专利名称：异噁唑甲酰胺衍生物的制作方法
发明范围本发明涉及异噁唑甲酰胺衍生物、含有这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物和组合物的应用。
背景技术：
US 5403842和其续展申请(US 5474994和US 5605896)对通过各种间隔基将取代的苯基哌嗪连接于其杂环的杂双衍生物提出了权利要求。在所述衍生物中，对化合物A(实施例11，Rec 15/2739)特别感兴趣，因为它的活性和尿选择性(uroselecsivity)高 化合物A对α1A肾上腺素能受体具有良好的亲和力，并且能选择性地抑制狗模型中前列腺尿道的收缩性，而对血压没有实质性的影响〔A.Leonardi等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.，281，1272-1283(1997)〕。
5-甲基-3-苯基-4-异噁唑羧酸的N，ω-氨烷基甲酰胺类化合物是已知的化合物，但现有技术中的分子与本专利主张的分子相比，其分子结构相当不同，并且作用机制完全不同。例如EP 0573883包括作为代表性化合物的3-(2-氯-6-氟苯基)-N-[3-(2-氯苯基氨基)-丙基]-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺和其它类似的衍生物，它们所提出的治疗应用是体内寄生虫的治疗。EP 0428434对3-(2-氯苯基)-N-{2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺提出了权利要求，并将其作为P物质的拮抗剂。这些专利中没有哪个对作用于α1肾上腺素能受体的芳基哌啶基衍生物提出权利要求。
本发明涉及N-(取代的苯基)-N′-{ω-[3-(任选取代的苯基)-4-异噁唑羰基氨基]-烷基}-哌嗪这一类结构的化合物。这类化合物对α1a肾上腺素能受体的选择性提高，具体是对5-HT1A受体的选择性，并且即使与化合物A相比这类化合物的体内尿选择性也有所增加，对前列腺尿道的松弛有明显的作用，且降低血压的活性极低。这种活性特征表明，本发明的化合物可以在下(lower)尿道的阻塞性综合症〔包括良性前列腺增生(BPH)〕、下尿道症状(LUTS)和神经能下尿道功能失调的治疗中安全地使用，而不会产生与低血压活性相关的副作用。
发明概要本发明提供通式I的化合物 其中，R代表烷基、烷氧基、多氟烷氧基、羟基或三氟甲磺酰基氧基；R1和R2各自独立地表示氢或卤素原子或多氟烷氧基或烷氧基；R3代表一种或多种由氢或卤素原子或烷基、烷氧基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、烷氧基羰基、酰胺基组成的取代基；R4代表氢原子或烷基或芳烷基；n是0、1或2。
本发明还包括这些化合物的N-氧化物和药学上可接受的盐。
R4可能代表的较佳的烷基是低碳烷基，较佳是甲基。R、R1、R2和R3可能代表的较佳的烷氧基是低碳烷氧基，较佳是甲氧基。R、R1和R2可能代表的较佳的多氟烷氧基是三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。n较佳是1。
本发明还提供药学组合物，该组合物含有通式I的化合物或这种化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
另一方面，本发明涉及通过给予需要这种治疗的哺乳动物(包括人)一定量的或对具体用途有效的量的通式I的一种或多种经选择的化合物，选择性地预防尿道和下尿道的收缩(包括去甲肾上腺素相关的收缩)而基本上不影响血压的方法。
本发明又一方面涉及封阻α1受体的方法，该方法通过向所述受体的环境如胞外基质(或者通过给予具有所述受体的哺乳动物)传送有效量的本发明化合物而实现，通过这种方法，减轻了与所述受体的超活性相关的疾病。
发明的详细描述本申请引用的所有的专利、专利申请和参考文献都被全文纳入本文作为参考。
本发明化合物的肾上腺素能拮抗活性使它们能作为药剂在特别富含α1肾上腺素能受体的身体组织(如前列腺和尿道)中起作用。因此，建立在其受体结合特性基础上的本发明的抗肾上腺素能的化合物可作为有用的药剂在对如与下尿道阻塞性疾病相关的排尿问题的治疗中使用，这些疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)。
BPH是种进行性(progressive)疾病，它的特征是前列腺组织的结节性增大导致尿道阻塞。这导致排尿次数的增加、夜尿、尿流差和起始尿流的迟缓或延迟。BPH的慢性后果可包括膀胱平滑肌肥大、代谢失调的膀胱和尿道感染发病率的增加。还不清楚前列腺腺瘤导致膀胱出口阻塞的具体的生化、组织学和药理学特性。但是，BPH的发展被认为是男性老龄人群都逃脱不了的现象。在70岁以上男性中大约有70％被观察到患有BPH。目前，世界上规定使用的治疗BPH的方法是外科手术。很明显，非常需要替换外科手术的药物。外科手术治疗BPH的局限性包括对较老的男性患者进行手术的发病率、阻塞性和刺激性症状的持续性或复发性，以及明显的外科手术开销。
α-肾上腺素能受体〔McGrath等人，Med.Res.Rev.，9，407-533(1989)〕是特异的神经受体蛋白，位于全身组织和器官的外周和中枢神经系统中。这些受体是控制许多生理功能的重要靶标，因而代表了药物发展的重要靶标。实际上，在过去40年已发展了许多α-肾上腺素能药物。例子包括可乐定、苯氧苄胺和哌唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、他苏洛辛(用于高血压治疗)、萘甲唑啉(鼻子的减充血剂)和阿普尼定(用于治疗青光眼)。可将α-肾上腺素能药物分成两类促效剂(可乐定和萘甲唑啉是促效剂)，这一类模拟内源的神经递质去甲肾上腺素的受体激活特性；拮抗剂(苯氧苄胺和哌唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪和他苏洛辛是拮抗剂)，这类药物起阻断去甲肾上腺素的影响的作用。这些药物有许多是有效的，但同样产生不利的副作用(例如，可乐定除了产生降血压效果外还产生了口干症和镇静作用)。
上述促效剂选择性地作用于α2肾上腺素能受体，而除了对5-HT1A受体也显示了相应亲和力的他苏洛辛外，大多数拮抗剂选择性地作用于α1肾上腺素能受体。在所述的α1拮抗剂中，目前有许多用于治疗BPH，但是，由于这些药物的尿选择性差，它们易于导致心血管型的副作用。
最近的药理学、生化和放射性配体结合研究证明了三种不同的对哌唑嗪有高亲和力的α1-受体亚型，分别命名为α1A-(α1a-)、α1B-(α1b-)和α1D-(α1d-)，其中，小写下标表示重组受体，大写下标表示天然组织中的受体(Hieble等人，Pharmacol.Rev.，47，267/270，1995)。在功能性研究中，对哌唑嗪的亲和力低的α1受体也已被确定，称为α1L受体〔N.A.Flavahan等人，Trends Pharmacol.Sci.，7，347-349(1986)；Muramatsu等人，Pharmacol.Comm.，6，23-28(1995)〕。
几个研究已证明了在下尿道组织中存在这些α1-肾上腺素能受体亚型〔K.E.Andersson，4thInternational Consultation in Benign Prostatic Hyperplasia(BPH)，Paris，1997年7月2-5日，第601-609页〕。
几个研究已显示人的前列腺接受从交感神经和副交感神经系统传来的神经支配。
据认为，肾上腺素能神经通过释放去甲肾上腺素、刺激介导收缩的α1-肾上腺素能受体而引起前列腺平滑肌紧张性。BPH患者中大约50％的总尿道压力可能是α1-肾上腺素能受体介导的肌肉紧张所导致。功能性研究已显示在前列腺腺瘤和囊膜组织中重要的肾上腺素能受体功能的出现。原型的α1-肾上腺素能受体选择性拮抗剂哌唑嗪的临床研究进一步证实了α1肾上腺素能受体在控制前列腺平滑肌紧张性中的关键作用。这同样也被实验室的研究所证实，在这些研究中，虽然α1和α2肾上腺素能受体都可在人的前列腺中被确定，但是收缩特性主要由α1肾上腺素能受体介导。许多临床研究已证实，α1-肾上腺素能受体阻断减轻了BPH患者下尿道的症状(LUTS)，包括刺激性和阻塞性亚型。
妇女随着年龄增大也会发展下尿道功能失调症状(LUTS)。与男性一样，女性LUTS包括充盈(filling)症状(如尿急、失禁和夜尿)和排泄症状(如尿流细、迟缓、间歇性、膀胱不完全排空和腹坠(abdominal straining))。男性和女性都有类似的充盈性和排泄性LUTS的高发病率经历，这表明至少有部分基础病因学是一致的。最近的研究报道，一种α1-拮抗剂比抗胆碱能药物在更大程度上减轻了女性的LUTS〔S.Serels和M.Stein，Neurology and Urodynamics，1731-36(1998)〕。该作者推论，看来α1-拮抗剂在对女性LUTS的治疗中会起作用。解释这些结果的可能的机制是a)膀胱颈和尿道的功能失调，导致功能性出口阻塞、类似BPH诱导的出口阻塞以及次级排尿肌过渡活跃；b)排尿肌α1-肾上腺素能受体活性的增加，导致尿频和尿急。在这些基础上，α1-拮抗剂在临床应用中用于妇女LUTS的治疗〔Fitzpatrick，International British J.Urol.，85，Supp.，21-5(2000)；M.Kakizaki等人，Brit.J.Urol.International，85，Supp.，225-30(2000)〕。Serels的结果还表明，组合给予α1-拮抗剂和抗抗胆碱能药物可改善对LUTS的治疗效果，这与Fitzpatrick〔International British J.Urol.，85，Supp.，21-5(2000)〕所述的一致。
α1-拮抗剂另一可能的用途是在可能由神经学疾病或外伤导致的神经性下尿道功能失调(NLUTD)的治疗中的应用。NLUTD可能导致衰弱症状和严重的并发症，包括排尿频率的增加、失禁、排尿困难、复发性上尿道感染和上尿道恶化。NLUTD的治疗表明保护肾功能和避免泌尿道的并发症。给予α1-拮抗剂可通过减轻膀胱充盈期间排尿肌的高压力，促进尿的存储，从而使NLUTD患者受益，这由膀胱顺从性差和排尿肌反射亢奋得到证明。在患有抗胆碱能药物的脊髓损伤的动物模型和患者中，α1-拮抗剂改善了膀胱的顺从性。〔M.Kakizaki等人，Brit.J.Urol.International，85，Supp.，225-30(2000)；T.Sundin等人，Invest Urol.，14322-328(1977)；McGuire等人，Neurology and Urodynamics，4139-142(1985)；S.J.Swrerzewski等人，J.Urol.，151951-954(1994)〕。
已提出在人的前列腺中存在两种不同的α1-肾上腺素能受体亚型，一种对哌唑嗪的亲和力高(α1H)，另一种低(α1L)。分子克隆研究中发现的所有3种高亲和力的α1-肾上腺素能受体亚型已在前列腺基质组织中得到鉴别。已发现α1a亚型占优，约占α1-肾上腺素能受体群的60-85％。最近的发现表明，正常和增生性前列腺之间的亚型种群可能有不同，在BPH组织中亚型α1a∶α1b∶α1d的比例为85∶1∶14，而在非BPH组织中这个比例为63∶6∶31。
据报道，α1A肾上腺素能受体介导了人前列腺体外的收缩反应。A.P.D.W.Ford等人〔Br.J.Pharmacol.，114，24P(1995)〕发现，α1A肾上腺素能受体可能不介导对去甲肾上腺素的收缩反应，并提出α1L肾上腺素能受体作为候选物。B.A.Kenny等人〔Br.J.Pharmacol.，118，871-878(1996)〕的发现支持了表现为具有α1A肾上腺素能受体的许多特征的α1L肾上腺素能受体介导了人前列腺的收缩反应。
在雌性尿道中，α1亚型的mRNA占有优势，放射自显影法证实了α1A肾上腺素能受体的优势〔K.E.Andersson，Brit.J.Urol.Intl.，85，Supp.，212-18(2000)〕。据报道α1A和α1D亚型在人的排尿肌中存在，并且后者占优〔B.Malloy等人，J.Urol.，160937-943(1998)〕。因此，可使用α1肾上腺素能受体拮抗剂对雄性和雌性前列腺源性和非前列腺源性的下尿道症状的治疗有用的证据来支持本发明化合物在治疗这种症状中的有用性，而不论这些症状是阻塞性源性与否以及患者的性别。
另一方面，还提出了α1A和α1L肾上腺素能受体可代表相同受体的不同药理学形式。
可通过受体结合实验评估本发明化合物对各受体的亲和力，例子如下(1)α1-肾上腺素能受体亚型根据R.Testa等人〔Pharmacol.Comm.，6，79-86(1995)〕所述，使用特异性的配体3H-哌唑嗪；(2)5HT1A-5-羟色胺能受体根据A.Fargin等人〔Nature，335，358-360(1988)〕所述，使用特异性的配体3H-8-OH-DPAT。
还没有克隆出α1L肾上腺素能受体，因此，可使用R.Testa等人〔Pharmacol.Exp.Ther.，281，1284-1293(1997))报道的分离器官制品评估本发明化合物对此亚型的功能性亲和力。
下面的实施例34和35描述了本发明化合物对上述受体的体外检测。
目前用于BPH的症状治疗的具有α1-肾上腺素能受体颉抗活性的药物其亚型选择性差，并且它们的低血压活性易于导致相关的副作用。
因而需要不使BPH患者易于产生所述治疗的副作用(特别是心血管型)的选择性的α1-拮抗剂。
如实施例36所述，已在狗模型中检测了本发明化合物的非常高的尿选择性，该实施例显示，将化合物A和另一周知的α1-拮抗剂哌唑嗪作比较，本发明化合物在存在对血压非常有限的影响的情况下拮抗前列腺尿道的收缩的疗效。
因此，本发明的主要目标是提供一种治疗BPH而避免由于急性低血压导致的任何不适当的副作用的方法。
本发明的另一目的是提供含有异噁唑化合物的药学组合物，该化合物是选择性的α1-肾上腺素能受体拮抗剂，该组合物能有效治疗BPH。
