能部分(a)SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供的序列；和(b)如本文中定义的SEQIDNO11-20、30-38和47-53序列的变异体。在其它实施方案中，本发明提供包含选自以下的核苷酸序列的分离的多核苷酸(a)SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供的序列；(b)SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的互补序列；(c)SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的反向互补序列；(d)SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的反向序列；和(e)如本文中定义的(a)-(d)序列的变异体。在相关实施方案中，本发明提供包含以上多核苷酸的表达载体，以及用这类载体转化的宿主细胞。如下文详述，本发明的分离的多核苷酸和多肽可以有效用于制备用于治疗免疫性疾病的治疗药物。在相关实施方案中，提供用于调节血管生长和用于治疗以下疾病的方法例如炎性疾病、免疫系统疾病、癌症、肿瘤坏死因子介导的疾病和病毒性疾病。这类疾病的实例包括HIV感染、上皮癌、淋巴样癌、骨髓癌、间质癌和神经元癌(neuronalcancer)、关节炎、炎性肠病和心力衰竭。参考以下更详细的描述将会最佳地理解本发明的上述特征和其它特征以及获得所述特征的方式。本文公开的所有参考文献均通过引用全部结合到本文中，如同每个参考文献单独结合到本文中一样。发明详述一方面，本发明提供从fsn-/-小鼠的淋巴结基质细胞中分离的多核苷酸以及由这类多核苷酸编码的分离的多肽。本文所用术语“多核苷酸”是指脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸碱基的单链或双链聚合物，包括DNA分子和相应的RNA分子，包括HnRNA和mRNA分子，有义链和反义链，并且包括cDNA、基因组DNA和重组DNA以及全合成或部分合成的多核苷酸。HnRNA分子含有内含子，并以通常一对一方式对应于一种DNA分子。一种mRNA分子对应于一种HnRNA和已经切除了内含子的DNA分子。多核苷酸可以由有完整的基因构成或由其任何部分构成。可操作的反义多核苷酸可以包含相应的多核苷酸的片段，因此“多核苷酸”的定义包括所有这类可操作的反义片段。反义多核苷酸和涉及反义多核苷酸的技术是本领域众所周知的，并且描述于例如Robinson-Benion等，MethodsinEnzymol.254363-375，1995和Kawasaki等，Artific.Organs20836-848，1996。在具体实施方案中，本发明的分离的多核苷酸包含一种选自SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的DNA序列。也提供这类分离的多核苷酸的互补序列、这类分离的多核苷酸的反向互补序列和这类分离的多核苷酸的反向序列，以及包含任一上述多核苷酸的至少特定数目的连续残基(x-mers)的多核苷酸、对应于任一上述多核苷酸的延伸的序列、对应于任一上述多核苷酸的反义序列和任一上述多核苷酸的变异体，关于该术语描述于本说明书中。本文所用术语“互补序列”、“反向互补序列”和“反向序列”的定义由以下实例来最佳描述。就序列5’AGGACC3’而论，所述互补序列、反向互补序列和反向序列如下互补序列3’TCCTGG5’反向互补序列3’GGTCCT5’反向序列5’CCAGGA3’某些本发明的多核苷酸是“部分”序列，因为它们不代表编码全长多肽的全长基因。可以通过运用引物和/或探针以及众所周知的杂交和/或PCR技术对各种DNA文库分析和测序，来延伸这类部分序列。部分序列可以被延伸，直至鉴定出编码多肽的可读框、能够表达一种多肽的全长多核苷酸和/或基因、或基因组的另一有用部分。当这类延伸的多核苷酸包含一种SEQIDNO1-10、21-29和39-46序列的鉴定序列或其变异体或SEQIDNO1-10、21-29和39-46序列之一的一个鉴定的连续部分(x-mer)或其变异体时，包括全长多核苷酸和基因的这类延伸的序列被描述为“对应于”鉴定为SEQIDNO1-10、21-29和39-46序列之一的序列、或其变异体、或SEQIDNO1-10、21-29和39-46序列之一的一个部分、或其变异体。这类延伸的多核苷酸的长度可以为约50至约4,000个核酸或碱基对，优选长度为低于约4,000个核酸或碱基对，更优选长度为低于约3,000个核酸或碱基对，再更优选长度低于约2,000个核酸或碱基对。在某些情况下，本发明的延伸多核苷酸的长度可以低于约1,800个核酸或碱基对，优选低于约1,600个核酸或碱基对，更优选低于约1,400个核酸或碱基对，再更优选低于约1,200个核酸或碱基对，最优选低于约1,000个核酸或碱基对。同样，对应于本发明多核苷酸的RNA序列、反向序列、互补序列、反义序列等可以采用鉴定为SEQIDNO1-10、21-29和39-46的cDNA序列来常规确定和获得。鉴定为SEQIDNO1-10、21-29和39-46的多核苷酸可以含有编码多肽的可读框(“ORF”)或部分可读框。可以采用本领域众所周知的技术鉴定可读框。这些技术包括例如分析已知的起始密码子和终止密码子的位置、根据密码子频率鉴定最可能的可读框等。用于ORF分析的合适工具和软件可在例如因特网http//www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/gorf.html上获得。可以在本发明的多核苷酸中鉴定可读框和可读框的部分。一旦鉴定出一个部分可读框，则可以运用本领域熟知的技术在所述部分可读框区域中延伸所述多核苷酸，直至鉴定出整个可读框的多核苷酸。因此，可以采用本发明的多核苷酸鉴定编码多肽的可读框。一旦在本发明的多核苷酸中鉴定出可读框，则可以分离和/或合成所述可读框。然后可以构建包含所述可读框和合适启动子、起始密码子、终止子等(它们是本领域众所周知的)的可表达遗传构建体。可以将这类遗传构建体导入宿主细胞中，以表达由所述可读框编码的多肽。合适的宿主细胞包括各种原核生物细胞和真核生物细胞，包括植物细胞、哺乳动物细胞、细菌细胞、藻类等。另一方面，本发明提供由上述多核苷酸编码的或部分编码的分离的多肽。本文所用术语“多肽”包括任何长度的氨基酸链，包括全长蛋白，其中氨基酸残基通过共价肽键连接。本发明的多肽可以是天然的纯化产物，或可以部分或完全采用重组技术产生。本文所用术语“由多核苷酸编码的多肽”包括本发明分离的部分DNA序列的核苷酸序列编码的多肽。在具体实施方案中，本发明的多肽包含选自SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供序列的氨基酸序列和这类序列的变异体。可以表达由本发明的多核苷酸编码的多肽，并将其用于各种测定中，以测定其生物活性。这类多肽可以用来产生抗体，分离相应的相互作用蛋白或其它化合物，以及定量测定相互作用蛋白或其它化合物的水平。所有本文描述的多核苷酸和多肽部是分离的并且是经纯化的，如那些术语在本领域中所常用的。所述多肽和多核苷酸的纯度优选至少约80％，更优选纯度至少约90％，最优选纯度至少约99％。本文所用术语“变异体”包括不同于所述具体鉴定的序列的核苷酸序列或氨基酸序列，其中缺失、取代或添加一个或更多个核苷酸或氨基酸残基。变异体可以是天然存在的等位基因变异体或是非天然存在的变异体。变异体序列(多核苷酸或多肽)优选表现出与本发明的序列有至少50％、更优选至少75％、最优选至少90％同一性。通过将待比较的两个序列进行序列比对，确定序列比对部分中的相同残基数，并将该数值除以本发明序列或查询序列的总长度，然后将得数乘以100，确定同一性的百分比。可以将多核苷酸序列或多肽序列进行序列比对，运用公众可得到的计算机算法，可以测定特定区域中针对另一多核苷酸的相同残基的百分比。