口服活性a的制作方法

专利名称：口服活性a的制作方法
技术领域：
这里提供一种特别稳定的和有用的前体药物，它是N6-氧杂、硫杂、硫氧杂和氮杂环烷基取代的腺苷衍生物，这类腺苷衍生物是选择性的腺苷1型受体激动剂，因此，它们可能是治疗心血管疾病和中枢神经系统疾病的有效药物。
因此，A1激动剂的临床实用性可用于治疗慢性或急性心脏节律疾病，特别是那些以心率较快为特征的、且该心率是由心房异常引起的疾病。这些疾病包括(但并不限于此)。心房纤维性颤动、室上的心动过速和心房扑动。使用A1激动剂可降低心率和调整异常的节律，从而恢复改善的血液动力血流。
A1激动剂通过其抑制儿茶酚胺诱发的cAMP增加的能力，应对衰竭心脏具有有益的作用，其中心脏中引起cAMP升高的增强的交感神经紧张与心室心律失常和突然死亡的可能性增加有关。
现有技术已经公开了许多A1激动剂。然而，公开的激动剂通常以哺乳动物体有用的形式公开。由于这种有用的形式并不总是稳定的、可溶的或者它们具有其它的会令其掺入治疗剂型困难的性能，识别更容易掺入治疗剂型的成分以便提供所需的治疗作用通常是必需的。因此，仍然需要在体内转化成有效治疗成分的特定的A1激动剂前体和/或前体药物。
通常，有效的化合物可以被改变成前体药物形式，这样作为代谢或其它生物化学过程对前体药物作用的结果、在病人体内产生所希望的化合物。这样的前体药物形式在体外试验中通常证明很少或无活性。前体药物的一些例子包括酮缩醇、乙缩醛、肟和腙形式的含有酮或醛基的化合物，尤其发生在R取代1基团的本发明化合物。
本发明的另一目的是在哺乳动物体中转化成有用的A1激动剂的杂环取代的腺苷衍生物的前体药物。
本发明的又一目的是可用于治疗哺乳动物(尤其人类)室上心动过速，包括心房纤维性颤动、心房扑动和AV结折返心动过速的杂环取代的腺苷衍生物的前体药物。
一种具有下式物质的成分 其中R1是含有3至15个原子的单环或多环杂环基，其中至少一个原子选自N、O、P和S-(O)0-2，且R1不含有环氧基，和其中R2、R2’和R2”独自选自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基可任意地以1至3个独自选自卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2取代基取代，并且每个任意的杂芳基、芳基和杂环基取代基可任意地以卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20取代；其中R20是选自H、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基任意地以1至3个独自选自卤素、烷基、单-或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基取代基取代；并且R22选自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基任意地以1至3个独自选自卤素、烷基、单-或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基取代基取代。
在另一项实施方案中，本发明涉及的是刺激患有冠电紊乱(coronaryelectrical disorder)的哺乳动物的冠状活性的方法，这种疾病可通过对哺乳动物给予治疗有效量的本发明公开的成分、刺激A1心脏腺苷受体得到治疗。
在又一项实施方案中，本发明涉及的是包括本发明的成分和一种或多种药物赋形剂的物质的药物组合物。
当前实施方案的说明美国专利5,789,416已经公开了一类有用的A1激动剂，其说明书本文引作参考。生物活性的‘416专利组合物具有以下通式 本发明包括以上定义的A1激动剂的前体药物。前体药物是一种已经被化学改性的药物并且在其作用部位是生物学惰性，但是通过一种或多种酶或体内过程会降解或改性成生物活性的形式。本发明的前体药物应该具有不同于母体的能使经粘膜上皮改善吸收、产生较佳的盐制剂的药物动力学曲线图，和/或溶解度和改善的全身稳定。以上定义的化合物优选在一个或多个羟基(hydroxl)改性。改性可以是(1)例如可以由酯酶或脂肪酶裂解的酯或氨基甲酸酯衍生物；(2)可以由特定的或不特定的蛋白酶识别的肽；或(3)经过膜选择蓄积在作用部位的衍生物或前体药物形式或改性的前体药物形式，或者以上(1)至(3)的任意组合。本发明优选的前体药物组合物被改性成酯，并且具有以下描述的成分 这里R1是环烷基、含3至15个原子的单环或多环杂环基，其中至少一个是选自N、O、P和S-(O)0-2的杂原子。R1依次，可任意选地被下列基团单或多取代卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基和氰基。然而，R1不包含环氧基。
R1优选含有3至15个原子的单环、双环或三环基团，其原子中至少一个选自O或S-(O)0-2，其中R1可被下列一种或多种化合物单或多取代卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基及其混合物。
在更优选的实施方案中，R1是 其中R1’、R1”、R1s和R1””独自选自卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基和其混合物，且X是O或S(-O)0-2。优选，R1’、R1”、R1和R1””独自选自H、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基和取代的芳基。”独自选自”意指R1’、R1”、R1和R1””各自可以不同，也可以相同(例如都是H)，也可以是某几个相同，另外几个不同的成分。最优选的是当R1是上述成分时，R1’、R1”、R1和R1””独自选自H、低级烷基和取代的低级烷基。R1和R1””也可以是单个的氧原子。
在另一可选择的实施方案中，R1选自 其中每个R可独自选自H、低级烷基和取代的低级烷基，且其中的X是O或S(-O)0-2。在最优选的实施方案中，R1选自3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、4-吡喃基和4-噻吩基。
R2、R2’和R2”独自选自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基可任意地以1至2个或者1至3个独自选自卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2取代基取代，并且每个任意的杂芳基、芳基和杂环基取代基可任意地以卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20取代；其中R20选自H、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基可任意地以1至3个独自选自卤素、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基取代基取代；并且R22选自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基可任意地以1至3个独自选自卤素、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3和杂芳基取代基取代。
优选的R2、R2’和R2”每个独自选自C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基可任意地以1至2个独自选自卤素、NO2、芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、N(R20)2取代基取代，并且每个任意的芳基取代基可任意以卤素、NO2、烷基、CF3取代；其中R20选自H、C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基可任意地以1个独自选自卤素、烷基、单或二烷基氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3取代基取代；并且R22选自C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基可任意地以1个独自选自卤素、烷基或CN、O-C1-6烷基和CF3取代基取代。
更优选地，R2、R2’和R2”每个独自选自C1-6烷基，这类烷基可任意地以1个独自选自芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2的取代基取代，并且每个任意的芳基取代基是以卤素、NO2、烷基、CF3任意取代；其中R20选自H和C1-6烷基；并且R22选自C1-6的成分。
在进一步优选的实施方案中，R2、R2’和R2”每个独自选自-R3Ph、-R3-O-R3、-R3-O-R3-Ph、-R3-NH2吡啶和环状脂肪族烃，其中R3是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。
在又一优选的实施方案中，R2、R2’和R2”每个独自选自丙基、异丙基、环戊基、3-吡啶基、甲基、丁基、1-氨基-3-甲基丙基、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2Ph、-CH2Ph-4-NO2和-CH2NH2。
最优选的情况是，R2是异丙基且R2’和R2”是甲基，或者R2是甲基且R2’和R2”是异丙基。
本发明的成分也具有下式 其中R2选自以上定义的可能的R2取代基，并且其中R2优选是-R3Ph、-R3-O-R3、-R3-O-R3-Ph、-R3-NH2吡啶和环状脂肪族烃，其中R3是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。其中R2最优选选自丙基、异丙基、环戊基、3-吡啶基、甲基、丁基、1-氨基-3-甲基丙基、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2Ph、-CH2Ph-4-NO2和-CH2NH2。