本发明的另一目的是提供一种使用异噁唑化合物治疗BPH的方法，该化合物是选择性的α1-肾上腺素能受体拮抗剂。
本发明的另一目的是提供一种治疗患者神经性下尿道功能失调的方法和治疗女性患者下尿道症状的方法，这些方法还可任选的包括选自tolterodine、羟丁宁(oxybutinin)、darifenacin、alvameline和temiverine的抗胆碱能化合物的使用。
本发明的另一方面是降低眼内压力、抑制胆固醇合成、减少交感神经介导的疼痛和治疗心律失常和勃起功能障碍的新的药物的使用。
本领域熟练技术人员通过下面的详细描述和权利要求将会明白本发明的其它特征和优点。
本发明化合物的合成本发明化合物一般如下制备方案1 化合物1与ω-氨基烷基衍生物2的直接缩合(方案1)形成本发明的化合物。缩合作用可在-10/140℃，在非质子溶剂或氯化的溶剂(如二甲基甲酰胺或氯仿)中，在缩合剂(如二环己基碳二亚胺或氰基膦酸二乙酯)存在下，任选地在促进剂(如N-羟基琥珀甲酰亚胺、4-二甲基氨基吡啶或N，N′-羰基二咪唑)的存在下进行〔N.F.Albertson，Org.React.，12，205-218(1962)；A.M.Doberty等人，J.Med.Chem.，35，2-14(1992)；Y.Ishihara等人，Chem.Pharm.Bull.，39，3236-3243(1991)〕。在一些例子中，可分离出活性中间物酯或酰胺〔如O-(N-琥珀酰亚胺基)酯或酰基咪唑(acyl imidazolide)〕，并在10/100℃、在非质子溶剂或氯化的溶剂中使其进一步与2反应，转化成相应的酰胺(I)。这种缩合作用在实施例中得到很好阐述。可以使用的另一活性中间物是1的混合酸酐，通过使1与氯甲酸烷酯在叔胺(如三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下反应，接着在0-80℃与2反应可获得，在加入胺前还可任选地加入促进剂如1-羟基哌啶〔N.F.Albertson，Org.Recat.，12，157(1962)〕。
或者，可不使用溶剂在150-220℃下〔J.A.Mitchell等人，J.Am.Chem.Soc.，53，1879(1931)〕进行该缩合反应，或者在高沸点醚溶剂(如二甘醇二甲醚)中进行。
还可通过1的反应性衍生物如酰卤的制备和任选地分离步骤进行该缩合作用。最后的这些衍生物的制备和使用在文献中已被很好记录并被本领域熟练的技术人员所周知。还可使用1的反应性较小的衍生物，如烷基酯，然后这种衍生物在缩合剂(如三甲基铝)的存在下在-10/80℃、在非质子溶剂和/或氯化溶剂(如己烷、二氯甲烷)中可以转化成I，或者可以在没有溶剂的情况下在80-180℃下转化〔S.M.Weinreb等人，Tetrahedron Lett.，4171(1977)；M.F.Lipton等人，Org.Synth.，59，49(1979)〕。
采用与上述相同的缩合方法，使用H2NCH2(CH2)nCH2X(X＝卤素或OH)作为试剂可将1转化成3。在X＝OH的情况中，采用本领域熟练技术人员所周知的方法将醇基团转化成适当的离去基团。接着可使化合物3(X＝离去基团，如卤素或芳基/烷基磺酰基氧基)与适当的苯基哌嗪4反应。较佳(但不一定)在20-200℃的温度范围内、在极性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈或甲醇中进行亲核取代，或者不使用任何溶剂，通常在碱如碳酸钾的存在下进行。还可参见Patai中的Gibson的章节The Chemistry of the Amino Group，第45页，Wiley Int.Sci.，N.Y.(1968)。
文献中公开了化合物2的制备，本领域熟练的技术人员也周知这种制备，它包括采用上述化合物3和4的缩合方法使苯基哌嗪4在N-(ω-卤代烷基)苯邻二甲酰亚胺或适当的ω-卤代烷基腈或酰胺上进行亲核取代，或者在合适的溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、氯化的溶剂或其它非质子极性溶剂)中通过α，β-不饱和烷基腈或酰胺在0℃到溶剂的回流温度之间进行加成。接着的标准的邻苯二甲酰亚氨基团的去保护和酰胺基或氰基的还原提供了化合物2。
可采用已知的方法，由R是羟基的化合物I合成R是三氟甲基磺酰基氧基的化合物I，这些方法包括在非质子溶剂(如1，2-二氯乙烷或其它氯化的溶剂、甲苯)中，在-20℃到该溶剂的回流温度的范围内使用三氟甲基磺酸酐或N-苯基三氟甲基磺酰亚胺〔J.B.Hendrickson等人，Tetrahedron Letters，4607-4610(1973)〕。
可用本领域熟练技术人员已知的简单的氧化方法合成化合物I的N-氧化物。P.Brougham〔Synthesis，1015-1017(1987)〕所述的氧化方法使哌嗪环上的两个氮原子能够有所区别(differentiation)，从而获得N-氧化物和N，N′-二氧化物。
苯基哌嗪4的制备在文献并未已知，但在本实验部分中被很好地记录，并且使用了本领域熟练的技术人员周知的合成方法，包括根据V.Prelog等人〔Collect.Czech.Chem.Comm.，5，497-502(1933)所述的方法或其演变方法〔T.R.Elworthy，J.Med.Chem.，40，2674-2687(1997)〕通过标准反应合成适当的苯胺接着用二-(2-氯乙胺)环化，从而得到该哌嗪。
详细的合成下述实施例用于阐述本发明，而非限制。
实施例1N-{3-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺a)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-[3-N-邻苯二甲醚亚氨基)-丙基]-哌嗪(化合物1A)回流搅拌28.64g的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪、44.6g的无水碳酸钾和33.65g的N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺在250ml的乙腈中的混合物8小时。冷却至室温后，搅拌的情况下加入800ml水，通过抽吸过滤所得悬浮液，得到淡黄色固体，用300ml水洗涤该固体，从甲醇中结晶，获得46.5g(91％)的标题化合物，熔点为131-133℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.78-7.82，m，2H，苯邻二甲酰亚胺的H3和H6；7.64-7.78，m，2H，苯邻二甲酰亚胺的H4和H5；6.92，dd，1H，甲氧基苯基的H4；6.65-6.78，m，2H，甲氧基苯基的H3和H6；3.81，s，3H，CH3O；3.71-3.89，m，2H，CH2N(CO)2；2.78-3.00，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.40-2.65，m，6H，2个哌嗪的CH2、CH2CH2CH2N(CO)2；1.80-2.03，m，2H，CH2CH2CH2。
b)三盐酸1-(3-氨丙基)-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪·2.15H2O(化合物1B)回流搅拌20.7g的化合物1A和8.6ml的85％水合肼在300ml的95％的乙醇中溶液3.5小时。之后，将反应混合物冷却至室温，用400ml水稀释，用37％盐酸(pH＝1)酸化，搅拌0.5小时。过滤收集沉淀的固体，用1N盐酸洗涤，接着用水洗涤。真空中蒸发浓缩滤液，过滤，加入0-5℃的35％的氢氧化钠使其碱化，用乙醚抽提。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空中蒸干，得到13.6g(96％)的标题化合物碱。在氯仿中用3当量以上的3N的乙醇性氯化氢酸化所得碱的溶液，接着在真空中蒸干，使残留物在10∶3的乙醇/乙醚中结晶，得到标题化合物，熔点为200-202℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)11.20-11.50，br，1H，NH-；8.10-8.40，br，3H，NH3-；6.85-7.10，m，3H，苯基的H3、H4和H6；5.10，br，5.3H，NH-，2.15H2O；3.79，s，3H，CH3O；3.35-3.65，m，4H，2个哌嗪的CH2；3.03-3.35，m，6H，2个哌嗪的CH2、CH2CH2CH2NH3+；2.80-3.03，m，2H，CH2CH2CH2NH3+；1.95-2.22，m，2H，CH2CH2CH2NH3+。
c)N-{3-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺将1.08g、93％的氰基膦酸二乙酯和0.92ml三乙胺加到在0-5℃搅拌着的1.22g的3-苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酸、1.87g化合物1B的碱和30ml的无水二甲基甲酰胺的混合物中。使温度升至20-25℃，搅拌3.5小时后，将混合物倒入300ml水中，用乙酸乙酯抽提。用5％的碳酸钠水溶液和水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥后，真空中去除溶剂。使粗产品在乙醇中结晶，得到2.11g(75％)的标题化合物，熔点为139-142℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.70，m，2H，苯基的H2和H6；7.45-7.55，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.95，dd，1H，甲氧基苯基的H4；6.85，d，1H，甲氧基苯基的H6；6.75，d，1H，甲氧基苯基的H3；6.25，t，1H，NH；3.82，s，3H，OCH3；3.40，q，2H，NHCH2；2.80-2.95，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.69，s，3H，CH3；2.40-2.55，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.55-1.70，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例2N-{3-[4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺a)二氢溴酸1-(5-氯-2-羟基苯基)哌嗪(化合物2A)搅拌回流5.5g的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪在40ml、62％氢溴酸中的悬浮液30小时。冷却至室温后，通过抽吸过滤该混合物，在漏斗上用丙酮洗涤所得固体，得到6.02g的标题化合物，熔点大于270℃(乙醇)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)9.35-9.80，br，2H，NH2+；8.60-9.05，br，2H，NH+、OH；6.70-6.97，m，3H，芳族CH；3.00-3.38，m，8H，哌嗪的CH2。
b) N-(3-氯丙基)-3-苯基-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺(化合物2B)采用制备实施例1c的化合物的方法合成此标题化合物，但用盐酸3-氯丙胺替换化合物1B，并且三乙胺的用量加倍。将所得的反应混合物倒入冰冷的水中，滤出该沉淀物，在漏斗上用2∶1的水∶二甲基甲酰胺混合物洗涤，接着用水洗涤，干燥后得到纯的标题化合物，熔点为122-124℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.45-7.60，m，5H，丙基的CH；5.50，br，1H，NH；3.30-3.45，m，4H，CH2CH2CH2；2.70，s，3H，CH3；1.80-1.90，m，2H，CH2CH2CH2。
c)N-{3-[4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺160℃加热0.28g化合物2B、0.21g化合物2A和0.14g碳酸钾的混合物20分钟。冷却至室温后，使该混合物溶解在8ml的氯仿中，过滤去除无机物质。蒸干滤液，快速色谱法(氯仿∶甲醇＝97.5∶2.5)纯化，得到0.32g(71％)的标题化合物。熔点为92-98℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.75，m，2H，苯基的H2和H6；7.45-7.60，m，3H，苯基的H3、H4和H5；7.00-7.10，m，2H，羟基苯基的H4和H6；6.85，d，1H，羟基苯基的H3；6.70，br，1H，OH；6.02，t，1H，NH；3.35，q，2H，NHCH2；2.62-2.75，m，7H，2个哌嗪的CH2和CH3；2.38-2.50，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.55-1.70，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例35-甲基-3-苯基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺如实施例2c所述制备此化合物，用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪(如EP748800所述制备)替换化合物2A。快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)纯化所得的粗产品，得到标题化合物(47％)。熔点为124-125℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.70，m，2H，苯基的H2和H6；7.40-7.55，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.88-7.05，m，4H，三氟乙氧基苯基的CH；6.35，t，1H，NH；4.35，q，2H，OCH2CF3；3.40，q，2H，NHCH2；2.80-2.95，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.30-2.45，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.55-1.70，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例4N-{3-[4-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺a)1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物A)