用于对多核苷酸序列进行序列比对和鉴定相似性的两种典型算法是BLASTN和FASTA算法。也可利用BLASTX算法分析多核苷酸，该算法针对蛋白质序列数据库比较核苷酸查询序列(两条链)的6读框概念性翻译产物(six-frameconceptualtranslationproducts)。可以用BLASTP或FASTX算法检查多肽序列的相似性。BLASTN和BLASTP软件可在NCBI无名FTP服务器(ftp//ncbi.nlm.nih.gov)上的/blast/executables/下得到。BLASTN算法2.0.6.版本[9-16-1998](设定至所述文件中描述并且用所述算法分配的缺省参数)优选用于确定按照本发明的变异体。包括BLASTN和BLASTP的BLAST算法系列的应用描述于URLhttp//www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/newblast.html下NCBI网站以及Altschul等，“加入空位的BLAST和PSI-BLAST新一代蛋白质数据库搜索程序(GappedBLASTandPSI-BLASTanewgenerationofproteindatabasesearchprograms)，”NucleicAcidsRes.253389-3402，1997的出版物中。计算机算法FASTA可在因特网ftp站点ftp//ftp.virginia.edu/pub/fasta/上得到。3.1t11版本[1998年8月](设定至所述文件中描述并且用所述算法分配的缺省参数)优选用于确定按照本发明的变异体。FASTA算法的应用描述于Pearson和Lipman“改进的生物学序列分析工具(ImprovedToolsforBiologicalSequenceAnalysis)，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA852444-2448，1988和Pearson，“采用FASTP和FASTA的快速而灵敏的序列比较(RapidandSensitiveSequenceComparisonwithFASTPandFASTA)，”MethodsinEnzymol.18363-98，1990中。FASTX算法的应用描述于Pearson等，“DNA序列与蛋白质序列的比较(ComparisonofDNAsequenceswithproteinsequences)，”Genomics4624-36，1997中。对于采用提供E值和同一性百分比的BLASTN测定序列比对和相似性，优选以下运行参数Unix运行命令blastall-pblastn-dembldb-e10-G0-E0-r1-v30-b30-iqueryseq-oresults；和参数缺省值-p程序名称[字符串]-d数据库[字符串]-e期望值(E)[实数]-G开放一个空位的罚分(cost)(零引发缺省行为)[整数]-E拓展一个空位的罚分(零引发缺省行为)[整数]-r一个核苷酸匹配的奖分(reward)(仅BLAST)[整数]-v一行描述的数目(V)[整数]-b显示序列比对的数目(B)[整数]-i查询文件[输入文件]-oBLAST报告输出文件[输出文件]可选择的(Optional)对于BLASTP，优选以下运行参数blastall-pblastp-dswissprotdb-e10-G0-E0-v30-b30-iqueryseq-oresults-p程序名称[字符串]-d数据库[字符串]-e期望值(E)[实数]-G开放一个空位的罚分(零引发缺省行为)[整数]-E拓展一个空位的罚分(零引发缺省行为)[整数]-v一行描述的数目(v)[整数]-b显示序列比对的数目(b)[整数]-I查询文件[输入文件]-oBLAST报告输出文件[输出文件]可选择的由BLASTN、BLASTP、FASTA或相似算法产生的一个查询序列“命中”一个或更多个数据库序列，对多个序列进行序列比对，并鉴定序列的相似部分。所述命中按相似性程度和序列重叠的长度的顺序排列。命中一个数据库序列通常代表仅在所述查询序列的一部分序列长度内的一个重叠。BLASTN和FASTA算法也产生序列比对的“期望”值。所述期望值(E)表明当搜索一定大小的数据库时人们可以“期望”在一定数目连续序列范围内偶然见到的命中数目。该期望值用作确定所述命中一个数据库(例如优选EMBL数据库)是否表明真正相似性的显著性阈值。例如，一个命中指定的E值为0.1，被解释为是指在EMBL数据库大小的一个数据库中，人们可以预期在具有相似分值的所述序列的序列比对部分中仅仅偶然观察到0.1个匹配。利用该标准，所述序列的序列比对且匹配的部分相同的概率则为90％。对于在序列比对且匹配部分内E值为0.01或更低的序列而言，运用BLASTN或FASTA算法在EMBL数据库中偶然发现一个匹配的概率为1％或更低。按照一个实施方案，与每个本发明多核苷酸有关的“变异体”多核苷酸，优选包含核酸数与每个本发明多核苷酸相比相同或更少、并且当与本发明的所述多核苷酸比较时产生的E值为0.01或更低的序列。亦即变异体多核苷酸是用设定在缺省参数的BLASTN或FASTA算法测量为E值为0.01或更低、与本发明的多核苷酸相同的概率至少为99％的任何序列。按照一个优选的实施方案，变异体多核苷酸是核酸数与每个本发明多核苷酸相比相同或更少、并且用设定在缺省参数的BLASTN或FASTA算法测量E值为0.01或更低、与本发明的多核苷酸相同的概率至少为99％的序列。另一方面，变异体多核苷酸序列在严格条件下与所述多核苷酸序列杂交。本文所用的“严格条件”是指在6×SSC，0.2％SDS的溶液中预洗涤；于65℃，6×SSC，0.2％SDS杂交过夜；然后在1×SSC，0.1％SDS于65℃洗涤2次，每次30分钟以及在0.2×SSC，0.1％SDS于65℃洗涤2次，每次30分钟。本发明也包括不同于所公开的序列、但由于遗传密码的简并性所编码的多肽与本发明的多核苷酸所编码多肽相同的多核苷酸。因此本发明设计了包含由于保守取代而不同于SEQIDNO1-10、21-29和39-46中提供的多核苷酸序列的多核苷酸、或其互补序列、反向序列或反向互补序列，并且本发明包括这类多核苷酸。另外，本发明也设计了包含由于总共低于总序列长度的10％的缺失和/或插入而不同于SEQIDNO1-10、21-29和39-46中提供的多核苷酸序列的多核苷酸、或其互补序列、反向互补序列或反向序列，并且本发明包括这类多核苷酸。同样，本发明设计了这样的多肽，所述多肽包含由于总共低于总序列长度的10％的氨基酸取代、插入和/或缺失而不同于SEQIDNO11-20、30-38和47-53中提供的多肽序列的序列，并且本发明包括这类多肽。本发明的多核苷酸也包括包含鉴定为SEQIDNO1-10、21-29和39-46的任一多核苷酸或这类序列的互补序列、反向序列和反向互补序列的至少限定数目的连续残基(x-mers)的多核苷酸及其变异体。同样，本发明的多肽包括包含鉴定为SEQIDNO11-20、30-38和47-53的任一多肽的至少限定数目的连续残基(x-mers)的多肽及其变异体。本文所用的与“x”的特定值有关的术语“x-mer”，是指包含鉴定为SEQIDNO1-10、21-29和39-46的任一多核苷酸的至少限定数目(“x”)的连续残基的序列、或包含鉴定为SEQIDNO11-20、30-38和47-53的任一多肽的至少限定数目(“x”)的连续残基的序列。按照优选实施方案，x值优选至少为20，更优选至少为40，再更优选至少为60，最优选至少为80。因此，本发明的多核苷酸和多肽包括鉴定为SEQIDNO1-53的多核苷酸或多肽的20-mer、40-mer、60-mer、80-mer、100-mer、120-mer、150-mer、180-mer、220-mer、250-mer、300-mer、400-mer、500-mer或600-mer及其变异体。通过如下在实施例1中所述对从fsn-/-小鼠的淋巴结基质细胞制备的cDNA文库进行高通量测序，可以分离出本发明的多核苷酸。