以下将对本发明的术语进行定义。
“卤”或”卤素”单独或组合意指所有卤素，换言之，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
“羟基”指基团-OH。
“硫醇”或“巯基”指基团-SH。
“烷基”-单独或组合意指含有1至20，优选1至15个碳原子的烷烃衍生的基团(除非特别定义)。它是直链烷基、支链烷基或环烷基。优选地，直链或支链烷基含有1-15、更优选1至8、还优选1-6、又更优选1-4、最优选1-2个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等等。本文使用的术语“低级烷基”是描述以上刚介绍的直链烷基。优选地，环烷基是单环、双环或三环体系，每个环优选3-8元环、更优选3-6元环，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基(adamantyl)等等。烷基也包括含有或由环烷基部分中断的直链或支链烷基。这种直链或支链烷基连接在任何可利用的位置以产生稳定的化合物。这类化合物的例子包括(但不限于此)4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基环丙基戊基。取代的烷基是前面定义的直链烷基、支链烷基或环烷基，独自以1至3个选自卤，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，以烷基、芳基或杂芳基任意单-或二取代的氨基，脒基，以烷基、芳基、杂芳基或杂环基任意取代的脲，以烷基、芳基或杂芳基任意地N-单-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基等等的基团或取代基取代。
“烯基”-单独或组合意指直链、支链或环烃，含有2-20、优选2-17、更优选2-10、还优选2-8、最优选2-4个碳原子，并且至少一个、优选1-3、更优选1-2、最优选一个碳碳双键。在环烷基情形下，多于一个碳碳双键的共轭未达到给予环芳香性的程度。碳碳双键可以被包含在环烷基部分之内，除了环丙基之外，或者在直链或支链部分内。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等等。取代的烯基是前面定义的直链烯基、支链烯基或环烯基，独自以1至3个连接在任何可利用位置以产生稳定化合物的卤，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，以烷基、芳基或杂芳基任意单或二取代的氨基，脒基，以烷基、芳基、杂芳基或杂环基任意取代的脲，以烷基、芳基或杂芳基任意地N-单或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂芳基氧基羰基等等的基团或取代基取代。
“炔基”-单独或组合意指直链或支链烃，含有2-20、优选2-17、更优选2-10、还优选2-8、最优选2-4个碳原子，该碳原子含有至少一个、优选一个碳碳三键。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。取代的炔基指前面定义的直链或支链炔基，独自以1至3个连接在任何可利用位置以产生稳定化合物的卤，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，以烷基、芳基或杂芳基任意单或二取代的氨基，脒基，以烷基、芳基、杂芳基或杂环基任意取代的脲，以烷基、芳基或杂芳基任意地N-单或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基等等的基团或取代基取代。
“烷基烯基”指基团-R-CR’＝CRR””，其中R是低级烷基或取代的低级烷基，R’，R，R””可分别是氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如下定义的取代的杂芳基。
“烷基炔基”指基团-RC≡CR’，其中R是低级烷基或取代的低级烷基，R’是氢、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如下定义的取代的杂芳基。
“烷氧基”表示基团-OR，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或如定义的取代的环杂烷基。
“烷硫基”表示基团-SR、-S(O)n＝1-2-R，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或如本文定义的取代的芳烷基。
“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、低级烷基取代的低级烷基、芳基、如本文定义的取代的芳基等等。
“芳氧基”表示基团-OAr，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或如本文定义的取代的杂芳基。
“氨基”表示基团NRR’，其中R和R’可独自为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如本文定义的取代的杂芳基或酰基。
“酰氨基”表示基团-C(O)NRR’，其中R和R’可独自为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、如本文定义的取代的杂芳基。
“羧基”表示基团-C(O)OR，其中R是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和如本文定义的取代的杂芳基。
“芳基”-单独或组合意指苯基或萘基，它们任意地与优选5-7、更优选5-6元环的环烷基进行碳环稠合，和/或以1至3个选自卤，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，以烷基、芳基或杂芳基任意单-或二取代的氨基，脒基，以烷基、芳基、杂芳基或杂环基任意取代的脲，以烷基、芳基或杂芳基任意地N-单-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基等等的基团或取代基取代。
“取代的芳基”指以一个或多个官能团任意取代的芳基，所述的官能团例如为卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等。
“杂环”指饱和、不饱和或芳香碳环基团，它具有单一环(例如吗啉代、吡啶基或呋喃基)或多稠合环(例如，萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、吲嗪基或苯并[b]噻吩基)并且具有至少一个杂原子，例如环内的N、O或S，它可任意地未取代或取代，例如以卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
“杂芳基”-单独或组合意指含有5或6个环原子的单环芳环结构，或者具有8至10个原子的双环芳香基团，含有一个或多个，优选1-4、更优选1-3、还优选1-2个独自选自O、S和N的杂原子，并且可以以1至3个选自卤，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，以烷基、芳基或杂芳基任意单-或二取代的氨基，脒基，以烷基、芳基、杂芳基或杂环基任意取代的脲，以烷基、芳基或杂芳基任意地N-单-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基等等的基团或取代基取代。杂芳基也包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳环结构的连接点，这样保持了稳定的芳环。杂芳基基团的例子是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等等。取代的杂芳基含有连接在可利用的碳或氮的取代基，以产生稳定的化合物。
“杂环基”-单独或组合的意指具有5至10个环原子的非芳香环烷基基团，其中环上1至3个碳原子由杂原子O、S或N取代，并且被任意地苯并稠合或稠合5-6元环杂芳基和/或在环烷基情形下被任意地取代。杂环基也包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。连接点在碳或氮原子上。杂环基基团的例子是四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等等。取代的杂环基含有连接在可利用的碳或氮上的取代基氮以产生稳定的化合物。
“取代的杂芳基”指以一种或多种官能团例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等，任意单或多取代的杂环。
“芳烷基”指基团-R-Ar，其中Ar是芳基基团，R是低级烷基或取代的低级烷基基团。芳基基团可任意为未取代的，或以如卤素、低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
“杂烷基”指基团-R-Het，其中Het是杂环基团，R是低级烷基基团。杂烷基基团可任意为未取代的，或以如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
“杂芳基烷基”指基团-R-HetAr，其中HetAr是杂芳基基团，R是低级烷基或取代的低级烷基。杂芳基烷基基团可任意为未取代的，或以例如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
“环烷基”指含有3至15个碳原子的二价环或多环烷基基团。
“取代的环烷基”指包括一个或多个取代基的环烷基，上述取代基例如是卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等。
“环杂烷基”指环烷基基团，其中一个或多个环碳原子以杂原子取代(例如，N、O、S或P)。