真空中蒸干8g二氢溴酸1-(5-羟基-2-甲氧基苯基)哌嗪(如US 5605896所述制备)和3.17g无水碳酸钾在30ml水中的溶液。将100ml无水四氢呋喃和5.18g的焦碳酸二叔丁酯加到所得残留物中，室温搅拌所得混合物2小时，然后加入100ml无水四氢呋喃。过滤所得悬浮液，真空中去除溶剂。将残留物溶解200ml的氯仿中，用5％的重碳酸钠洗涤该溶液3次，每次50ml，用水洗涤2次，每次50ml，接着用硫酸钠干燥。减压下去除溶剂，快速色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化所得残留物，得到1.91g(28.7％)化合物4A和1.58g(35.7％)1-(叔丁氧基羰基)-4-[5-(叔丁氧基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪。室温维持这种副产物、40ml甲醇和6ml、1N的氢氧化钠溶液过夜。加入乙酸中和该混合物，减压下去除溶剂，将残留物溶解在40ml氯仿中。用水洗涤3次(每次10ml)后，用硫酸钠干燥有机层，真空中蒸发溶剂，回收额外的1.15g(17.2％)化合物4A(总计45.9％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.70，d，1H，苯基的H；6.45-6.53，m，2H，苯基的H4和H6；5.77，br，1H，OH；3.78，s，3H，CH3O；3.48-3.68，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.82-3.05，m，4H，2个哌嗪的CH2；1.48，s，9H，(CH3)3C。
b)1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪(混合物4B)搅拌回流2.83g化合物4A、6.05g碳酸铯和2.95g的对甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯在60ml乙腈中的混合物16小时。减压下蒸发溶剂。将90ml盐水加到残留物中，用乙酸乙酯抽提所得混合物3次，每次40ml。用水和盐水洗涤有机层3次，每次都为20ml，用硫酸钠干燥。减压下去除溶剂，快速色谱法(95∶5到80∶20的石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化残留物。真空中去除溶剂，得到1.86g(52％)白色固体化合物4B。熔点为102-105℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.77，d，1H，苯基的H3；6.45-6.63，m，2H，苯基的H4和H6；4.28，q，2H，CF3CH2O；3.84，s，3H，CH3O；3.53-3.68，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.90-3.06，m，4H，2个哌嗪的CH2；1.48，s，9H，(CH3)3C。
c)1-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪·1.9HCl(化合物4C)在3-5℃将2.42ml三氟乙酸在30ml无水二氯甲烷中的溶液滴加到搅拌着的1.17g化合物4B在40ml无水二氯甲烷溶液中。室温维持所得混合物过夜，用氢氧化钠洗涤2次，每次30ml，接着用2N盐酸抽提3次，每次15ml。用乙醚洗涤酸性水层2次，每次20ml，用5-10℃37％的氢氧化钠碱化，接着用乙醚抽提3次每次30ml。用硫酸钠干燥有机层，真空中除去溶剂，得到0.78(89％)的碱性粘稠油状物化合物4C碱。用活性炭处理此碱在乙醚中的溶液，过滤，加入3.6N氯化氢在乙醚中的溶液使其酸化，得到其盐酸盐，过滤回收，从乙腈和乙醇(7.5∶1)中结晶，得到分析样品。熔点为(188)202-208℃(分解)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)9.18，br，1.9H，NH2+；6.90，d，1H，苯基H3；6.67，dd，1H，苯基H4；6.59，d，1H，苯基H6；6.11，br，1H，NH+；4.66，q，2H，CF3CH2O；3.74，s，3H，CH3O；3.18，br，8H，哌嗪的CH2。
d) N-{3-[4-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺如实施例2c所述制备此化合物，但用化合物4C替换化合物2A。冷却至室温后，快速色谱法(二氯甲烷∶2N的氨在甲醇中的溶液＝97.5∶2.5)纯化粗产品，得到标题化合物(54％)，熔点为125℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.65-7.75，m，2H，苯基的H2和H6；7.45-7.55，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.75，d，1H，三氟乙氧基苯基的H3；6.45-6.55，m，2H，三氟乙氧基苯基的H4和H6；6.20，t，1H，NH；4.30，q，2H，OCH2CF3；3.80，s，3H，OCH3；3.35，q，2H，NHCH2；2.80-2.95，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.35-2.48，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.27，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.52-1.68，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例5N-{3-[4-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺a) 5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-硝基苯(化合物5A)100℃加热搅拌着的3.14g的4-氟-2-硝基苯酚、13g碳酸铯和20ml无水二氯甲烷的混合物4小时。之后，加入6.65g的对甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯，在相同温度搅拌所得混合物40小时。之后，35℃减压下除去溶剂，将50ml水加到所得残留物中。用37％盐酸酸化该混合物，用乙酸乙酯抽提3次，每次40ml。用20ml盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空中蒸干。快速色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶7)纯化所得残留物，得到1.53g(32％)的油状化合物5A。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.65，dd，1H，H6；7.32，ddd，1H，H4；7.16，dd，1H，H3；4.42，q，2H，CH2。
b)5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯胺(化合物5B)
20-25℃搅拌0.66g化合物5A和0.07g阮内镍在20ml乙酸乙酯中的混合物14小时。分离出有机层，用乙酸乙酯抽提分离出的混合物2次，每次40ml。用20ml盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空中蒸干，得到0.52g(90.6％)的橙色油状化合物5B。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.70，dd，1H，H6；6.28-6.50，m，2H，H3和H4；4.32，q，2H，CH2；3.92，br，2H，NH2。
c)1-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪(化合物5C)在氮气中回流搅拌着的0.52g化合物5B、0.45g盐酸二-(2-氯乙基)胺、0.5g碘化钾、0.34g无水碳酸钾和20ml正丁醇的混合物32小时。减压下除去溶剂。用10ml水和10ml 20％的碳酸钠输入处理残留物，用乙酸乙酯抽提2次，每次30ml。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空中蒸干。快速色谱法(100∶3到100∶5的氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液梯度)纯化该残留物，得到0.1g(14％)油状化合物5A。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.80-6.93，m，1H，H3；6.55-6.71，m，2H，H6和H4；3.46，q，2H，OCH2CF3；3.05，br，8H，哌嗪CH2；2.38，s，1H，NH。
d)N-{3-[4-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺如实施例2c所述制备此化合物，用化合物5C替换化合物2A。冷却至室温后，快速色谱法(二氯甲烷∶2N的氨在甲醇中的溶液＝97.5∶2.5)纯化所得残留物，得到标题化合物(59％)。认为为123-125℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.70，m，2H，苯基的H2和H6；7.45-7.55，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.80-6.90，m，1H，三氟乙氧基苯基H3；6.55-6.70，m，2H，三氟乙氧基苯基的H4和H6；6.20，t，1H，NH；4.30，q，2H，OCH2CF3；3.35，q，2H，NHCH2；2.80-2.95，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.35-2.45，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.25，t，2H，CINHCH2CH2CH2N；1.50-1.65，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例6N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺如实施例2所述制备此化合物，用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]哌嗪(如EP 748800所述制备)替换化合物2A。冷却至室温后，快速色谱法(二氯甲烷∶2N的氨在甲醇中的溶液＝98∶2)纯化所得的残留物，得到标题化合物(64％)。熔点为112-135℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.70，m，2H，苯基H2和H6；7.45-7.55，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.60-6.85，m，3H，三氟乙氧基苯基的H3、H5和H6；6.28，t，1H，NH；4.20-4.40；m，2H，OCH2CF3；3.35，q，2H，NHCH2；2.75-2.90，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.35-2.45，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.25，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.50-1.65，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例7N-{3-[4-[(5-氯-2-三氟甲基磺酰基氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺室温将0.07ml三乙胺加到搅拌着的0.22g实施例2的化合物、0.18g的N-苯基三氟甲磺酰亚胺和5ml二氯甲烷的混合物中。搅拌此混合物10天；在此期间，加入2份额外量的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.18和0.09g)和三乙胺(0.07和0.04ml)。