或者，可以合成基于SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的寡核苷酸探针，并且借助杂交或聚合酶链式反应(PCR)技术，用所述寡核苷酸探针鉴定得自fsn-/-小鼠的淋巴结基质细胞的或者cDNA文库或者基因组DNA文库中的阳性克隆。探针可以比本文中所提供序列短，但长度应至少为约10个，优选至少约15个，最优选至少约20个核苷酸。适合与这类寡核苷酸探针一起使用的杂交技术和PCR技术是本领域众所周知的(参见，例如，Mullis等，ColdSpringHarborSymp.Quant.Biol.，51263，1987；Erlich编著，PCRTechnology，StocktonPress，NY，1989；Sambrook等，Molecularcloning-alaboratorymanual，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NY，1989)。通过限制性酶消化、DNA测序等，可以分析阳性克隆。或者，本发明的多核苷酸可以用本领域众所周知的技术合成。例如采用自动寡核苷酸合成仪(例如BeckmanOligo1000MDNA合成仪)获得多达50个或更多个核酸的多核苷酸区段，可以合成所述多核苷酸。然后可以采用分子生物学领域熟知的标准DNA操作技术，连接多个这种多核苷酸区段。一种常规的典型多核苷酸合成技术包括合成具有例如80个核酸的单链多核苷酸区段，然后让该区段与合成的85个核酸的互补区段杂交，产生5个核苷酸的突出端。然后以相似方式合成下一个区段，在相反链上产生5个核苷酸的突出端。“粘性”末端确保这两个部分杂交时正确连接。这样，可以在体外完全合成本发明的完整多核苷酸。通过将编码本发明多肽的DNA序列插入到表达载体中，然后在合适宿主中表达所述多肽，可以重组产生本发明的多肽。可以使用本领域技术人员已知的各种各样载体中的任一种。在已经用含有编码重组多肽的DNA分子的载体转化或转染的任一合适宿主细胞中，可以实现表达。合适的宿主细胞包括原核生物、酵母和高等真核生物的细胞。所使用的宿主细胞最好是大肠杆菌、昆虫或哺乳动物细胞系例如COS或CHO。以这种方式表达的DNA序列可以编码天然存在的多肽、天然存在的多肽的部分或它们的其它变异体。在一个相关方面，提供包含一种具有选自SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供序列的氨基酸序列及其变异体的多肽的至少一个功能部分的多肽。本文所用的多肽的“功能部分”是含影响所述多肽功能所必需的活性位点的部分，例如，所述分子中能够结合一种或更多种反应物的部分。所述活性位点可以由存在一条或更多条多肽链上的分离的部分构成，并且通常将表现出高结合亲和性。这样的功能部分一般包含至少约5个氨基酸残基，更优选至少约10个氨基酸残基，最优选至少约20个氨基酸残基。通过首先制备本发明多肽的片段，化学消化或酶消化所述多肽或者对编码所述多肽的多核苷酸进行突变分析，随后表达产生的突变多肽，可以鉴定本发明多肽的功能部分。然后测试所述多肽片段或突变多肽，以确定哪些部分仍保持全长多肽的生物活性。本发明多肽的部分及其它变异体可以通过合成方法或重组方法产生。小于约100个氨基酸、通常小于约50个氨基酸的合成多肽可以运用本领域技术人员熟知的技术来产生。例如，可以运用任一商业上可得到的固相技术，例如其中将氨基酸顺序加入到生长中的氨基酸链的Merrifield固相合成法(Merrifield，J.Am.Chem.Soc.852149-2154，1963)，可以合成这类多肽。自动合成多肽的装置在商业上可得自例如PerkinElmer/AppliedBioSystems，Inc.(FosterCity，CA)的供应商，并且可以按照生产商的说明进行操作。天然多肽的变异体可以采用标准诱变技术制备，例如寡核苷酸指导的定点诱变技术(参见，例如，Kunkel，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82488-492，1985)。也可以运用标准技术去除DNA序列区段，以允许制备截短的多肽。由于本发明的多核苷酸序列得自fsn-/-小鼠淋巴结基质细胞，因此它们可能编码在免疫系统生长和发育中、在免疫系统对组织损伤和炎症以及其它疾病状态的应答中具有重要作用的蛋白质。某些所述多核苷酸含有编码信号序列或跨膜结构域的序列，这将所述蛋白产物鉴定为分泌分子或受体。这样的蛋白产物可能是生长因子、细胞因子或其关联受体。SEQIDNO13的多肽序列与蛋白的肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的已知成员具有25％以上的同一性，而SEQIDNO30、31、32和33的多肽与蛋白的成纤维细胞生长因子(FGF)受体家族的已知成员具有25％以上的同一性，而SEQIDNO38的多肽与蛋白的WDNM1家族的已知成员具有25％以上的同一性。因此，这些本发明的多肽可能具有相似的生物功能。具体地说，本发明的多肽可能在以下过程中具有重要作用例如调节免疫应答；使前体免疫细胞分化成特化细胞类型；细胞迁移；细胞增殖和细胞间相互作用。所述多肽可能在机体防御感染性因子方面是重要的，因此在保持无病环境中是重要的。这些多肽可以作为皮肤细胞的调节剂，尤其是由于已知免疫细胞在组织损害期间浸润皮肤，引起皮肤细胞的生长和分化。另外，这些蛋白可能是免疫活性的，使它们成为大范围疾病状态中重要的治疗靶。一方面，本发明提供使用一种或更多种本发明的多肽或多核苷酸治疗患者的疾病的方法。本文所用的“患者”是指任一温血动物、最好是人。在这一方面，所述多肽或多核苷酸通常存在于药用组合物或疫苗中。药用组合物可以包含一种或更多种多肽和一种生理学上可接受的载体，每种所述多肽可以含有一种或更多种上述序列(或其变异体)。疫苗可以包含一种或更多种上述多肽和一种非特异性免疫应答放大剂，例如其中加有所述多肽的佐剂或脂质体。另一方面，本发明的疫苗或药用组合物可以含有编码一种或更多种如上所述的多肽的DNA，使得所述多肽在原位产生。在这样的疫苗和药用组合物中，所述DNA可以存在于本领域技术人员已知的多种传递系统中的任一种中，包括核酸表达系统以及细菌表达系统和病毒表达系统。合适的核酸表达系统含有在患者中表达所必需的DNA序列(例如合适的启动子和终止信号)。细菌传递系统包括给予一种细菌(例如卡介菌)，所述细菌在其细胞表面表达所述多肽的免疫原性部分。在一个优选的实施方案中，可以使用一种病毒表达系统(例如痘苗病毒或其它痘病毒、反转录病毒或腺病毒)导入所述DNA，所述病毒表达系统可以包括使用一种非致病性、或缺陷型、具有复制能力的病毒。将DNA掺入到这样的表达系统的技术是本领域众所周知的。所述DNA也可以是“裸露的”，如例如描述于Ulmer等，Science2591745-1749，1993和由Cohen，Science2591691-1692，1993综述的。通过将所述DNA包被到可生物降解的珠粒上，将所述生物降解珠粒有效地转运到细胞内，可以增加裸露DNA的摄入。给药的途径和频率以及剂量将随个体的不同而变化。一般而言，所述药用组合物和疫苗可以通过注射(例如皮内、肌内、静脉内或皮下)、鼻内(例如通过吸入)或口服给予。一般而言，一剂中存在的(或一剂中由所述DNA原位产生的)多肽的剂量范围是约1pg/kg至约100mg/kg宿主，通常是约10pg/kg至约1mg/kg宿主，最好是约100pg/kg至约1μg/kg宿主。合适的剂量大小将随所述患者的大小而变化，但通常的范围将是约0.1ml至约2ml。虽然在本发明的药用组合物中可以使用本领域技术人员已知的任一合适载体，但所述载体的类型将根据给药的模式而变化。对于胃肠外给药，例如皮下注射，所述载体最好包含水、盐水、乙醇、脂质、蜡或缓冲液。对于口服给药，可以使用任一上述载体或固体载体，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。也可以使用可生物降解的小球体(例如polylacticgalactide)作为载体，用于本发明的药用组合物中。