“取代的环杂烷基”指如本文定义的环杂烷基基团，它含有一个或多个取代基，例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等。
“烷基环烷基”表示基团-R-环烷基，其中环烷基是环烷基基团，R是低级烷基或取代的低级烷基。环烷基基团可任意地为未取代的，或以如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
“烷基环杂烷基”表示基团-R-环杂烷基，其中R是低级烷基或取代的低级烷基。环杂烷基基团可任意为未取代的，或以如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、氨基、酰氨基、乙炔、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
本发明的化合物可以按图解1-5略述的制备。
化合物I可以通过相应的伯氨基化合物，R1NH2，与商业上可得到的6-氯代腺苷在适当的溶剂(例如正丁醇，二甲基甲酰胺和乙醇)中加热反应制备。这种伯氨基化合物，R1NH2，或者是商业上可得到的，或者可以如先前描述的制备(国际专利申请WO 98/08855)。本发明的前体药物酯可以采用一切已知的参考文献(参见Jerry March有机合成(Organicsynthesis)和Ricbard Larock-有机合成的方法(Methods of OrganicSynthesis))中包括的酯形成方法制备，并且更优选通过本申请略述的那些方法制备。 采用以下酯前体药物形成方法以制备本发明的图解1的化合物条件A-相应的酸酐和吡啶；条件B-相应的羧酸、二环己基碳二亚胺(DCC)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)；条件C-相应的酰基氯、DMF和吡啶。
2’、3’和5’羟基基团的不同的保护提供了制备在每个位置上的不同前体药物酯，或者在两个位置的类似酯基团和在第三个位置的不同的酯前体药物的方法。这种差异是有利的，由于已知各自的酯前体药物的裂解速率根据它们由血浆酯酶或首过代谢酶裂解的容易程度而变化。三个前体药物各自的体内裂解会产生具有不同的体内性质(例如良好的分配和半衰期)的单酯和二酯。图解2略述了制备在2’和3’羟基基团上的相似前体药物酯、而在5’位置不同的酯前体药物的一种方法。这通过在2’和3’位置形成丙酮化合物[Evans，Parrish and Long Carbohydrat.Res.，3，453(1967)]，继之以在5’羟基位置形成酯而完成。化合物IV与无水盐酸在二噁烷中短暂的处理提供了游离的2’和3’羟基基团；然而，5’羟基上的酯保留了惰性。接着，化合物V在条件A、B或C下酯化以提供在2’和3’位置上相同的酯前体药物。
图解2 通过如图解3说明的四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基衍生物的形成可保护5’和3’羟基基团。通过采用吡啶作为溶剂、将商业上可得到的二甲硅烷基氯试剂与化合物I的反应[Markiewicz，Nowakowska，andAdrych-Tetrahedron Lett.，29，1561(1988)]可形成VII。接着，采用条件A、B或C可形成化合物VIII的酯键，之后采用氟化四丁基铵进行3’和5’羟基基团的去保护(TBAF-Markiewicz，Nowakowska，andAdrych-Tetrahedron Lett.，29，1561(1988))以产生化合物IX。采用二(对-甲氧基苯基)甲醚[DMT基团，Khorana Pure Appl.Chem 17，349(1968)]以选择性地保护5’羟基基团，之后采用条件A、B或C酯化3’羟基。在二氯甲烷或硝基甲烷/甲醇中采用三氯乙酸可除去化合物XI的DMT基团[Takaku，Morita，Sumiuchi Chem.Lett.1661(1983)]，之后采用条件A、B或C酯化5’羟基。 已知化合物I是一种有效的、选择性腺苷A1激动剂[Snowdy，Pfister，Lum，Nelson，Schow，Wang，Belardinelli在第6次国际腺苷和腺嘌呤核苷酸讨论会上的摘要114和国际专利申请WO 98/08855]，并且以前已经介绍过该制剂(国际专利申请WO 98/08855)。在吡啶中化合物1与乙酸酐反应(条件A)以产生三乙酸基衍生物2、它作为化合物1的三前体药物(图解4)。采用如图解5阐述的B条件-二环己基碳二亚胺、二甲基氨基吡啶、吡啶和二甲基甲酰胺制备这种三-丙酸盐衍生物3。图解4 为了选择性的5’保护采用如上介绍的DMT保护基团制备化合物21，之后引入二乙酸基以产生23(图解6)。在5’DMT基团除去之后，采用N-CBZ缬氨酸在5’位置制备酯。CBZ基的氢解作用产生了化合物21。由异亚丙基衍生物15A如图解7说明的制备化合物20。 如图解8说明的制备2’乙酸基衍生物32和3’乙酸基衍生物33。值得注目的是分离这2种化合物的尝试是不成功的，并且32和33彼此之间保持平衡(即在2’和3’羟基制备衍生物必须仔细，由于已知它会在某一条件下发生)。单和二乙酸基衍生物在大鼠口服给药时具有较低活性(参见表1化合物31和32/33)。图解8
本发明的前体药物组合物作为A1受体激动剂集中在体内以治疗冠电紊乱，例如室上心动过速，包括心房纤维性颤动、心房扑动和AV结折返心动过速。这种组合物可以口服、静脉内、透过表皮或通过其它的本领域已知的服用治疗剂的途径给药。
该治疗方法包括给予有效量的所选择的化合物，优选分散在药学载体中。活性成分的剂量单位通常选自0.01至100mg/kg，但是通过本领域熟练技术人员根据给药途径、年龄和病人的病情很容易确定。对于急性或慢性疾病可以每天给予1-10次这种剂量单位。当本发明的化合物按照本发明给药时，预计没有不可接受的毒理学作用。
如果最终的本发明化合物含有碱性基团，则可制备酸加成盐。在适合的溶剂中，由母体化合物和过量的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸按标准方法制备化合物的酸加成盐。盐酸盐形式是特别有用的。如果最后的化合物含有酸性基团，则可以制备阳离子的盐。典型的是将母体化合物用过量的含有适当阳离子的碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理。阳离子如Na+、K+、Ca+2和NH4+是药学上可接受的盐中阳离子的实例。某些化合物形成的内盐或两性离子也是可以接受的。
可以将包括本发明的化合物和/或其衍生物的药物组合物制备成适于非肠道的给药的溶液或冻干粉末。在使用之前可以通过加入适当的稀释剂或其它的药学上可接受的载体使粉末再生。如果采用液体形式，优选将本发明的组合物掺入缓冲的、等渗的水溶液中。适宜的稀释剂的实例是常用的等渗盐水溶液，标准的5％右旋葡萄糖水溶液和缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这种液态制剂适于非肠胃给药，但也可以口服给药。理想的是向包括本发明化合物的药物组合物中加入赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、柠檬酸钠或任何其它的本领域普通技术人员已知的赋形剂。或者，将该药物化合物装成胶囊，制片或配制成乳液或糖浆，以口服给药。也可加入药学上可接受的固态或液态载体以增强或稳定该组合物，或者可使制备该组合物更方便。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇和水。固态载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、teffa alba、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体也可包括缓释物质如甘油单硬脂酰酯或甘油二硬脂酰脂，它们可以单独使用也可以与蜡一起使用。固态载体的量可以变化，但优选每单位剂量约20mg至大约1g。可使用常规方法，如在对于片剂可使用研磨、混合、造粒和压片法；或通过研磨、混合和填充制备硬明胶胶囊剂。当使用液态载体时，制剂将会是糖浆、酏剂、乳液或水性或非水性悬浮液。这种液态制剂可直接口服给药或装在一种软明胶胶囊中。
下述实施例用于举例说明本发明。实施例的目的不是为了限制本发明，只是用于说明制备和使用本发明的方法。实施例中，所有温度均为摄氏度。
实施例1本实施例是一种采用条件A-相应的酸酐和吡啶作为溶剂、合成本发明的前体药物的方法。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二乙酰氧基氧杂环戊烷-2基)甲基乙酸酯(2)。
在23℃下向化合物1(1.68g，5mmol)和二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)的吡啶溶液(10mL)中加入乙酸酐(1mL，10.6mmol)。于23℃放置3小时之后，真空浓缩反应物。将残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中，以水洗涤(3×20mL)并干燥(Na2SO4)。真空浓缩之后，将残余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷甲醇20∶1，之后为9∶1)以产生化合物21H NMR(CDCl3)δ1.93(s，3H)，1.97(s，3H)，2.03(s，3H)，2.20-2.33(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.83-3.95(m，2H)，4.25-4.40(m，3H)，4.78-4.87(m，1H)，5.58(dd，1H)，5.85(dd，1H)，6.13(d，1H)，6.50(br s，1H)，7.93(s，1H)，8.27(s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二丁酰氧基氧杂环戊烷-2基)甲基丁酸酯(4).