用5ml二氯甲烷稀释反应混合物，用10％碳酸钠水溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥，真空中蒸干。快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)纯化该粗产品，得到0.17g(58％)纯的标题化合物。熔点为49-53℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.65-7.75，m，2H，苯基的H2和H6；7.50-7.60，m，3H，苯基的H3、H4和H5；7.02-7.10，m，3H，氯苯基的H3、H4和H6；6.20，t，1H，NH；3.35，q，2H，NHCH2；2.75-2.85，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.70，s，3H，CH3；2.40-2.50，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.32，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.55-1.70，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例83-(4-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺a)1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4-[3-(N-邻苯二甲酰亚氨基)-苯基]-哌嗪(化合物8A)采用实施例1制备化合物1A的方法制备此标题化合物，但是用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪替换1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪。用乙醚抽提反应混合物，用硫酸钠干燥有机溶液，在硅胶上过滤，用乙醚洗涤此硅胶板。真空中蒸干，得到标题化合物(66％)。熔点为108-110℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.95，m，4H，苯二甲酰亚氨基的CH；6.52-6.90，m，3H，氟苯基的CH；4.35，q，2H，OCH2CF3；3.80，t，2H，(CO)2NCH2；2.70-3.20，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30-2.70，m，6H，(CO)2NCH2CH2CH2N、2个去皮的CH2；1.75-2.10，m，2H，(CO)2NCH2CH2。
b)1-(3-氨基丙基)-4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪(化合物8B)采用实施例1制备化合物1B的方法合成此标题化合物，但用化合物8A替换化合物1A。用二氯甲烷抽提碱化的滤出液，得到油状标题化合物(84.8％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.82-6.98，m，1H，H5；6.58-6.82，m，2H，H3和H6；4.38，q，2H，OCH2CF3；2.92-3.12，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.80-2.92，m，2H，H2NCH2CH2CH2N；2.40-2.75，m，8H，H2NCH2CH2CH2N和2个哌嗪的CH21.62-1.82，m，2H，H2NCH2CH2CH2N。
c)3-(4-氟苯基)-异噁唑-4-羧酸甲酯(化合物8C)将1.35g的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和0.04ml吡啶加到1.05g的4-氟苯甲醛肟(Beil.，7，I 132s，II 177d，III 863c)在15ml氯仿中的溶液中；在氮气气氛中室温搅拌所得混合物4小时。冷却至0℃后，加入1.75g的β-吡咯烷丙烯酸甲酯(如US 4144047所述的方法制备)和1.26ml三乙胺，室温搅拌所得悬浮液18小时。用20ml、2N的盐酸、20ml水稀释该反应混合物，分离出有机层，再用2N盐酸和水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空中蒸干。快速色谱法(甲苯∶二氯甲烷＝1∶9)纯化所得粗产品，得到油状标题化合物(47％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)9.02，s，1H，异噁唑的H5；7.71-7.91，m，2H，苯基的CH；7.08-7.27，m，2H，苯基的CH；3.81，s，3H，COOCH3。
d)3-(4-氟苯基)-异噁唑-4-羧酸(化合物8D)回流0.79g化合物8C、3.5ml乙酸和3.05ml37％HCl的混合物4小时。冷却至室温后，减压下蒸干溶剂，用15ml水吸收所得粗产品。滤出沉淀物，干燥得到0.632g(85.9％)的标题化合物。熔点为170-174℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)13.11-13.22，br，1H，COOH；9.67，s，1H，异噁唑的H5；7.70-7.89，m，2H，苯基的CH；7.16-7.42，m，2H，苯基的CH。
e)3-(4-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺在氮气气氛中回流0.3g化合物8D在1.05ml亚硫酰氯中的溶液1小时。冷却至室温后，蒸干溶剂，将由此获得的粗产品3-(4-氟苯基)-异噁唑-4-碳酰氯溶解在10ml的氯仿中。之后，加入0.48g化合物8B和0.6ml三乙胺在10ml氯仿中的溶液，并在室温搅拌所得混合物18小时。用水洗涤该溶剂，干燥(硫酸钠)，过滤，真空中蒸发。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝95∶5)纯化该粗产品，得到0.607g(79.8％)的标题化合物。熔点为122.4-123℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)8.89，3，1H，异噁唑的H5；7.74-7.87，m，2H，三氟乙氧基苯基的CH；7.28-7.41，br，1H，NH；7.09-7.41，br，1H，NH；7.09-7.26，m，2H，氟苯基的CH；6.71-6.91，m，2H，氟苯基的CH；6.59-6.71，m，1H，三氟乙氧基苯基的CH；4.39，q，2H，OCH2CF3；3.50，q，2H，NHCH2；2.83-3.01，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.48-2.72，m，6H，CONHCH2CH2CH2N和2个哌嗪的CH2；1.80，q，2H，CH2CH2CH2。
实施例93-(2-氯-6-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例8所述的方法合成此标题化合物，但用市售获得的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-碳酰氯替换粗的3-(4-氟苯基)-异噁唑-4-碳酰氯。快速色谱法(氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液＝100∶3)纯化，得到透明固体标题化合物(67.5％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.30-7.60，m，2H，氯苯基的H3和H5；7.10-7.30，m，1H，氯苯基的H4；6.58-6.98，m，3H，氟苯基的H3、H5和H6；5.80-6.55，br，1H，NH；4.38，q，2H，OCH2CF3；3.25-3.50，m，2H，NHCH2；2.90-3.25，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30-2.90，m，9H，CONHCH2CH2CH2、2个哌嗪的CH2；1.40-1.95，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例103-(2，6-二氯苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法合成此标题化合物，但用3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸替换3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-羧酸、用化合物8B替换化合物1B。用乙醚抽提，接着快速色谱法(氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液＝100∶3)纯化，得到油状标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.35-7.58，m，3H，二氯苯基的H3、H4和H5；6.58-6.93，m，4H，氟苯基的H3、H5和H6；5.35-5.72，br，1H，NH；4.38，q，2H，OCH2CF3；3.22-3.42，m，2H，NHCH2；2.90-3.10，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.80，s，3H，CH3；2.40-2.65，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.15-2.35，m，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.45-1.80，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例113-(2-氯苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例8所述的方法合成此标题化合物，但是用市售获得的3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-碳酰氯替换粗的3-(4-氟苯基)-异噁唑-4-碳酰氯。快速色谱法(氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液＝100∶3)纯化，得到透明固体标题化合物(78.4％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.38-7.62，m，4H，氯苯基的CH；6.55-6.95，m，3H，氟苯基的CH；5.40-5.80，br，1H，NH；4.35，q，2H，OCH2CF3；3.15-3.60，m，2H，NHCH2；2.82-3.15，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.78，s，3H，CH3；2.35-2.63，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.10-2.35，m，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.40-1.70，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例123-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺a)1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4-[3-(N-邻苯二甲酰亚氨基)-丙基]哌嗪(化合物12A)采用实施例1所述的制备化合物1A的方法合成此标题化合物，但是用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪替换1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪。用乙醚抽提反应混合物，用硫酸钠干燥有机溶液，在硅胶上过滤，用乙醚洗涤该硅胶板。真空中蒸干，得到标题化合物(91％)。熔点为111-113℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.92，m，4H，苯邻二甲酰胺的CH；6.80-7.10，m，4H，三氟乙氧基苯基的CH；4.35，q，2H，OCH2CF3；3.80，t，2H，(CO)2NCH2；2.75-3.12，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30-2.75，m，6H，(CO)2NCH2CH2CH2N、2个哌嗪的CH2；1.75-2.10，m，2H，CH2CH2CH2。
b)1-(3-氨基丙基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪(化合物12B)采用实施例1中制备化合物1B的方法合成此标题化合物，但是用化合物12A替换化合物1A。用二氯甲烷抽提碱化的滤液，接着快速色谱法(氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液＝10∶1)纯化，得到油状标题化合物(78％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.82-7.12，m，4H，芳基的CH；4.40，q，2H，OCH2CF3；2.95-3.285，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.72-2.85，m，2H，H2NCH2CH2CH2N；2.52-2.72，m，2个哌嗪的CH2；2.38-2.52，m，2H，H2NCH2CH2CH2N；1.55-1.80，m，4H，H2NCH2CH2CH2N。