合适的可生物降解的小球体例如公开于美国专利第4,897,268和5,075,109号。在得自本发明的疫苗中可以使用多种佐剂中的任一种，以非特异性增强免疫应答。大多数佐剂含有一种设计保护抗原免遭快速分解代谢的物质(例如氢氧化铝或矿物油)和免疫应答的非特异性刺激物，例如脂质A、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)或结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。合适的佐剂是商业上可得到的例如弗氏不完全佐剂和弗氏完全佐剂(DifcoLaboratories，Detroit，MI)以及Merck佐剂65(MerckandCompany，Inc.，Rahway，NJ)。其它合适的佐剂包括明矾、可生物降解小球体、单磷酰基脂质A和QuilA。采用本领域众所周知的技术，例如可得自Synteni(PaloAlto，CA)的微阵列技术，本发明的多核苷酸也可以用作鉴定遗传性疾病中的组织的标记，如染色体标记或标志，以及用于设计用于检查表达型式的寡核苷酸。运用基于本发明序列的杂交探针或PCR引物，可以用本文公开的部分多核苷酸序列，例如通过筛选DNA表达文库获得全长基因，并且从其它物种分离同源DNA序列。本发明的分离多核苷酸也可以用于基因组作图、物理作图和基因的定位克隆。如以下详述，鉴定为SEQIDNO1-10、21-29和39-46的多核苷酸序列及其变异体可以用来设计寡核苷酸探针和引物。利用本发明多核苷酸设计的寡核苷酸探针，可以用来在其细胞中具有足够相似的DNA和RNA序列的任一有机体中，采用本领域熟知的技术，例如狭线印迹DNA杂交技术，探测基因的存在并且检查基因的表达型式。利用本发明多核苷酸设计的寡核苷酸引物可以用于PCR扩增。利用本发明多核苷酸设计的寡核苷酸探针和引物也可以与各种微阵列技术包括Synteni(PaloAlto，California)的微阵列技术结合使用。本文所用术语“寡核苷酸”是指多核苷酸序列的一个相对短的区段，通常包含6-60个核苷酸，既包括用于杂交测定的探针，也包括用于通过聚合酶链式反应扩增DNA的引物。如果寡核苷酸探针或引物或其互补体包含在SEQIDNO1-10、21-29和39-46所示序列之一或所述特定序列之一的变异体中，则所述寡核苷酸探针或引物被称为“对应于”本发明的多核苷酸(包括SEQIDNO1-10、21-29和39-46所示序列之一)或其变异体。本发明的寡核苷酸探针和引物基本上与本文公开的多核苷酸互补。当一条链的核苷酸在适当地插入和/或缺失核苷酸的情况下与另一条链的核苷酸进行最佳比对和比较时，与所述另一条链的核苷酸至少80％、优选至少90％至95％、更优选至少98％至100％配对时，则这两条单链序列被认为基本上互补。或者，当第一条DNA链在严格杂交条件下选择性地与第二条DNA链杂交时，存在大致互补性。用于确定互补性的严格杂交条件包括低于约1M、更常见低于约500mM、更优选低于约200mM的盐条件。杂交温度可以低至5℃，但一般高于约22℃，更优选高于约30℃，最优选高于约37℃。较长的DNA片段可能需要更高的杂交温度以进行特异性杂交。由于杂交的严格性可以受其它因素例如探针组成、有机溶剂的存在和碱基错配程度的影响，因此参数的组合比任何单独参数的绝对测量结果更重要。在具体实施方案中，所述寡核苷酸探针和/或引物包含与本发明多核苷酸序列互补的至少约6个连续残基、更优选至少约10个连续残基、最优选至少约20个连续残基。本发明的探针和引物的长度可以为约8-100个碱基对，或优选长约10-50个碱基对，或更优选长约15-40个碱基对。采用本领域熟知的方法，考虑DNA-DNA杂交严格性、退火温度和解链温度以及形成环的潜力以及其它因素(这些都是本领域众所周知的)，可以容易地选择所述探针。适用于设计探针、尤其是适用于设计PCR引物的工具和软件可在因特网的例如URLhttp//www.horizonpress.com/pcr/上获得。用于设计PCR引物的优选技术也公开于Dieffenbach，CW和Dyksler，GS.PCRPrimeralaboratorymanual，CSHLPressColdSpringHarbor，NY，1995。可以以一个试剂盒的形式提供多种对应于本发明多核苷酸的寡核苷酸探针或引物。这类试剂盒通常包含多种DNA或寡核苷酸探针，每种探针对一种多核苷酸序列是特异性的。本发明的试剂盒可以包含一种或更多种对应于本发明多核苷酸的探针或引物，本发明的多核苷酸包括在SEQIDNO1-10、21-29和39-46中鉴定的多核苷酸序列。在可用于高通量测定的一个实施方案中，本发明的寡核苷酸探针试剂盒包含阵列形式的多种探针，其中每种探针固定在固相支持体表面上一个预定的、空间可寻址的位置上。可以有效用于本发明中的阵列形式公开于例如美国专利第5,412,087和5,545,451号；和PCT公布号WO95/00450中，所述文献的公开内容通过引用结合到本文中。本发明的多核苷酸也可以用来标记或鉴定有机体或其繁殖材料。通过将非破坏性(non-disruptive)非功能性异源多核苷酸鉴别物稳定导入有机体中，其中所述多核苷酸包含一种本发明的多核苷酸，可以完成这类标记。本发明提供的多肽还可用于确定生物活性、产生抗体、分离相应的配体或受体的测定中，还可用于定量测定作为抗炎因子的蛋白或关联的相应配体或受体水平的测定中，以及用于治疗皮肤、结缔组织和免疫系统疾病的组合物中。实施例1从淋巴结基质细胞表达文库中分离cDNA序列如下所述，通过对从啮齿动物fsn-/-淋巴结基质细胞构建的cDNA表达文库进行高通常测序，获得本发明的cDNA序列。得自淋巴结基质细胞(MLSA和MLSE)的cDNA文库从鳞皮fsn-/-小鼠中取出淋巴结，分离细胞，然后将所得单细胞悬浮液置于培养物中。4次传代后，收获细胞。用Ploy(A)QuikmRNA分离试剂盒(Stratagene，LaJolla，CA)，依照生产商的说明，用TRIzolReagent(BRLLifeTechnologies，Gaithersburg，MD)分离的总RNA用来获得mRNA。然后用λZAP表达cDNA文库合成试剂盒(Stratagene，LaJolla，CA)，通过反转录酶合成，由所述mRNA制备cDNA表达文库(称为MLSA文库)。除了将所述cDNA插入哺乳动物表达载体pcDNA3(Invitrogen，CarlsbadCA)中外，完全如上所述制备第二个cDNA表达文库(称为MLSE文库)。从MLSE文库中分离的cDNA克隆的核苷酸序列在SEQIDNO1中给出，而相应的氨基酸序列在SEQIDNO11中提供。从MLSA文库中分离的cDNA克隆的核苷酸序列在SEQIDNO2-10、21-23和28中给出，而相应的氨基酸序列分别在SEQIDNO12-20、30-32和37中提供。得自鳞皮淋巴结基质细胞(MLSS)的扣除cDNA文库让得自鳞皮小鼠淋巴结的基质细胞和3T3成纤维细胞在培养物中生长，然后用已制定的方案从这些细胞中提取总RNA。用TRIzolReagent(Gibco，BRLLifeTechnologies，Gaitherburg，MD)分离来自这两个群体的总RNA，然后或者用Ploy(A)QuikmRNA分离试剂盒(Stratagene，LaJolla，CA)或者用QuickPrep(R)MicromRNA纯化试剂盒(Pharmacia，Uppsala，Sweden)，用所述总RNA获得mRNA。用λZAPcDNA文库合成试剂盒(Stratagene)，通过反转录酶合成，制备来自鳞皮淋巴结基质细胞mRNA的双链cDNA，将所述双链cDNA与EcoRI连接物连接并且用XhoI消化，产生具有EcoRI和XhoI突出末端的双链片段。用SuperscriptII反转录酶(Gibco，BRLLifeTechnologies)，制备得自3T3成纤维细胞的双链cDNA，然后用DNA聚合酶I和RNA酶H(Gibco，BRLLifeTechnologies)处理。