用丁酸酐代替乙酸酐并按化合物2的方法制备化合物4，以在快速柱色谱法之后产生化合物41H NMR(CDCl3)δ0.84-1.03(m，9H)，1.53-1.74(m，6H)，2.02-2.13(m，1H)，2.24-2.41(m，7H)，3.79-3.93(m，2H)，4.03-4.12(m，2H)，4.34-4.47(m，3H)，5.57-5.67(m，1H)，5.84-5.89(m，1H)，6.15(m，1H)，7.93-8.02(s，1H)，8.35-8.45(s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二己酰氧基氧杂环戊烷-2-基)甲基己酸酯(5)。
用己酸酐代替乙酸酐并按化合物2的方法制备化合物5，以在快速柱色谱法之后产生化合物4用丁酸酐代替乙酸酐并按化合物2的方法制备化合物4，以在快速柱色谱法之后产生化合物41H NMR(CDCl3)δ0.85-0.93(m，9H)，1.11-1.73(m，18H)，2.03-2.14(m，1H)，2.21-2.48(m，7H)，3.79-3.93(m，2H)，4.03-4.09(m，2H)，4.34-4.43(m，3H)，4.75-4.83(m，1H)，5.54(dd，1H)，5.54(dd，1H)，5.84(dd，1H)，6.19(m，1H)，7.85-8.02(br s，1H)，8.39(br s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-双(2-甲基丙酰氧基)氧杂环戊烷-2-基)甲基2-甲基丙酸酯(6).
用异丁酸酐代替乙酸酐并按化合物2的方法制备化合物6，以在快速柱色谱法之后产生化合物61H NMR(CDCl3)δ0.95-1.22(m，18H)，1.93-2.05(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.52-2.64(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，3.94-4.05(m，2H)，4.31-4.43(m，3H)，4.83-4.92(m，1H)，5.64(dd，1H)，5.83(dd，1H)，6.15(d，1H)，6.30(br s，1H)，7.92(s，1H)，8.38(s，1H)。
实施例2本实施例是采用条件B-相应的羧酸、二环己基碳二亚胺(DCC)、二甲基氨基吡啶(DMAP)和溶剂DMF和/或吡啶合成本发明的前体药物的方法。 (2-{6[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-丙酰基氧基-5-(丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷-3-基丙酸酯(7).
在23℃向化合物1(500mg，1.4mmol)和丙酸(296mg，4.0mmol)的吡啶溶液(10mL)加入二环己基碳化二亚胺(1400mg，6.8mmol)、二甲基氨基吡啶(170mg，1.4mmol)。23℃放置16小时之后，经烧结玻璃漏斗过滤反应物并真空浓缩。在以甲苯真空共沸之后，将残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，以柠檬酸(10％水溶液，50mL)洗涤，以碳酸氢盐洗涤(1N，2×100mL)，并干燥(Na2SO4)。真空浓缩之后，将残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯己烷1∶1，接着2∶1)以产生化合物71H NMR(CDCl3)δ0.95-1.11(m，9H)，1.83-1.93(m，1H)，2.19-2.38(m，6H)，3.70-3.82(m，2H)，3.83-3.95(m，2H)，4.24-4.45(m，3H)，5.57(dd，1H)，5.85(dd，1H)，6.09(d，1H)，6.45(brs，1H)，7.92(s，1H)，8.25(s，1H)。 2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-环戊基羰基氧基-5-(环戊基羰基氧基甲基)氧杂环戊烷-3-基环戊烷羧酸酯(8)。
用环戊烷羧酸代替丙酸并按化合物7的方法制备化合物8，以在快速柱色谱法之后产生化合物81H NMR(CDCl3)δ1.4-2.1(m，25H)，2.2-2.35(m，1H)，2.61-2.75(m，4H)，3.72-3.82(m，2H)，3.83-3.95(m，2H)，4.25-4.40(m，3H)，5.56(dd，1H)，5.80(dd，1H)，6.13(d，1H)，6.45(brs，1H)，7.92(s，1H)，8.29(s，1H)。 2-{6-{((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基}嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-(2-乙氧基乙酰氧基)-5-[(2-乙氧基乙酰氧基)甲基]氧杂环戊烷-3-基2-乙氧基乙酸酯(9)。
用乙氧基乙酸代替丙酸并按化合物7的方法制备化合物9，以在快速柱色谱法之后产生化合物91H NMR(CDCl3)δ1.15-1.28(m，9H)，1.89-1.97(m，1H)，2.28-2.41(m，1H)，3.43-3.61(m，6H)，3.75-3.85(m，2H)，3.93-4.00(m，2H)，4.01-4.15(m，6H)，4.38-4.51(m，3H)，4.81-4.87(m，1H)，5.71-5.75(m，1H)，6.03-6.07(m，1H)，6.18-6.19(m，1H)，6.23-6.29(m，1H)，8.05(br s，1H)，8.34(br s，1H)。 (5-{6-((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-双[2-(苯基甲氧基)乙酰氧基]氧杂环戊烷-2-基)甲基2-(苯基甲氧基)乙酸酯(10)。
用苄氧基乙酸代替丙酸并按化合物7的方法制备化合物10，以在快速柱色谱法之后产生化合物101H NMR(CDCl3)δ1.92-2.01(m，1H)，2.32-2.45(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，3.75-3.91(m，2H)，3.95-4.21(m，8H)，4.41-4.67(m，9H)，4.83-4.93(m，1H)，5.81-5.86(m，1H)，6.07-6.18(m，2H)，6.23-6.29(m，1H)，7.14-7.41(m，15H)，7.99(s，1H)，8.35(s，1H)。 2-{6-{((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-(2-硝基苯基)乙酰氧基]-5-{[(2-硝基苯基)乙酰氧基]甲基}氧杂环戊烷-3-基2-(4-硝基苯基)乙酸酯(11)。
用(4-硝基苯基)乙酸代替丙酸并按化合物7的方法制备化合物11，以在快速柱色谱法之后产生化合物111H NMR(CDCl3)δ1.91-1.99(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，3.52-4.03(m，10H)，4.78-4.84(m，1H)，3.83-3.95(m，2H)，5.67(dd，1H)，5.87(dd，1H)，6.10(d，1H)，6.13(brs，1H)，7.23-7.41(m，6H)，7.61(s，1H)，8.05-8.17(m，6H)，8.28(s，1H)。 2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-(2-氨基乙酰氧基)-5-[(2-氨基乙酰氧基)甲基]氧杂环戊烷-3-基2-氨基乙酸酯(12)。
用N-BOC甘氨酸代替丙酸并按化合物7的方法制备化合物12，以便通过短暂地与4N HCl的二噁烷溶液接触(5分钟)脱保护之后得到化合物12、接着真空浓缩以产生12的盐酸盐(注意在三N-BOC甘氨酸阶段进行如化合物7所述的快速色谱法)1H NMR(CD3OD)δ1.85-1.94(m，1H)，2.23-2.38(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，3.75-3.98(m，10H)，4.28-4.49(m，4H)，4.73-4.84(m，1H)，5.7-6.08(m，9H)，7.90(br s，1H)，8.25(br s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-双(2-苯基乙酰氧基)氧杂环戊烷-2-基)甲基2-苯基乙酸酯(ethananoate)(13)。