c)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例8所述的方法合成此标题化合物，但是3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-碳酰氯替换粗的3-(4-氟苯基)-异噁唑-4-碳酰氯、用化合物12B替换化合物8B。用2N氢氧化钠洗涤反应混合物，接着进行通常的后处理，以及快速色谱法(氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液＝100∶3)纯化，得到油状标题化合物(92％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.30-7.55，m，2H，氯苯基H3和H5；7.10-7.23，m，1H，氯苯基的H4；6.80-7.10，m，4H，三氟乙氧基苯基的CH；5.60-6.30，br，1H，NH；4.40，q，2H，OCH2CF3；3.25-3.50，m，2H，NHCH2；2.90-3.25，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.78，s，3H，CH3；2.10-2.75，m，6H，CONHCH2CH2CH2N、2个哌嗪的CH2；1.40-1.90，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例13(2-氯苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例8的方法合成此标题化合物，但是用3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-碳酰氯替换粗的3-(4-氟苯基)-异噁唑-4-碳酰氯、用化合物12B替换化合物8B。用2N氢氧化钠洗涤反应混合物，接着进行通常的后处理，以及快速色谱法(氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液＝100∶3)纯化，得到油状标题化合物(67.2％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.35-7.62，m，4H，氯苯基的CH；6.82-7.12，m，4H，闪光乙氧基苯基的CH；5.50-5.80，br，1H，NH；4.40，q，2H，OCH2CF3；3.22-3.42，m，2H，NHCH2；2.88-3.15，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.78，s，3H，CH3；2.35-2.63，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.10-2.35，m，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.45-1.75，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例14(2，6-二氯苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1所述的方法合成此标题化合物，但是用3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸替换3-苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酸、用化合物12B替换化合物1B。用乙醚抽提，接着进行快速色谱法(氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液＝100∶3)纯化，得到油状标题化合物(75％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.35-7.60，m，3H，二氯苯基的H3、H4和H5；6.82-7.12，m，4H，三氟乙氧基苯基的CH；5.40--5.75，br，1H，NH；4.40，q，2H，OCH2CF3；3.22-3.42，m，2H，NHCH2；2.98-3.18，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.80，s，3H，CH3；2.40-2.65，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.12-2.35，m，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.45-1.75，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例15N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺a) 3-苯基-4-异噁唑羧酸甲酯(化合物15A)采用实施例8C的方法合成此标题化合物，但是用苯甲醛肟替换4-氟苯甲醛肟作为起始材料。快速色谱法(96∶4的甲苯∶丙酮，接着用丙酮)纯化两次，得到油状标题化合物(35％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)9.01，s，1H，异噁唑的H5；7.69-7.84，m，2H，苯基的CH；7.41-7.56，m，3H，苯基的CH；3.87，s，3H，COOCH3。
b)3-苯基-4-异噁唑羧酸(化合物15B)采用实施例8D的方法合成此化合物(90.2％)，但使用化合物15A替换化合物8C。熔点为162.7-164.5℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)13.07-13.23，br，1H，COOH；9.65，s，1H，异噁唑的H5；7.68-7.78，m，2H，苯基的CH；7.41-7.58，m，3H，苯基的CH。
c)N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例8的方法合成此标题化合物，但是用化合物15B替换化合物8D。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝95∶5)纯化，得到标题化合物(88.4％)。熔点为95.8℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)9.09，s，1H，异噁唑的H5；7.69-7.81，m，2H，苯基CH；7.44-7.66，m，4H，苯基的CH和NH；6.84-6.95，m，1H，苯基的CH；6.69-6.82，m，1H，苯基的CH；6.58-6.67，m，1H，苯基的CH；4.39，q，2H，OCH2CF3；3.51，q，2H，NHCH2；3.03-3.25，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.79-2.97，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.73，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.91，dt，2H，CH2CH2CH2。
实施例163-(4-氟苯基)-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例8所述的方法制备此标题化合物，但使用化合物12B替换化合物8B。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝95∶5)纯化，得到标题产物91.7％。熔点为86.5-87.5℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)8.84，s，1H，异噁唑的H5；7.31-7.40，br，1H，NH；7.72-7.87，m，2H，三氟乙氧基苯基的CH；7.10-7.27，m，2H，三氟乙氧基苯基的CH；6.96-7.08，m，2H，氟苯基的CH；6.81-6.94，m，2H，氟苯基的CH；4.39，q，2H，OCH2CF3；3.50，q，2H，NHCH2；2.83-3.08，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.53-2.64，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.49，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.74，dt，2H，CH2CH2CH2。
实施例173-苯基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例8的方法制备此标题化合物，但是用化合物15B替换化合物8D、用化合物12B替换化合物8B。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝95∶5)纯化，得到标题化合物(88％)。熔点为94.5-95.6℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)8.87，s，1H，异噁唑的H5；7.67-7.85，m，2H，苯基的CH；7.43-7.58，m，3H，苯基的CH；6.84-7.12，m，5H，NH和4个三氟乙氧基苯基的CH；4.39，q，2H，OCH2CF3；3.46，q，2H，NHCH2；2.88-3.02，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.47-2.59，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.42，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.8 1，q，2H，CH2CH2CH2。
实施例183-(4-氟苯基)-N-{3-[3-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法制备此标题化合物，但是用化合物8B替换化合物1B、用3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸〔在J.Chem.Soc.(1963，5838-5845)中有所描述，但根据J.Am.Chem.Soc.(1985，107，2721-2730)羧酸的方法制备〕替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝96∶4)纯化，得到标题化合物(77％)。熔点为150-151℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.65，m，2H，氟苯基的CH；7.10-7.25，m，2H，氟苯基的CH；6.70-6.90，m，2H，三氟乙氧基苯基的H3和H6；6.55-6.65，m，1H，三氟乙氧基苯基的H5；6.50，bs，1H，NH；4.30-4.45，m，2H，OCH2CF3；3.45，q，2H，NHCH2；2.75-2.95，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.30-2.60，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.50-1.75，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例195-乙基-3-苯基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺a)N-(3-氯丙基)-5-乙基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(化合物19A)室温搅拌3.1g的5-乙基-3-苯基异噁唑-4-羧酸(如J.Org.Chem.，1985，50，5660-5666所述制备)、2.94g的盐酸3-氯丙胺、2.62ml的92％氰基膦酸二乙酯和4.38ml的三乙胺在50ml无水二氯甲烷中的溶液3小时，之后将该溶液倒入500ml水中，用乙酸乙酯抽提(2×200ml)。用水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，在真空中蒸发该溶剂。快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)纯化该粗产品，得到3.35g(73％)的标题化合物。熔点为75-76℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.42-7.62，m，5H，丙基的CH；5.50，bs，1H，NH；3.15，q，2H，CH2CH3；3.31-3.45，m，4H，CH2CH2CH2Cl；1.87，tt，2H，CH2CH2CH2；1.38，t，3H，CH3。