然后用限制性内切核酸酶AluI和RsaI(GibcoBRLLifeTechnologies)消化双链3T3cDNA，产生平端片段。将20倍过量的AluI/RsaI消化的3T3cDNA与EcoRI/XhoI鳞皮淋巴结基质细胞cDNA在以下杂交溶液中于37℃杂交24小时50％甲酰胺，5×SSC，10mMNaH2PO4pH7.5，1mMEDTA，0.1％SDS，200μg酵母tRNA(BoehringerMannheim)。杂交的鳞皮淋巴结基质细胞cDNA和3T3cDNA然后用苯酚/氯仿抽提并用乙醇沉淀。按照在λZAPcDNA文库合成方案(Stratagene)中描述的方法，在SepharoseCL-2B凝胶过滤柱上使所述cDNA按大小进行分级分离。借助于EcoRI/XhoI末端，鳞皮淋巴结基质细胞特异性cDNA优先连接到ZAP表达载体(Stratagene)中。由于非匹配的末端，鳞皮淋巴结基质细胞cDNA和3T3cDNA之间的嵌合cDNA不会被克隆，然后用GigapackIIIGold包装提取物(Stratagene)，将所述扣除cDNA文库进行包装。从MLSS文库中分离的cDNA克隆的核苷酸序列在SEQIDNO25-27和29中给出，而相应的氨基酸序列分别在SEQIDNO34-36和38中提供。实施例2分离的cDNA序列的特征鉴定运用计算机算法BLASTN将所述分离的cDNA序列与EMBLDNA数据库中的序列进行比较，而运用计算机算法BLASTP将相应预测的蛋白质序列(DNA在6个读框的每个中翻译成蛋白质)与SwissProt数据库中的序列进行比较。具体地说，SEQIDNO1-10、21-29和39-46中提供的DNA序列与EMBL(Release60，1999年9月)DNA数据库中序列的比较、以及SEQIDNO11-20、30-38和47-53中提供的氨基酸序列与SwissProt和TrEMBL(直至1999年10月20日)数据库中序列的比较到1999年12月31日为止。运用计算机算法BLASTN和BLASTP，确定SEQIDNO1-10、21-24和27-28的cDNA序列及其相应预测的氨基酸序列(分别是SEQIDNO11-20、30-33和36-37)分别与EMBL和SwissProt数据库中的序列有低于75％的同一性(如上所述进行测定)。在分泌分子的信号序列的存在方面，用计算机分析分离的cDNA序列及其相应预测的蛋白质序列。在所述序列内推定的起始位点上具有一个信号序列的分离的cDNA序列在SEQIDNO4-6、9-10、25-26、39-41和43-45中提供。在编码推定的膜结合分子的跨膜结构域的存在方面，也用计算机分析所述分离的cDNA序列。在所述序列内具有一个或更多个跨膜结构域的分离的cDNA序列在SEQIDNO1-3、7、8、27和41-45中提供。运用自动搜索程序针对编码报道有治疗用途和/或诊断用途的已知分子的序列进行筛选，确定SEQIDNO3、21-24和29的分离的cDNA序列编码预测的蛋白质序列，所述预测的蛋白质序列看来是蛋白的肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员(SEQIDNO13)、成纤维细胞生长因子(FGF)受体家族的成员(SEQIDNO30-33)和WDNM1蛋白家族的成员(SEQIDNO38)。一个家族成员本文定义为与一种已知蛋白或已知的蛋白家族成员在翻译的多肽中具有至少20％相同的氨基酸残基。如上所述，SEQIDNO3的分离的cDNA序列被确定为编码看来是TNF-受体家族成员的一种预测的蛋白质序列(SEQIDNO13)。TNF/NGF-受体家族的蛋白质涉及许多种细胞类型(B淋巴细胞和T淋巴细胞)的增殖、分化和死亡。SEQIDNO13的残基18-55显示与TNF/NGF受体家族的Prosite基序(Banner等，Cell73431-445，1993)有高度相似性。该基序提供所述分子的配体结合结构域并因此对其功能是必需的。(Gruss和Dower，Blood853378-3404，1995)。因此，SEQIDNO13的多肽可能影响数种细胞类型的生长、分化和活化，并且可以有效开发成一种药物，用于治疗皮肤创伤、用于治疗和诊断癌症、炎性疾病以及生长和发育缺陷。SEQIDNO29的分离的cDNA序列被确定为编码看来是WDNM1蛋白家族成员的一种预测的蛋白质序列(SEQIDNO38)。WDNM1蛋白家族具有保守排列的半胱氨酸残基。所述家族包括数种蛋白酶抑制剂，表明WDNM1可能编码一种具有蛋白酶抑制能力的产物。WDNM1基因在大鼠转移性乳腺癌中已经显示被负调节(Dear和Kefford，Biochem.Biophys.Res.Comm.176247-254，1991)。SEQIDNO21的分离的cDNA序列被确定为编码看来是蛋白的成纤维细胞生长因子(FGF)受体家族成员、尤其是FGF受体3的一种预测的蛋白质序列(SEQIDNO30)。成纤维细胞生长因子受体属于具有4个单一跨越膜的酪氨酸激酶(FGFR1至4)的家族。这些受体作为17种生长因子(FGF1至17)的高亲和性受体。FGF受体在多种生物学过程中具有重要的作用，所述生物学过程包括中胚层诱导和图式发育、细胞生长和迁移、器官形成和骨生长(Xu，CellTissueRes.29633-43，1999)。所述序列的进一步分析揭示存在类似于其它FGF受体的推定的跨膜结构域和胞内结构域。SEQIDNO44的分离的cDNA序列被确定为编码看来是一种赖氨酰氧化酶相关蛋白的预测的蛋白质序列(SEQIDNO52)。赖氨酰氧化酶是一种在结缔组织基质形成中具有重要作用的铜依赖性胺氧化酶。所述分子参与胞外基质蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白的交联(Smith-Mungo和Kagan，MatrixBiol.16387-398，1998)。赖氨酰氧化酶的表达在许多纤维化疾病中被正调节，而在涉及铜代谢削弱的疾病中被负调节。新的赖氨酰氧化酶相关蛋白的鉴定表明一个多基因家族的存在。实验证据表明，赖氨酰氧化酶除了在胶原蛋白和弹性蛋白的交联中起作用外还具有其它重要的生物学功能(Smith-Mungo和Kagan，MatrixBiol.16387-398，1998)。SEQIDNO45的分离的cDNA序列被确定为编码看来是一种CD99样蛋白的预测的蛋白质序列(SEQIDNO53)。CD99，也称为MIC2，是一种参与T细胞粘附过程的细胞表面分子(Gelin等，EMBOJ.83252-3259)。实施例3鼠成纤维细胞生长因子受体同系物的全长cDNA序列的分离如下分离鼠成纤维细胞生长因子受体同系物的全长cDNA序列。用[α32P]-dCTP标记的对应于SEQIDNO21内编码区域的核苷酸1-451的cDNA探针，筛选MLSA细胞cDNA文库(如实施例1中所述)。运用标准分子生物学技术进行噬斑转移、杂交和筛选。全长鼠FGFR基因(称为muFGFR-β)的已测定的多核苷酸序列在SEQIDNO22中提供，而相应预测的氨基酸序列在SEQIDNO31中提供。SEQIDNO22的多核苷酸序列的分析揭示出存在一个对应于核苷酸1311-1370的推定跨膜结构域。所述多肽序列(SEQIDNO31)具有与成纤维细胞生长因子受体家族的胞外结构域类似的区域。也从如实施例1中所述的MLSAcDNA文库中分离出SEQIDNO22的剪接变异体。所述剪接变异体(称为FGFR-λ)的已测定的多核苷酸序列在SEQIDNO23中提供，而相应预测的氨基酸序列在SEQIDNO32中提供。所述剪接区域在与先前描述的FGF受体的剪接位点等同的位置中(Ornitz，J.Biol.Chem.29615292-15297，1996；Wilkie，CurrentBiology5500-507，1995；Miki，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89246-250，1992)，因此提供了这种分子是一种FGF受体同系物的进一步的证据。