用2-苯基乙酸代替丙酸并按化合物7的方法制备化合物13，以在快速柱色谱法之后产生化合物131H NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，3.38(s，2H)，3.43(s，2H)，3.63(s，3H)，3.75-4.04(m，2H)，4.23-4.41(m，3H)，4.82-4.89(m，1H)，5.57-5.68(m，2H)，6.09(d，1H)，6.42(br s，1H)，7.08-7.35(m，15H)，7.52(s，1H)，8.36(s，1H)。
实施例3本实施例是采用条件C-吡啶中的相应酰基氯、合成本发明的药物前体的方法。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二(3-吡啶基羰基氧基)氧杂环戊烷-2-基)甲基吡啶-3-羧酸酯(14)。
在23℃向化合物1(200mg，0.59mmol)的吡啶溶液(10mL)加入烟酰氯盐酸盐。于23℃放置24小时后，经烧结玻璃漏斗过滤反应物并真空浓缩。在真空中用甲苯共沸之后，将残余物直接进行快速色谱法(二氯甲烷甲醇20∶1，之后为9∶1)以产生化合物141H NMR(CDCl3)δ1.91-1.97(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，3.75-3.88(m，2H)，3.92-4.05(m，2H)，4.70-4.93(m，3H)，4.78-4.87(m，1H)，6.13(d，1H)，6.32-6.38(m，2H)，6.55(dd，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.91(s，1H)，8.15-8.34(m，4H)，8.73-8.79(m，3H)，9.10(s，1H)，9.13(s，1H)，9.27(s，1H)。
实施例4本实施例是如图解2说明的合成本发明前体药物的方法，其中2’和3’羟基基团被保护为类似的酯基基团，但5’羟基具有不同的酯基基团。 中间体-(4-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(1R，2R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三噁双环[3.3.0]辛-2-基)甲烷-1-醇(15A)在70℃向化合物1(2.0g，6.0mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.2g，11.8mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入对甲苯磺酸(50mg，0.26mmol)。70℃放置48小时之后，将反应物真空浓缩以产生固体。将这种固体溶解于甲醇(3mL)中，接着以乙醚(50mL)研制。通过真空过滤收集所产生的晶体以获得中间体15A。
中间体-(4-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(1R，2R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三噁双环[3，3，0]辛-2-基)甲基乙酸酯(15B)按实施例1的方法引入5’乙酸基至化合物2，得到中间体15B。
中间体-(5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3S，2R，4R)-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基)甲基乙酸酯(15C)于23℃在密封试管中向中间体15B(200mg)和甲醇(2mL)的溶液加入二噁烷(1mL)中的无水4N HCl。23℃放置5分钟之后，真空浓缩反应物(注意采用氢氧化钠收集器以吸收HCl)。用氯仿真空共沸之后，得到中间体15C的盐酸盐。 2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-5-(乙酰氧基甲基)-4-(2-甲基丙酰氧基)氧杂环戊烷-3-基2-甲基丙酸酯(15)。
用异丁酸酐代替醋酸酐、按化合物2的方法由15C制备化合物151HNMR(CDCl3)δ1.05-1.22(m，12H)，1.93-2.05(m，1H)，2.08(s，3H)，2.29-2.39(m，1H)，2.52-2.63(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，3.94-4.05(m，2H)，4.31-4.43(m，3H)，4.82-4.85(m，1H)，5.64(dd，1H)，5.83(dd，1H)，6.14(d，1H)，6.43(br s，1H)，7.89(s，1H)，8.35(s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二环戊基羰基氧基氧杂环戊烷-2-基)甲基乙酸酯(16)。
按化合物15的方法、利用在2’和3’羟基基团引入酯基的条件B的环戊烷羧酸、和引入5’羟基基团的条件A的乙酸酐制备化合物161HNMR(CDCl3)δ1.45-1.97(m，16H)，2.07(s，3H)，2.28-2.39(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，3.75-3.86(m，2H)，3.94-4.03(m，2H)，4.32-4.43(m，3H)，4.82-4.91(m，1H)，5.64(dd，1H)，5.83(dd，1H)，6.13(d，1H)，6.43(br s，1H)，7.88(s，1H)，8.32(s，1H)。 2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-5(环戊基羰基氧基甲基)-4-(2-甲基丙酰氧基)氧杂环戊烷-3-基2-甲基丙酸酯(17)。
按化合物15的方法、利用在2’和3’羟基基团引入酯基的条件B的环戊烷羧酸、和引入2’和3’羟基基团的条件A的异丁酸酸酐制备化合物171H NMR(CDCl3)δ1.05-1.23(m，12H)，1.52-2.05(m，8H)，2.26-2.38(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，2.71-2.79(m，1H)，3.75-3.87(m，2H)，3.94-4.06(m，2H)，4.34-4.45(m，3H)，4.78-4.86(m，1H)，5.58(dd，1H)，5.81(dd，1H)，6.17(d，1H)，6.95(br s，1H)，7.97(s，1H)，8.37(s，1H)。 2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(环戊基羰基氧基甲基)氧杂环戊烷-3-基乙酸酯(18)。
按化合物15的方法、利用在5’羟基基团引入酯基的条件B的环戊烷羧酸、和引入2’和3’羟基基团的条件A的乙酸酐制备化合物181HNMR(CDCl3)δ1.52-2.02(m，8H)，2.03(s，3H)，2.13(s，3H)，2.31-2.42(m，1H)，2.71-2.82(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，4.37-4.46(m，3H)，4.83-4.91(m，1H)，5.59(dd，1H)，5.84(dd，1H)，6.18(d，1H)，6.24-6.35(br s，1H)，7.93(s，1H)，8.38(s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二乙酰氧基氧杂环戊烷-2-基)甲基2-甲基丙酸酯(19)。