b)5-乙基-3-苯基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例2所述的方法制备此标题化合物，但是用化合物19A替换化合物2B、用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪替换1-(2-羟基-5-氯苯基)-哌嗪。用乙酸乙酯吸收粗产品，快速色谱法洗脱(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝98∶2)纯化，得到标题化合物(54％)。熔点为102-104℃。
H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.58-7.72，m，3H，苯基的CH；7.39-7.57，m，2H，苯基的CH；6.82-7.12，m，4H，三氟乙氧基苯基的CH；6.40，bs，1H，NH；4.36，q，2H，CH2CF3；3.39，dt，2H，NHCH2；3.10，q，2H，CH2CH3；2.71-3.01，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.20-2.59，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.52-1.75，m，2H，CH2CH2CH2；1.38，t，3H，CH3。
实施例205-乙基-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例2的方法制备此标题化合物，但是使用化合物19A替换化合物2B，用1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪替换1-(2-羟基-5-氯苯基)-哌嗪。用乙酸乙酯吸收所得的粗产品，快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的引入＝98∶2)纯化，得到标题化合物(64％)。熔点为115-117℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.58-7.72，m，3H，苯基的CH；7.39-7.55，m，2H，苯基的CH；6.68-6.88，m，2H，三氟乙氧基苯基的H3和H6；6.60，dd，1H，三氟乙氧基苯基的H5；6.35，bs，1H，NH；4.34，q，2H，CH2CF3；3.39，dt，2H，NHCH2；3.10，q，2H，CH2CH3；2.68-3.01，m，4H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；；1.49-1.72，m，2H，CH2CH2CH2；1.38，t，3H，CH3；1.81，dt，2H，CH2CH2CH2。
实施例213-(4-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法制备此标题化合物，但是用化合物12B替换化合物1B，用3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝97∶3)纯化，得到标题化合物(66％)。熔点为132-134℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.65，m，2H，氟苯基的CH；7.10-7.25，m2H，氟苯基的CH；6.85-7.05，m，4H，三氟乙氧基苯基的CH；6.60，bs，1H，NH；4.30-4.45，m，2H，OCH2CF3；3.45，q，2H，NHCH2；2.85-3.00，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.30-2.60，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.60-1.80，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例223-(2-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例12所述的方法制备此标题化合物，但是用化合物8B替换化合物1B，用3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸(在J.Chem.Soc.，1963，5838-5845中有所描述，但根据J.Am.Chem.Soc.，1985，107，271-2730所述的方法制备)替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝94∶6)纯化，得到标题化合物(83％)。熔点为110-112℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.50-7.70，m，2H，氟苯基的CH；7.15-7.35，m，2H，氟苯基的CH；6.75-6.90，m，2H，三氟乙氧基苯基的H3和H6；6.60-6.70，m，1H，三氟乙氧基苯基的H5；6.20，bs，1H，NH；4.40，q，2H，OCH2CF3；3.40，q，2H，NHCH2；2.85-3.00，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.70，s，3H，CH3；2.30-2.60，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.50-1.75，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例233-(2-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1所述的方法制备此标题化合物，但是用化合物12B替换化合物1B、用3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝96∶4)纯化，得到标题化合物(61％)。熔点为127-128℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.45-7.65，m，2H，氟苯基的CH；7.15-7.35，m，2H，氟苯基的CH；6.90-7.10，m，4H，三氟乙氧基苯基的CH；6.30，bs，1H，NH；4.40，m，2H，OCH2CF3；3.40，q，2H，NHCH2；2.90-3.10，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.70，s，3H，CH3；2.30-2.60，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.60-1.80，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例243-(3-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1所述的方法制备此标题化合物，但用化合物8B替换化合物1B，用3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸(在J.Chem.Soc.，1963，5845-5854中有所描述，但采用J.Am.Chem.Soc.，1985，107，2721-2730所述的方法制备)替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝95∶5)纯化，得到标题化合物(93％)。熔点为86-91℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.35-7.50，m，3H，氟苯基的CH；7.15-7.30，m，1H，三氟乙氧基苯基的H5；6.55，bs，1H，NH；4.37，q，2H，OCH2CF3；3.45，q，2H，NHCH2；2.70-2.95，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.30-2.60，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.50-1.75，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例253-(3-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法制备此标题化合物，但用化合物12B替换化合物1B，用3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝96∶4)纯化，得到标题化合物(53％)。熔点为129-130℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.35-7.50，m，3H，氟苯基的CH；7.15-7.30，m，1H，氟苯基的CH，6.85-7.10，三氟乙氧基苯基的CH；6.60，bs，1H，NH；4.40，m，2H，OCH2CF3；3.45，q，2H，NHCH2；2.80-3.00，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.70，s，3H，CH3；2.30-2.60，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.60-1.80，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例263-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法制备此标题化合物，但是使用化合物12B替换化合物1B，用3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸(J.Chem.Soc.，1963，5835-5945)替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝96∶4)纯化，得到标题化合物(60％)。熔点为130-135℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.55，dd，2H，甲氧基苯基的H2和H6；6.85-7.10，m，6H，三氟乙氧基苯基的CH和甲氧基苯基的H3与H5；6.35，t，1H，NH；4.35，q，2H，OCH2CF3；3.85，s，3H，OCH3；3.40，q，2H，NHCH2；2.80-3.00，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.30-2.50，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.55-1.75，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例27N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法制备此标题化合物，但是使用化合物8B替换化合物1B，用3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝95∶5)纯化，得到标题化合物(78％)。熔点为106-109℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.55，dd，2H，甲氧基苯基的H2和H6；7.00，dd，2H，甲氧基苯基的H3和H5；6.55-6.90，m，3H，三氟乙氧基苯基的CH；6.35，t，1H，NH；4.35，q，2H，OCH2CF3；3.85，s，3H，OCH3；3.40，q，2H，NHCH2；2.75-2.90，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.65，s，3H，CH3；2.30-2.50，m，6H，2个哌嗪的CH2和CONHCH2CH2CH2N；1.55-1.75，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例28N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-5-(2-苯基乙基)-异噁唑-4-甲酰胺a)3-苯基-5-(2-苯基乙基)-异噁唑-4-羧酸(化合物28A)将5.9ml、2.5M的正丁基锂在正己烷中的溶液加到在氮气气氛中-78℃搅拌着的1.5g的5-甲基-3-苯基-4-异噁唑羧酸在50ml无水四氢呋喃中的溶液中，在-78℃搅拌所得溶液2小时。然后，在-78℃加入0.89ml的苄基溴，然后室温搅拌所得溶液2小时。静置过夜后，将该溶液倒入水中(300ml)，用1N的盐酸酸化，用乙酸乙酯抽提(2×200ml)。用水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，将溶剂蒸干。用石油醚洗涤固体残留物，得到1.82g(84％)无定形固体标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)9.20-11.80，br，1H，COOH；7.10-7.90，m，10H，苯基的CH；3.45，t，2H，CH2CH2Ph；3.10，t，2H，CH2CH2Ph。