实施例4人FGF受体同系物的分离用编码部分鼠FGF受体(SEQIDNO21)的cDNAEST搜索EMBL数据库(Release58，1999年3月)，鉴定人EST同系物。所述已鉴定的EST(登录号AI245701)得自ResearchGenetics，Inc(HuntsvilleAL)作为I.M.A.G.E.聚生体克隆鉴定号(ConsortiumcloneID)1870593。克隆1870593完整插入片段的序列测定导致鉴定出520个额外的核苷酸。该克隆的插入片段不代表全长基因。克隆1870593完整插入片段的已测定的核苷酸序列在SEQIDNO24中给出，而相应预测的氨基酸序列在SEQIDNO3中给出。实施例5鼠FGF受体同系物的特征鉴定在哺乳动物细胞中表达鼠FGF受体同系物-muFGFR-β和剪接变异体FGFR-γ(分别是SEQIDNO22和23)，并且所述纯化蛋白用来测定所述分子的配体结合特异性。运用引物MS158和MS159(分别是SEQIDNO55和56)，通过PCR，扩增muFGFR-β和FGFR-γ(分别是SEQIDNO22和23)的胞外结构域，并将扩增的胞外结构域克隆到含有来自人IgG1的Fc片段的表达载体pcDNA3中。这些重组蛋白称为FGFRβFc和FGFRγFc，将其在HEK293细胞(ATCCNo.CRL-1573，美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA)中表达，并将其用AffiprepA蛋白柱(Biorad，HerculesCA)进行纯化。通过在G蛋白Sepharose(AmershamPharmacia，Uppsala，瑞典)存在下，将所述纯化蛋白和FGF-2共温育，并且在变性聚丙烯酰胺凝胶上分离形成的复合体，证明muFGFR-β与FGF-2(碱性成纤维细胞生长因子)的结合。将FGF-2(2μg)与5μgFGFRβFc、FGF受体2(FGFR2Fc)或不相关蛋白(MLSA8790Fc)在5μlG蛋白快速流动珠粒(proteinGfastflowbeads)(Pharmacia，Uppsala，瑞典)、PBS和0.1％TritonX-100中于4℃温育60分钟。将所述珠粒在0.1％TritonX-100/PBS中洗涤3次，然后重悬于20μl加样缓冲液(0.1MDTT，10％蔗糖，60mMTris.HClpH6.8，5％SDS和0.01％溴酚蓝)中。在12％聚丙烯酰胺凝胶上分析所述样品。为了进行比较，将FGF-2、FGFR2Fc、FGFRβFc和MLSA8790Fc(每种1μg)加样到所述凝胶上。将所述凝胶用考马斯蓝染色后，可在含有FGFRβFc的泳道上看见双重条带，表明在FGF-2和鼠FGF受体同系物FGFRβFc之间形成了复合体，并且表明FGF-2是新FGF受体同系物的配体。在含有FGFR2Fc、作为阳性对照的泳道上也观察到双重条带。在含有MLSA8790Fc蛋白的阴性对照泳道上没有观察到双重条带。通过重复上述实验，用另一已知生长因子—表皮生长因子(EGF)取代FGF-2，进一步检查了鼠FGF受体同系物FGFRβFc的结合特异性。在该实验中，EGF不与FGFR2Fc、FGFRβFc或MLSA8790Fc结合，表明FGF-2与鼠FGF受体同系物FGFRβFc的结合是特异性的。实施例6含有基因组鼠FGFRβ的多核苷酸片段的序列测定采用标准技术，从L929细胞中分离小鼠基因组DNA。运用引物MS157和MS166(分别是SEQIDNO56和57)，通过PCR扩增含有鼠FGFRβ的基因组多核苷酸片段。将所述1.4kb多核苷酸片段克隆到具有T-尾的pBluescriptSK2+载体中。采用标准引物步查测序技术，测定该质粒插入片段的序列。所述含有鼠FGFRβ的基因组片段的已测定的碱基序列在SEQIDNO46中给出。说明书序列表<110>Strachan，LornaSleeman，MatthewAbernethy，NevinOnrust，ReneKumble，AnandMurison，Greg<120>从基质细胞分离的组合物及其用法<130>1037C1PCT<160>57<170>FastSEQforWindowsVersion3.0<210>1<211>803<212>DNA<213>小鼠<400>1gttctgaatgggagcatcagccctctctgggctgttgccccgacattacaggtcctgtct60ctcagggacgtgggccttggttctggcgctgcagagatggacttctctgcgtttgggaat120ctgcgggcgttggatctgtcgggaaactccctgaccagcttccaaaagttcaagggcagt180ttggcccttcggactctcgacctccgcagaaactctctcacggccctccctcagagggtt240gtgtccgagcagcctctgaggggtctgcagaccatctacctcagccagaacccttatgac300tgctgtggggtggaaggatggggggccctgcagcagcacttcaagactgttgcggacttg360tccatggtcacttgcaacctctcttccaagatcgtccgtgtggtggagctgcccgaaggc420ctgcctcagggctgtaagtgggaacaggtggacactggtctcttctacctcgtgctcatc480ctgcccagctgcctcaccctgctggtggcctgtactgtcgtcttcctcacttttaagaag540cctttgcttcaggtcatcaagagccgctgccactggtcctccatatactgacccgtgtgc600caaggctagagacttggtttttcctcgaggatgcgtctctccgctggatctttacttttg660caggggtcgagtgtgatgcattgaaggttaaaactgaaatttgaaagagttccatcctca720gtcccattaacttctcctcccatccgtgtgatttatcctcattgtcctggtgaaatattt780attaaacgacattctgtgagatt803<210>2<211>689<212>DNA<213>小鼠<400>2gtcgcctgaggtccccgccgacgacgcactcaccatggcgcctgctaaccttgggctgac60gccgcactgggtgatgctcctcggtgccgtgctgctgttgcttctgtccggagcctccgc120gcaggaacctccgagagtgggttgctctgagtacacaaacagatcctgtgaagagtgcct180caggaatgtctcctgtctgtggtgcaatgagaacaaggcgtgtatggactacccagtgag240gaaaatcttgccccctgcttctctctgtaaattgagttccgctcgctggggcgtatgctg300ggtgaacttcgaggccttgatcatcaccatgtcggtcctggggggctctgtgctcctggg360catcactgtgtgctgctgctactgctgccgccggaagaagagccggaagccagacaagag420cgatgagcgggccatgagagagcaggaggagaggagagtgcggcaggaggaaaggagggc480ggaaatgaagtcaagacatgatgaaatcaggaaaaaatacggtctgtttaaagaacaaaa540cccgtatgagaagttctaaggtggctggcacacacttgtggtggatcgtgcagttccaga600gtttcctgggaatgcactccccagcagagcctgcagagacctcaccaccatggccaccct660tgacctgggtgatccctcagcctctactg689<210>3<211>619<212>DNA<213>小鼠<400>3ggcaccagggaagccctgccgcggcctgtcccacagaacctgcatcctcagatgccgccc60tatgcctttgttcacccacccttccccctgccacctgtgcggcccgtgttcaacaacttc120cccatcaacatgggtcctgtgcccgctccctatgtcccccctctgcccaacgtgcgtgtc180aactatgactttggccacatgcacgtgcccctggagcacaacctgcccatgcactttggc240ccccaaccacggcatcgcttctgacacccaaagccctgtcagccgtgccgagtctgtagg300agggcccagtctcatcttctgagtaggggtgaaggcctccattccctctcgaaagtggac360gcgtgtcctcctgctcttacctttgcaaggtccatgctccttcaggtctgatgccctctg420ggtgctgattgtcactgggccaattatagggcagctccctagtctgccatcttagcagcc480aatccagtggccctgaccatgaagcaaggcctctaatcgtttgccatacttcctccccag540cagcccaatgaaagcccagggggaaatggcctaccatccctaagccagggctctctcctt600gttgcccaaggcccactta619<210>4<211>1630<212>DNA<213>小鼠<400>4ggcgcgtgagcctcaggatgaaccctgtgtttcctagcgggctgtatggctctcggtttt60tctcaacgctcccgtatggtggccgcgggtgccggggtgacccggctgctagtgctcttg120ctgatggtagccgcggctcctagcagagcccgaggcagcggctgccgggtcggggcctcc180gcgcgtgggaccggggccgatggccgtgaagctgagggctgtggcaccgtggctttgctg240ctggagcattcatttgagctcggtgatggagccaacttccagaagcgaggcttgctgctc300tggaaccagcaggatggcaccctgtcggcaacacagcgacagctcagtgaggaggagcgt360ggccgactccgggatgtggctgctgtcaatggcctctacagggtccgggtcccgaggcgg420cctgggacacttgatggttcagaagctggcggccatgtgtcttccttcgtcccagcgtgc480tccctggtggagtcgcacctttcggaccagctgaccttgcacgtggatgtggctggcaac540gtggtgggcctgtctgtggtggtgtaccctgggggctgccggggctccgaggtggaagat600gaggacctggagctgttcaatacatctgtgcagctgcggcctcccagcactgctccaggc660cccgagactgcagccttcattgagcgcctggagatggagcaggcccagaaggccaagaac720ccacaggagcagaagtctttctttgccaaatactggatgtacatcattccagttgtgctg780ttcctcatgatgtcgggagcgccggacgctgggggccagggcggcggtgggggcgggggc840agcagccggtgagcagctgtgccacctagagccccccccagagccagcccaagaaggagt900tcctgaccccacatttccctattgcatgaatatggaaggctgtcccttcagtgagccctc960tggccttcctgtaagcccctctttctgtccctgagcctctctctcatcctgttgactgag1020agcttgggtggacctccctgtagccagctcactgcaactgtgtcccaccatgtggcactg1080tgctcctctgtctgctaaacacccaccagcctgccccaccccaccccaccatacactttg1140ggaacttgccaagctctctccagcctctgtgcctttgccctgcaggccccgtgcgcccct1200cactgtcactctccagccctttgccaaggatctgtggcccagaggcctctgctcttagtg1260gctaggtcagcctccagcccactgtccaggtggcatgctgtcttctttgcccccctctct1320ggtgccccagaataccatggtgacctaccactatcctttctgcctttggatgtcatagcc1380tggatctgtcaccaggagaggattgtgggcctccacgttagtctgtgaatgcacacttcg1440agtgacttgtgtgcaggttttgagagccggttttgcactagctgctcgacagctgctggc1500atggccgtgctcttgcacatgcgccgctgtgggcatggggattgctgtgcagcctcagct1560gtgttgtgtggctgctgattaaactgtcccctaaacagcaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa1620aaaaaaaaaa1630<210>5<211>1197<212>DNA<213>小鼠<400>5ggcaccagacgactggggccctaccccatgtggacaacctcaccatgcgtctggaccccg60gtgtgggcgcctcagtgataggcgtagtgacagtgacagtgacagctagagggatgatag120acccccaaactagtggactttgaagttttcttcccagccggttccagcctcctggaacaa180ccatgtcgccagttttgcgcgtgccaaattcacggcgctgcccaagcggagctgctatct240gaattctccttggatgtggcaaagggaaatgaacgcaaaaggtgccgctggaagtgtccg300acctagagaaatatgtagaccggagccctgttaccttcctccagcatggacttcctggtt360ctcttcttgttctacttggccttcttattgatttgtgttgtcctgatctgcatcttcaca420aaaagccagcgtttgaaggccgtggtccttggaggagcacaggtag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heAsnLeuGlyAspAlaLeu202530GluAspProAsnMetLysProThrProLysAlaProThrProLysLys354045ProSerGlyGlyPheAspLeuGluAspAlaLeuProGlyGlyGlyGly505560GlyGlyAlaGlyGluLysProGlyAsnArgProGlnProAspProLys65707580ProProArgProHisGlyAspSerGlyGlyIleSerAspSerAspLeu859095AlaAspAlaAlaGlyGlnGlyGlyGlyAlaGlyArgArgGlySerGly100105110AspGluGlyGlyHisGlyGlyAlaGlyGlyAlaGluProGluGlyThr115120125ProGlnGlyLeuValProGlyValValAlaAlaValValAlaAlaVal130135140AlaGlyAlaValSerSerPheValAlaTyrGlnArgArgArgLeuCys145150155160PheArgGluGlyGlySerAlaProVal165<210>54<211>30<212>DNA<213>人工序列<220><223>实验室制备<400>54cccaagcttatgacgcggagccccgcgctg30<210>55<211>35<212>DNA<213>人工序列<220><223>实验室制备<400>55cgggatccaggccatggcaggcttgtggatgacga35<210>56<211>37<212>DNA<213>人工序列<220><223>实验室制备<400>56ccgctcgagtagatactcttcctccattgttctcatt37<210>57<211>18<212>DNA<213>人工序列<220><223>实验室制备<400>57ctgtgcggctcaagtgtg18权利要求1.