按化合物15的方法、利用在5’羟基基团引入酯基的条件A的异丁酸酐、和引入2’和3’羟基基团的条件A的乙酸酐制备化合物191HNMR(CDCl3)δ1.15-1.22(m，6H)，2.02(s，3H)，2.12(s，3H)，2.30-2.42(m，1H)，2.55-2.68(m，1H)，3.75-3.87(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，4.34-4.44(m，3H)，5.63(dd，1H)，5.87(dd，1H)，6.07(br d，1H)，6.17(d，1H)，7.92(s，1H)，8.34(s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二乙酰氧基氧杂环戊烷-2-基)甲基2-甲基丙酸酯(20)。
按化合物15的方法、利用在5’羟基基团引入酯基的条件A的异丁酸酐、和引入2’和3’羟基基团的条件B的环戊烷羧酸制备化合物201H NMR(CDCl3)δ1.15-1.18(m，6H)，1.45-1.97(m，16H)，2.31-2.41(m，1H)，2.55-2.79(m，2H)，3.75-3.87(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，4.37-4.42(m，3H)，5.61(dd，1H)，5.83(dd，1H)，6.15(d，1H)，7.92(s，1H)，8.33(s，1H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3R，4R)-3，4-二乙酰氧基氧杂环戊烷-2-基)甲基(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(21)。
将化合物1(1.0g，3mmol)首先与吡啶(3×10mL)共沸，接着溶解在吡啶(20mL)中。冷却至0℃之后，加入一份DMTCl(1.1g，3.3mmol)。16小时之后，真空浓缩反应物，并且将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用1％碳酸氢钠(3×50mL)洗涤，并且干燥(硫酸钠)得到单DMT衍生物221HNMR(CDCl3)δ1.9-2.0(m，1H)，3.15-3.20(m，2H)，3.55-3.60(m，1H)，3.65-3.75(m)，3.7(s)(7H)，3.8-3.9(m，2H)，4.0-4.05(m，1H)，4.30(t，1H)，4.60-4.7(m，2H)，5.9(d，1H)，6.8(t，4H)，7.1-7.25(m，7H)，7.3(d，2H)，8.15(s，1H)，8.25(s，1H)。
向化合物22(1.0g，1.56mmol)和吡啶(20mL)的溶液加入乙酸酐(1mL)和DMAP(100mg)。于23℃放置20小时之后，真空浓缩反应物。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，以水(2×50mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。真空浓缩产生化合物23，根据TLC分析它是均匀的物质，在下一反应中可直接使用无需进一步纯化。
于23℃向化合物23(1.0g，1.38mmol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中加入3％的三氯乙酸二氯甲烷(100mL)。观察到与原料损失吻合的嫩红色(TLC分析)。真空浓缩之后，通过采用快速色谱法纯化残余物(甲醇二氯甲烷，1∶9)以得到纯的二乙酸酯241H NMR(DMSO)δ1.8-2.2(m)，1.95(s)，2.1(s)(8H)，3.55-3.65(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.8-3.95(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.2(d，1H)，4.6-4.7(bs，1H)，5.5(d，1H)，5.9(dd，1H)，6.2(d，1H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)，8.55(s，1H)。
将化合物24(105mg，0.25mmol)、CBZ-缬氨酸(125mg，0.5mmol)，PLC树脂上的DCC(400mG)在二氯甲烷(10mL)中振荡过夜。树脂被滤过，将滤液真空浓缩。将残余物通过制备TLC(甲醇二氯甲烷，1∶9)纯化得到化合物251H NMR(CDCl3)δ0.85(d，3H)，0.9(d，3H)，1.9-2.2(m)，2.05(s)，2.1(s)(8H)，2.3-2.4(m，1H)，3.75-3.9(m，2H)，3.95-4.0(m，2H)，4.3-4.5(m，4H)，4.8-4.9(bs，1H)，5.2(AB四核子中心，2H)，5.65(d，IH)，5.75(d，IH)，5.95(dd，1H)，6.1(d，1H)，6.35(d，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.95(s，1H)，8.4(s，1H)。
将化合物25(100mg，0.15mmol)、10％Pd/C(100mg)、和无水乙醇(10mL)在氢气氛(5psi)下放置16小时。经过滤去除催化剂，真空浓缩得到化合物2 1，根据TLC为纯产物，且NMR1H NMR(CD3OD)δ1.0-1.1(m，6H)，2.0-2.2(m)，2.1(s)，2.2(s)(7H)，2.25-2.35(m，1H)，2.35-2.5(m，1H)，3.8-4.2(m，4H)，4.5-4.8(m，4H)，5.6-5.7(m，1H)，5.95-6.05(m，1H)，6.3-6.4(m，1H)，8.4-8.6(m，2H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(2R，3S，4R)-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基)甲基(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(28).
将化合物15A(85mg，0.25mmol)、L-缬氨酸(CBZ)(65mg，0.25mmol)、PLC上的DCC(Nova biochem，300mG)在二氯甲烷(10mL)中振荡过夜。经过滤去除树脂之后，真空浓缩反应物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇二氯甲烷，1∶19)得到26(100mg，77％)1H NMR(CDCl3)δ1.80(d，3H)，1.85(d，3H)，1.35(s，3H)，1.6(s，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.25-2.4(m，1H)，3.7-3.9(m，2H)，3.9-4.05(m，2H)，4.2-4.5(m，4H)，5.0-5.1(m，3H)，5.5(d，1H)，5.75-5.85(m，1H)，6.4(bs，1H)7.2-7.4(m，5H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)。
将化合物26(100mg，0.16mmol)溶解在80％醋酸水溶液中并在80℃加热5小时。真空浓缩之后，用硅胶柱色谱法纯化残余物(甲醇二氯甲烷1∶9)得到产物27(50mg，54％)。
将化合物27(50mg，0.087mmol)、10％Pd/C(100mg)和无水乙醇(10mL)在氢气氛下放置16小时。经过滤去除催化剂，将滤液减压浓缩。用柱色谱法(甲醇二氯甲烷1∶4)纯化残余物以得到纯产物28(60mg，75％)1HNMR(CD3OD)δ0.90(d，3H)，0.95(d，3H)，1.85-2.1(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，3.25-3.30(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.95-4.05(t，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.35-4.45(m，3H)，4.80(d，1H)，6.0(d，1H)，8.2-8.3(m，2H)。 2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3-基乙酸酯(31).
向化合物22(350mg，0.55mmol)和吡啶(5mL)的溶液中加入乙酸酐(55μL，leq)。于23℃放置16小时之后真空浓缩反应物。以二氯甲烷(100mL)稀释残余物，水(2×50mL)洗涤，并且干燥(硫酸钠)。真空浓缩得到如TLC所示的混合物。这种混合物的NMR光谱表明它含有全部三种化合物23，29，30。下一反应中采用这种粗混合物，不需要纯化。
于23℃向23，29和30(300mG)以及二氯甲烷(100mL)的混合物中加入3％三氯乙酸(100mL)。通过TLC观察到与原料消失吻合的嫩红色，真空浓缩之后，将残余物应用于制备TLC(甲醇二氯甲烷1∶10)得到化合物31和化合物32和33的混合物(1∶2比率)化合物311H NMR(CD3OD)δ2.0-2.1(m，1H)，2.1(s)，2.15(s，3H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，4.1-4.15(m)，4.25-4.3(m)(1H)，4.7-4.8(m，1H)，4.9-5.0(m，1H)，5.4(d，1H)，5.6(t，1H)，5.9(d，1H)，6.2(d，1H)，8.2-8.3(m，2H)。 (5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(3S，2R，4R)-3，4-二羟基氧杂环戊烷-2-基)甲基乙酸酯(34).
按化合物15C的方法、通过使用4N HCl二噁烷溶液使2’和3’羟基基团脱保护、由中间体15B制备化合物341H NMR(CDOD3)δ1.85-2.03(m，1H)，1.98(s，3H)，2.22-2.34(m，1H)，3.71-3.81(m，2H)，3.83-3.95(m，2H)，4.23-4.35(m，3H)，4.53-4.62(m，1H)，4.65-4.78(m，1H)，5.93-5.99(m，1H)，6.68-6.80(m，1H)，7.93(br s，1H)，8.15(m，1H)。
实施例5用Data Science Telemetry系统(St.Paul，MN)的传感器/发射体模块植入成年雄性和雌性Sprague Dawley大鼠中以允许连续监测心搏率(HR)。在实验的开始，管饲法之前测定基本的HR1小时。将500μg剂量按照实施例1-4制备的化合物通过口腔管饲法给药。每个化合物制备成DMSO储备溶液并在水中至少稀释1∶1000以便管饲。给药之后，每5分钟测定HR。在这些实验中，测定每个化合物采用3-6只大鼠。平均HR结果见下表1和

图1A、2A、3A和4A。
表1口服管饲法-500μg剂量之后对大鼠心搏率的影响
+++＝心搏率下降100-150BPM
++＝心搏率下降50-100BPM+＝心搏率下降50BPM＝/-＝对心搏率无可重复的影响-＝对心搏率无影响以上确定的化合物1是一种A1激动剂。化合物1是IP给药(0.025mg)，它降低大鼠的室性节律的心搏率。因此，在口服给予有效的腺苷A1激动剂前体药物之后，体内的这种测定可测量对心搏率的影响。通过在分离样本的颈静脉插套管以便随后的血液采集，在一定时间内测定化合物1的血浆浓度。24小时的恢复期之后，测定给药前的基线HR，接着管饲或IP注射待试验的化合物。采集血液样本，并且采用LC/MS/MS方法学测定血浆的化合物1的浓度。给予选择的化合物后的化合物1的血浆浓度报告在图1A、2A、3A和4A中。
实施例1的化合物2，一种2’，3’，5’-三乙酸基衍生物，以0.5mg/kg的剂量口腔管饲法给予4只大鼠。图1A是化合物2给药之前和之后的大鼠HR曲线图。图中的箭头表示化合物2的给药时间。显然，根据心搏率每分钟100-150次搏动之间的下降和根据图1B报告的血浆化合物1浓度，观测到药物迅速地起作用。化合物2是转化成血浆活性部分的前体药物。在4只不同的大鼠中，在口服给予0.5mg/kg的化合物2之后测定化合物1的血浆浓度。在向活性部分化合物1的转化和图1B观测的活性之间具有良好的对应性。这里可能存在有助于活性的中间体(即，化合物2的单乙酸基或二乙酸基衍生物)，并且这些也意谓着是本发明的部分。美国专利5,789,416已经表明化合物1是有效的腺苷A1激动剂。
将实施例2的化合物8，一种2’，3’，5’-三环戊基羧基衍生物，以0.5mg/kg的剂量口腔管饲法给予3只大鼠。图2A是化合物8给药之前和之后的大鼠HR曲线图。图中的箭头表示化合物8的给药时间。显然，根据每分钟100-150次搏动的心搏率下降，观测到该药快速起作用。化合物8是在血浆中转化成活性部分化合物1的前体药物。在4只不同的大鼠中，在口服给予0.5mg/kg的化合物8之后测定化合物1的血浆浓度。图2B是浓度对时间的曲线。在向活性部分化合物1的转化和观测的活性之间具有良好的对应性。这里可能存在有助于活性的中间体(即化合物8的单环戊基羧基或双环戊基羧基衍生物)，并且这些是本发明的部分。
将实施例4的化合物15，一种2’，3’-双异丁酰基-5’-乙酸基衍生物，以0.5mg/kg的剂量口腔管饲法给予3只大鼠。图3A是化合物15给药之前和之后的大鼠HR曲线图。图上的箭头表示化合物15的给药时间。显然，根据每分钟100-150次搏动的心搏率下降，观测到该药快速起作用。化合物15是在血浆中转化成活性部分化合物1的前体药物。在4只不同的大鼠中，在口服给予0.5mg/kg的化合物15之后测定化合物1的血浆浓度。图3B是化合物1血浆浓度对时间的曲线。在向活性部分化合物1的转化和观测的活性之间具有良好的对应性。这里可能存在有助于活性的中间体(即，化合物1 5的单异丁酰基、单乙酸基衍生物，或其二酯的组合)，并且这些是本发明的一部分。
将实施例4的化合物19，一种2’，3’-二乙酸基-5’-异丁酰基衍生物，以0.5mg/kg的剂量口腔管饲法给予3只大鼠。图4A是化合物19给药之前和之后的大鼠HR曲线图。图上的箭头表示化合物19的给药时间。显然，根据每分钟100-150次搏动的心搏率下降，观测到该药快速起作用。化合物19是在血浆中转化成活性部分化合物1的前体药物。在4只不同的大鼠中，在口服给予0.5mg/kg的化合物19之后测定化合物1的血浆浓度。图4B是化合物血浆浓度对时间的曲线。在向活性部分化合物1的转化和观测的活性之间具有良好的对应性。这里可能存在有助于活性的中间体(即，化合物19的单异丁酰基、单乙酸基衍生物，或其二酯的组合)，并且这些是本发明的一部分。
将实施例1制备的化合物2，一种2’，3’，5’-三乙酸基衍生物，以0.5mg/kg的剂量口腔管饲法给予4只大鼠。图5是化合物8给药之前和之后的大鼠HR曲线图。图上的箭头表示化合物2的给药时间。显然，根据每分钟100-150次搏动的心搏率下降，观测到该药快速起作用。通过给予7.5mg/kg茶碱，化合物2口服给药之后对心搏率的影响是可逆的。茶碱是所有腺苷受体亚型A1、A2和A3的非特异性拮抗剂。因此，本数据支持化合物2口服给药之后对心搏率的影响是通过腺苷受体介导的。
权利要求
1.具有下式物质的成分 其中R1是含有3至15个原子的单环或多环杂环基，其中至少一个原子选自N、O、P和S-(O)0-2，且R1不含有环氧基，其中R2、R2’和R2”独自选自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基任意地以1至3个独自选自卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2取代基取代，并且每个任意的杂芳基、芳基和杂环基取代基可任意地以卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20取代；其中R20是选自H、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基可任意地以1至3个独自选自卤素、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-C6烷基、CF3、芳基和杂芳基的取代基取代；并且R22选自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基可任意地以1至3个独自选自卤素、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3和杂芳基的取代基取代。