b)N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-5-(2-苯基乙基)-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法制备此标题化合物，但用化合物8B替换化合物1B，用化合物28A替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1)纯化，得到黄色油状标题化合物(32％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.58-7.71，m，2H，3-苯基的H2和H6；7.48-7.57，m，3H，3-苯基的H3、H4和H5，7.12-7.48，m，5H，苯基乙基的CH；6.71-6.88，m，2H，氟苯基的H3和H6；6.60，dd，1H氟苯基的H5；6.00，bt，1H，NH；4.38，q，2H，CH2CF3；3.22-3.41，m，4H，CONHCH2CH2CH2N和CH2CH2Ph；3.08，t，2H，CH2CH2Ph；2.68-2.91，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.35-2.51，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.25，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；1.55，tt，2H，CONHCH2CH2CH2N。
实施例29N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-5-(3-苯基丙基)-异噁唑-4-甲酰胺a)3-苯基-5-(3-苯基丙基)-异噁唑-4-羧酸(化合物29A)采用制备化合物28A的方法制备此标题化合物，但是用2-苯基乙基溴替换苄基溴。快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸＝1∶1∶0.1)纯化，得到标题化合物(72％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)9.20-11.80，bt，1H，COOH；7.61-7.75，m，3H，苯基的H3、H4和H5；7.45-7.75，m，2H，苯基的H2和H6；7.10-7.35，m，5H，CH2CH2CH2Ph；3.20，t，2H，CH2CH2CH2Ph；2.75，t，2H，CH2CH2CH2Ph；2.15，tt，2H，CH2CH2CH2Ph。
b)N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基-丙基}-3-苯基-5-(3-苯基丙基)-异噁唑-4-甲酰胺采用实施例1的方法制备此标题化合物，但用化合物8B替换化合物1B，用化合物29A替换5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸。快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝99∶1)纯化，得到黄色油状标题化合物(42％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.75，m，2H，异噁唑3-苯基的H2和H6；7.48-7.57，m，3H，异噁唑3-苯基的H3、H4和H5；7.12-7.40，m，5H，CH2CH2CH2Ph；6.71-6.88，m，2H，氟苯基H3和H6；6.62，dd，1H，氟苯基H5；6.40，bt，1H，NH；4.38，q，2H，CH2CF3；3.48，dt，2H，CONHCH2CH2CH2N；3.12，t，2H，CH2CH2CH2Ph；2.76-2.91，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.75，t，2H，CH2CH2CH2Ph；2.35-2.51，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.25，t，2H，CONHCH2CH2CH2N；2.14，tt，2H，CH2CH2CH2Ph；1.55，tt，2H，CONHCH2CH2CH2N。
实施例30N-{3-[4-[4-氟-2-甲氧基苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例2c的方法制备此标题化合物，但是用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(US 5358948)替换化合物2A，并在190℃加热40分钟。快速色谱法(乙酸乙酯∶2N的氨在甲醇中的溶液＝96∶4)纯化，得到标题化合物(79％)。熔点为162-163℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.70，m，2H，苯基的H2和H6；7.45-7.55，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.55-6.70和6.73-6.85，2m，3H，甲氧基苯基的H3、H5和H6；6.35，bs， 1H，NH；3.90，s，3H，OCH3；3.37，q，2H，CONHCH2CH2CH2N；2.75-2.90，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.70，s，3H，OCH3；2.40-2.55，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30，t，2H，CONHCH2CH2CH2；1.55-1.70，m，2H，CH2CH2CH2。
实施例31N-{3-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺a)1-(4-氟-2-甲基苯基)-哌嗪(化合物31A)
采用实施例5制备化合物5C的方法制备此标题化合物，但用4-氟-2-甲基苯胺替换化合物5B作为起始原料，使用185℃的10∶1的1，2-二氯苯和正己醇混合物作为溶剂。快速色谱法(100∶3到100∶5的氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液)纯化，得到浅棕色固体标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.87-7.05，m，3H，苯基CH；3.00-3.15，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.85-2.95，m，5H，2个哌嗪的CH2和NH；2.30，s，3H，CH3。
b)N-{3-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺120℃加热搅拌着的0.380g化合物31A、0.50ml的N，N-二异丙基-乙胺、0.545g化合物2B和3ml的N，N-二甲基甲酰胺混合物5小时。用水(60ml)稀释该溶液，用二氯甲烷抽提(3×30ml)；用水洗涤有机层(3×20ml)，干燥(硫酸钠)并在真空中蒸干。快速色谱法(氯仿∶2N的甲醇氨＝100∶1)纯化，得到0.373g(43.7％)的象牙质固体标题化合物。熔点为139-141℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.58-7.73，m，2H，苯基的H2和H6；7.42-7.58，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.77-6.97，m，3H，氟苯基的CH；6.35，bs，1H，CONH；3.30-3.50，m，2H，CONHCH2CH2CH2；2.58-2.75，m，7H，哌嗪的CH2、异噁唑的CH3；2.18-2.50，m，9H，CONHCH2CH2CH2、苯基CH3、2个哌嗪的CH2；1.50-1.72，m，2H，CONHCH2CH2CH2。
实施例32N-{3-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺a)1-(4-氯-2-甲基苯基)-哌嗪(化合物32A)采用实施例31中制备混合物31A的方法制备此标题化合物，但是用4-氯-2-甲基苯胺替换4-氟-2-甲基苯胺作为起始原料。快速色谱法(100∶3到100∶5的氯仿∶2N的氨在甲醇中的溶液)合成，得到油状标题化合物(73％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.05-7.20，m，2H，苯基的H2和H5；6.95，d，1H，苯基的H6；2.95-3.05，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.75-2.85，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.28，s，3H，CH3；1.70，s，1H，NH。
b)N-{3-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺采用实施例31的方法制备此标题化合物，但用化合物32A替换化合物31A。快速色谱法(氯仿∶2N甲醇氨＝100∶1)纯化所得残留物，得到象牙质固体标题化合物(47％)。熔点为147-150℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.58-7.75，m，2H，苯基的H2和H6；7.40-4.58，m，3H，苯基的H3、H4和H5；7.07-7.20，m，2H，氯苯基的H3和H5；6.85，d，1H，氯苯基的H6；6.32，bs，1H，CONH；3.30-3.50，m，2H，CONHCH2CH2CH2；2.62-2.80，m，7H，2个哌嗪的CH2、异噁唑的CH3；2.18-2.52，m，9H，CONHCH2CH2CH2、苯基的CH3、2个哌嗪的CH2；1.52-1.75，m，2H，CONHCH2CH2CH2。
实施例33N-{3-[4-(4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑4-甲酰胺采用实施例2c的方法制备此标题化合物，但用1-[4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-苯基]-哌嗪(US 5569659)替换化合物2A，并在190℃加热40分钟。快速色谱法(二氯甲烷∶2N甲醇氨＝95∶5)溴化所得的粗产品，得到象牙质固体标题化合物(55％)。熔点为104-106℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)7.60-7.70，m，2H，苯基的H2和H6；7.45-7.55，m，3H，苯基的H3、H4和H5；6.70-6.80和6.55-6.65，2m，3H，异丙氧基苯基的H3、H5和H6；6.35，br，1H，NH；4.55，sept，1H，CH；3.40，q，2H，CONHCH2CH2CH2；2.75-2.95，m]，4H，2个哌嗪的CH2；2.70，s，3H，CH3；2.35-2.50，m，4H，2个哌嗪的CH2；2.30，t，2H，CONHCH2CH2CH2；1.55-1.70，m，2H，CH2CH2CH2；1.35，d，6H，(CH3)2。
实施例34通过放射性配体结合实验测定对克隆的α1-肾上腺素能受体和5-HT1A5-羟色胺能受体的亲和力在通过电穿孔转染了表达编码各种α1-肾上腺素能受体亚型的基因的DNA的细胞的膜上进行克隆的α1-肾上腺素能受体的克隆亚型的亲和力的测定。
如先前所述进行α1-肾上腺素能受体基因的克隆和稳定的表达〔R.Testa等人，Pharmacol.Comm.，6，79-86(1995)和参考文献〕。在缺少或存在竞争性药物(1pM-10μM)的情况下，使细胞膜在50nM、pH7.4的Tris和0.2nM[3H]哌唑嗪、最终体积为1.02ml的溶液中25℃培养30分钟。测定在10μM酚妥拉明存在下的非特异性结合。加入冰冷的Tris缓冲液中止培养，在经0.2％聚乙烯亚胺处理的Schleicher&Schuell GF52过滤膜上快速过滤。编码人5-HT1A-5-羟色胺能受体的基因组克隆G21在人细胞系(Hela)中稳定地转染〔A.Fargin等人，J.Biol.Chem.，284，14848-14852(1989)〕。使海拉细胞以单层在37℃在补充了10％牛胎血清和庆大霉素(100μg/ml)、5％CO2的Dulbecco改进的Eagle培养基中生长。在细胞生长有95％汇合(confluence)时，用细胞刮器将其从生长烧瓶中分离，在冰冷的5mM Tris和5mM EDTA缓冲液(pH7.4)中裂解。以40000g离心所得匀浆20分钟，并将膜再悬浮在小体积的含有5mM Tris和5mM EDTA的冰冷的缓冲液(pH7.4)中，然后将其立即冷冻并保存在-70℃直至使用。
在进行实验的当天，将该细胞膜再悬浮在含有50mM Tris(pH7.4)、2.5mMMgCl2、10μM优降宁的缓冲液中〔A.Fargin等人，Nature，335，358-360(1988)〕。在缺乏或存在受检分子的情况下，30℃将该膜与1.2nM[3H]8-OH-DPAT培养在最终体积为1ml的溶液中30分钟。在存在10μM 5-HT的情况下测定非特异性结合。加入冰冷的Tris缓冲液中止培养，在经0.2％聚乙烯亚胺处理的Schleicher&SchuellGF52过滤膜上快速过滤。
分析受检药物对放射性配体的特异性结合的抑制，以使用非线性曲线-拟合程序Allfit评估IC50值〔A.De Lean等人，Am.J.Physiol.，235，E97-E1025(1978)〕。
使用Y.C.Cheng等人〔Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108(1973)〕的方程将IC50值转化成亲和力常数(Ki)。数据以Ki的平均值表示。
结果如表1所示，本发明的化合物对α1肾上腺素能受体具有所需的效力和选择性。
表1受检的不同化合物对重组α1-肾上腺素能受体亚型和5-HT1A受体的亲和力(Ki，nM)