一种分离的多肽，所述多肽包含一种选自SEQIDNO11-20、30-38和47-53的序列。2.一种分离的多肽，所述多肽包含一种选自以下的序列(a)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO11-20、30-38和47-49、51和52中所提供的一种序列具有至少40％同一性的序列；(b)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供的一种序列具有至少60％同一性的序列；(c)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供的一种序列具有至少75％同一性的序列；和(d)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供的一种序列具有至少90％同一性的序列。3.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸编码一种权利要求1和2中任一项的多肽。4.一种权利要求3的分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含一种选自SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的序列。5.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸包含一种选自以下的序列(a)SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的互补序列；(b)SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的反向互补序列；(c)SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供序列的反向序列；(d)用计算机算法BLASTN测定，与SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供的一种序列具有至少40％同一性的序列；(e)用计算机算法BLASTN测定，与SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供的一种序列具有至少60％同一性的序列；(f)用计算机算法BLASTN测定，与SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供的一种序列具有至少75％同一性的序列；和(g)用计算机算法BLASTN测定，与SEQIDNO1-10、21-29和39-46中所提供的一种序列具有至少90％同一性的序列。6.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸包含一种选自以下的序列(a)是权利要求3、4和5中任一项的分离多核苷酸的200-mer的序列；(b)是权利要求3、4和5中任一项的分离多核苷酸的100-mer的序列；和(c)是权利要求3、4和5中任一项的分离多核苷酸的40-mer的序列。7.一种表达载体，所述表达载体包含一种权利要求3-6中任一项的分离的多核苷酸。8.一种宿主细胞，所述宿主细胞是用权利要求7的表达载体转化的宿主细胞。9.一种分离的多肽，所述多肽包含具有选自SEQIDNO11-20、30-38和47-53中所提供序列的氨基酸序列的多肽的至少一个功能部分。10.一种药用组合物，所述药用组合物包含一种权利要求1、2和9中任一项的分离的多肽。11.一种药用组合物，所述药用组合物包含一种权利要求3-6中任一项的分离的多核苷酸。12.一种用于治疗患者的炎性疾病的方法，所述方法包括将权利要求10和11中任一项的药用组合物给予所述患者。13.一种用于调节患者的血管生长的方法，所述方法包括将权利要求10和11中任一项的药用组合物给予所述患者。14.一种用于治疗患者的免疫系统疾病的方法，所述方法包括将权利要求10和11中任一项的药用组合物给予所述患者。15.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括将10和11中任一项的药用组合物给予所述患者，其中所述癌症选自上皮癌、淋巴样癌、骨髓癌、间质癌和神经元癌。16.一种用于治疗患者的肿瘤坏死因子介导的疾病的方法，所述方法包括将包含一种分离多肽的组合物给予所述患者，所述多肽包含一种选自以下的氨基酸序列(a)一种SEQIDNO13的序列；(d)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO13的序列具有至少40％同一性的序列；(e)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO13的序列具有至少60％同一性的序列；(f)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO13的序列具有至少75％同一性的序列；和(d)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO13的序列具有至少90％同一性的序列。17.权利要求16的方法，其中所述肿瘤坏死因子介导的疾病选自关节炎、炎性肠病和心力衰竭。18.一种用于治疗患者的病毒性疾病的方法，所述方法包括将权利要求10和11中任一项的药用组合物给予所述患者。19.权利要求18的方法，其中所述病毒性疾病是HIV感染。20.一种用于治疗患者的成纤维细胞生长因子介导的疾病的方法，所述方法包括将包含一种分离多肽的组合物给予所述患者，所述多肽包含一种选自以下的氨基酸序列(a)一种SEQIDNO30-33中所提供的序列；(b)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO30-33中所提供的一种序列具有至少40％同一性的序列；(c)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO30-33中所提供的一种序列具有至少60％同一性的序列；(d)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO30-33中所提供的一种序列具有至少75％同一性的序列；和(e)用计算机算法BLASTP测定，与SEQIDNO30-33中所提供的一种序列具有至少90％同一性的序列。全文摘要本发明提供在哺乳动物fsn-/-淋巴结基质细胞中表达的编码多肽的分离的多核苷酸以及包含这类分离多核苷酸的表达载体和宿主细胞。本发明还提供这类多核苷酸和多肽的用法。文档编号A61K48/00GK1358228SQ00807774公开日2002年7月10日申请日期2000年2月18日优先权日1999年3月25日发明者L·斯特拉钱,M·斯莱曼,N·阿伯尼斯,R·安鲁斯特,K·D·库姆布勒,J·G·穆里森申请人:吉尼西斯研究及发展有限公司