2.权利要求1的成分，其中R2、R2’和R2”独自选自C1-15烷基、杂环基、芳基和杂芳基，这类烷基、芳基、杂环基和杂芳基任意地以1至2个独自选自卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22取代基取代，并且每个任意的杂芳基、芳基和杂环基取代基任意地以卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单或二烷基氨基、CN或OR20取代；其中R20选自H、C1-15烷基、芳基和杂芳基，这类烷基、芳基和杂芳基任意地以1至2个独自选自卤素、烷基、单或二烷基氨基、CN、O-C1-C6烷基、CF3取代基取代；并且R22选自C1-15烷基、芳基和杂芳基，这类烷基、芳基和杂芳基任意地以1至2个独自选自卤素、烷基、单-或二烷基氨基、烷基或CN、O-C1-C6烷基和CF3取代基取代。
3.权利要求1的成分，其中R2、R2’和R2”独自选自C1-10烷基、芳基和杂芳基，这类烷基、芳基和杂芳基可任意地以1至2个独自选自卤素、NO2、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、N(R20)2NR20COR22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20SO2R22的取代基取代，并且每个任意的杂芳基、芳基和杂环基取代基是以卤素、NO2、烷基、CF3任意取代；其中R20选自H、C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基任意地以1个独自选自卤素、烷基、单-或二烷基氨基、CN、O-C1-C6烷基、CF3取代基取代；并且R22选自C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基任意地以一个独自选自卤素、烷基、单-或二烷基氨基、烷基、CN、O-C1-C6烷基、CF3的取代基取代。
4.权利要求1的成分，其中R2、R2’和R2”独自选自C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基任意地以1至2个独自选自卤素、NO2、芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、N(R20)2的取代基取代，并且每个任意的芳基取代基任意地以卤素、NO2、烷基、CF3取代；其中R20选自H、C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基任意地以1个独自选自卤素、烷基、单-或二烷基氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3取代基取代；并且R22选自C1-6烷基和芳基，这类烷基和芳基任意地以1个独自选自卤素、烷基或CN、O-C1-6烷基和CF3取代基取代。
5.权利要求1的成分，其中R2、R2’和R2”独自选自C1-6烷基，这类烷基任意地以1个独自选自芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2取代基取代，并且每个任意的芳基取代基是以卤素、NO2、烷基、CF3任意取代；其中R20选自H和C1-6烷基；并且R22选自C1-6的成分。
6.权利要求1的成分，其中R2、R2’和R2”独自选自-R3Ph、-R3-O-R3、-R3-O-R3-Ph、-R3-NH2吡啶和环状脂肪族烃，其中R3是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。
7.权利要求1的成分，其中R2、R2’和R2”独自选自丙基、异丙基、环戊基、3-吡啶基、甲基、丁基、1-氨基-3-甲基丙基、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2Ph、-CH2Ph-4-NO2和-CH2NH2。
8.权利要求1的成分，其中R2是异丙基，R2’和R2”是甲基。
9.权利要求1的成分，其中R2是甲基，R2’和R2”是异丙基。
10.具有下式的权利要求1的成分
11.权利要求10的成分，其中R2选自-R3Ph、-R3-O-R3、-R3-O-R3-Ph、-R3-NH2、吡啶、和环脂肪族烃，其中R3是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。
12.权利要求10的成分，其中R2选自丙基、异丙基、环戊基、3-吡啶基、甲基、丁基、1-氨基-3-甲基丙基、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2Ph、-CH2Ph-4-NO2和-CH2NH2。
13.权利要求1的成分，其中R1以选自卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基和其混合物的一种或多种化合物单或多取代。
14.权利要求1物质的成分，其中R1含有3至15个原子的单环、双环或三环环烷基基团，其原子中至少一个选自O和S-(O)0-2。
15.权利要求14的成分，其中R1是以下列一种或多种化合物单或多取代卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基及其混合物。
16.权利要求1的成分，其中R1是 其中R1’、R1”、R1和R1””独自选自卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基和其混合物，且X是O或S(-O)0-2。
17.权利要求14的成分，其中R1和R1””是单个氧原子。
18.权利要求14的成分，其中R1’、R1”、R1和R1””独自选自H、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基和取代的芳基。
19.权利要求14的成分，其中R1’、R1”、R1和R1””独自选自H、低级烷基和取代的低级烷基。
20.权利要求1的成分，其中R1选自下列基团 其中每个独自选自H、低级烷基和取代的低级烷基，且X是O或S(-O)0-2。
21.权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的成分，其中R1选自3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、4-吡喃基和4-噻吩基。
22.权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的成分，其中R1是3-四氢呋喃基。
23.一种刺激患有可通过刺激A1腺苷受体治疗冠电紊乱的哺乳动物的冠状活性的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的成分。
24.权利要求23的方法，其中治疗有效量的范围为大约0.01至大约100mg/kg哺乳动物体重。
25.权利要求23的方法，其中将该成分给予患有冠电紊乱的哺乳动物，该冠电紊乱选自室上的心动过速、心房纤维性颤动、心房扑动和AV结折返心动过速。
26.权利要求23的方法，其中哺乳动物是人类。
27.一种药物组合物，其包括权利要求1的成分和一种或多种药物赋形剂。
28.权利要求27的药物组合物，其中该药物组合物是溶液形式。
29.权利要求27的药物组合物，其中该药物组合物是片剂形式。
全文摘要
一种取代的N
文档编号A61P9/06GK1390228SQ00808065
公开日2003年1月8日 申请日期2000年5月19日 优先权日1999年5月24日
发明者布伦特·K·布莱克本, 克里斯·梅尔维尔, 杰夫·A·扎布沃茨基, 文卡塔·P·帕列, 埃费提·O·埃尔策英, 莉萨·王 申请人:Cv治疗公司