实施例35对α1L肾上腺素能受体功能性拮抗作用的体外评估根据R.Testa等人〔J.Pharmacol.Exp.Ther.，281，1284-1293(1997)〕的方法评估受检化合物对经氯乙基可乐定(α1L受体)预处理的兔主动脉的去甲肾上腺素(NA)诱导的收缩的功能性α1-拮抗活性。通过颈脱位处死成年雄性新西兰兔。取出主动脉，将其放在Krebs-Henseleit缓冲液中，去除附着的组织。从各主动脉制备环(每条主动脉制备8个环，宽约4-5mm)，将这些环悬浮在20ml含有Krebs重碳酸盐缓冲液的器官浴中，37℃用95％O2∶5％CO2平衡，该缓冲液含有下列组分(mM)NaCl，112.0；KCl，5.0；CaCl2，2.5；KH2PO4，1.0；MgSO4，1.2；NaHCO3，12.0和葡萄糖11.1。将阻断神经元和神经元外对NA的吸收的去甲丙咪嗪(Desmethylimipramine)(0.1μM)和皮质酮(1μM)、阻断β肾上腺素能受体的(±)-普萘洛尔(propranol)(1μM)和阻断α2肾上腺素能受体的育亨宾(0.1μM)加到缓冲液中。将该组织受到2g的无源负载，并用等容传感器(Basile 7003)测量产生的张力。
使该制品平衡60分钟，然后每30分钟用10μM NA灌注，共3次。然后用烷基化试剂氯乙基可乐定(5×10-5M)培养主动脉环30分钟，然后充分地洗涤3次(在0.5小时内)，之后作NA-浓度/反应曲线。洗去NA和再平衡该组织(45分钟)后，加入受检药物，30分钟后，作第二条渐增的NA浓度/反应曲线。每个拮抗剂浓度使用2-3个从不同兔子得到的主动脉环进行检测。
计算在化合物各浓度的剂量比(即，在存在或缺乏受检拮抗剂的情况下，产生最大反应的一半所需的去甲肾上腺素的浓度之间的比)。以这些剂量比-1的对数对化合物浓度的对数作图(Schild图)，以评估亲和力常数Kb。
当仅使用受检化合物的一个或两个浓度时，使用式Kb＝[B]/(剂量比-1)计算表观Kb，其中B是拮抗剂浓度。
结果受检化合物显示出对α1L肾上腺素能受体亚型具有良好的亲和力。
数据以pKb表示，列在表2中。
表2受检化合物对α1L肾上腺素能受体亚型的功能性亲和力
实施例36i.v.给药后对狗的尿道收缩(由去甲肾上腺素注射和下腹神经刺激诱导)和血压的影响根据J.Imagawa等人〔J.Pharmacol.Methods，22，103-111(1989)〕的方法进行实验，实验作了如下实质性修改用戊巴比妥钠(30mg/kg，i.v.和2mg/kg/h，i.v.)麻醉体重8-10kg成年雄性小猎兔犬，插入导管并使室内空气自由流通。为了检测全身血压(BP)，将聚乙烯(PE)导管插入左大腿动脉的主动脉弓中。在左大腿静脉插入导管，以用于麻醉剂的灌注，右大腿静脉也插入导管，以用于给予化合物。对于去甲肾上腺素(NA)的动脉内注射，将PE导管通过回肠右侧外部动脉插入腹部主动脉的下部。通过这些程序，将NA选择性地分配于下尿道。沿骨盆的基部切至腹部中部区域的正中旁的垂直耻骨弓，暴露出膀胱和前列腺。人工用注射器将膀胱抽空。将腹下部神经从周围组织中分离开来，在离下肠系膜神经节1cm的地方将其切断。将该神经的右侧或左侧远端放在两极铂电极上。使Mikro-tip导管(5F)通过外部尿道口插入膀胱中，以检测前列腺的尿道压力，并且直到压力传感器放在尿道的前列腺区域时才将其收回。在膀胱和尿道颈结扎，使后者的反应与前者隔离，并避免与膀胱的任何相互作用。在Mikro-tip所插入的外部口周围也进行结扎，以固定导管本身。用10-15V、10-30Hz、宽5毫秒、持续时间为8秒的一系列矩形脉冲产生腹下部的神经刺激。
外科手术结束后，使动物稳定一段时间(30分钟)，在此期间继续测量作为基本值的动脉压和前列腺尿道压力，之后在10分钟的间隔内交替i.a.给予NA和刺激腹下部神经。
选择NA的剂量和腹下部神经刺激的参数，以便产生至少100％的尿道压力的增加。在15-20分钟的给药时间间隔内以渐增的方式i.v.给予受检化合物。受检化合物在两次刺激约5分钟的时间间隔中给予，每次给药之后5分钟，重复NA的i.a.注射和腹下部神经的刺激。为了比较所给予的化合物的效果，通过在峰值效果计算由两种类型的刺激诱导的舒张压的百分下降和尿道压力的增加的百分抑制作剂量/反应曲线。然后，为了以ED25(诱导心脏舒张压降低25％的有效剂量)和ID50(抑制尿道压力增加50％的剂量)评估理论效果而使用线性回归方程。
结果表3列出了i.v.给予实施例1、3和5的化合物后获得的效果。表中也列出了注射哌唑嗪和化合物A后获得的效果。
表3数据表示抑制50％的由去甲肾上腺素(NA)或腹下部神刺激(HYP)诱导的尿道收缩(UP)的有效剂量(以μg/kg表示)、降低心脏舒张压(DBP)的有效剂量(μg/kg)和两个有效剂量(R1和R2)之间的比(DBP/UP)。
*数据得自A.Leonardi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，281，1272-1283(1997)。
药理学的结果证实了本发明化合物是对α1a亚型、特别是对5-HT1A受体具有良好选择性的α1-肾上腺素能受体拮抗剂，同样，就体外数据而言，本发明化合物对α1L亚型也具有良好的亲和力。
体内药理学结果证实了本发明化合物极高的尿选择性，并证明了它们可以在下尿道的阻塞性疾病(包括BPH)的治疗中应用。
有效量下面是用于下尿道阻塞性疾病的有效口服、肠道外或静脉内使用剂量范围的指标，以mg/kg体重/天表示通常情况 0.001-20较佳 0.05-3最佳 0.5-2最佳值指口服的剂量。静脉使用的剂量应低10-100倍。选择性使用的剂量，即在下尿道中有效而不对血压产生任何实质性影响的剂量取决于具体使用的化合物。通常，在使用选择性抑制尿道收缩的化合物的例子中，可以给予至多4倍于用于抑制尿道收缩的ED50的量的药物而不对血压产生任何实质性的影响。使用常规的实验可以对剂量进行进一步的改进和最优化。本发明的活性化合物可以口服，例如与惰性的稀释剂或可以食用的载体一起服用，或者可将它们装在凝胶胶囊中，或者将它们压成片剂。对于口服治疗剂给药，本发明的活性化合物可以掺入赋形剂，并且以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、包药干胶片(wafer)、口香糖等形式使用。这些制品应含有至少0.5％的活性化合物，但活性组分的量可根据具体的形式而改变，通常可以占该单元重量的5-70％。虽然所需的剂量可以通过给予多种剂型而获得，但在这些组合物中活性化合物的量是可以获得合适的剂量的量。制备本发明的较佳组合物和制品，以便口服的剂量单位形式含有1.0-300毫克的活性化合物。片剂、丸剂。胶囊、锭剂等也可含有下述成分例如粘合剂如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或氢化的蓖麻油；助流剂(glidant)如胶体的二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；增香剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香料(orange flavoring)。当单位剂型是胶囊时，它除了含有上述类型的物质外，还可以含有液体载体，如脂肪油。其它单位剂型可以含有其它各种修改该剂型的物理形式的物质，如用于包衣的物质。因而，可以使用糖、虫胶或其它肠溶性包衣剂涂布。糖浆除了含有活性化合物外，还可以含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、颜料、着色剂(colouring)和香料。在制备这些各种组合物中使用的材料应是药用纯的，并且使用的量是无毒性的。对于肠道外治疗剂的给药，可在本发明的活性化合物中掺入溶液或悬浮液。这些制品应含有至少0.1％的活性化合物，但这个范围可以在0.5-30wt.％之间改变。这些组合物中活性化合物的量是使得可以获得合适的剂量的量。制备本发明较佳的组合物和制品，以便使肠道外单位剂型含有0.2-100毫克的活性化合物。该溶液或悬浮液还可以含有下述组分用于注射的无菌的稀释剂如水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐；柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节渗透压的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠道外多剂量瓶可以是玻璃或塑料材料。
适合以各种途径给药且含有本发明化合物的其它组合物也在本发明的范围之内。本申请还包括US 4089969和5091182中所述的剂型、额外成分以及本文考虑的给药途径。
权利要求
1.通式I的化合物或者其N-氧化物或药学上可接受的盐， 其中，R代表烷基、烷氧基、多氟烷氧基、羟基或三氟甲磺酰基氧基；R1和R3各自独立地表示氢或卤素原子或多氟烷氧基或烷氧基；R3代表一个或多个选自氢或卤素原子和烷基、烷氧基、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、烷氧基羰基、酰氨基的取代基；R4代表氢原子或烷基或芳烷基；n是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R代表甲基、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、羟基或三氟甲磺酰基氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述R1表示氢、氟或氯原子。
4.如前面任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，所述R2表示氢、氯和氟原子或2，2，2-三氟乙氧基。
5.如前面任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，所述R3表示氢原子，在2、3或4位的氟原子，在2位的氯原子，在4位的甲氧基，或者在2位的氯原子与在6位的氯原子或氟原子的组合。
6.如前面任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，所述R4表示氢原子或甲基、乙基、2-苯基乙基或3-苯基丙基。
7.如前面任一权利要求所述的化合物，其特征在于，所述n是1。
8.下述化合物中的任一种及其N-氧化物或药学上可接受的盐N-{3-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；5-甲基-3-苯基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[(5-氯-2-三氟甲磺酰基氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；3-(4-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-(2-氯-6-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；3-(2，6-二氯苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；3-(2-氯苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-(2-氯苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺；3-(4-氟苯基)-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-苯基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-(4-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；5-乙基-3-苯基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；5-乙基-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；3-(4-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-(2-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；3-(2-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-(3-氟苯基)-N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；3-(3-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；3-(3-氟苯基)-5-甲基-N-{3-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-5-(2-苯基乙基)-异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-3-苯基-5-(3-苯基丙基)-异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-[4-氟-2-甲氧基苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；N-{3-[4-(4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-丙基}-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺。
9.一种药物组合物，它含有前面任一项权利要求所述的化合物或者其N-氧化物或药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。
10.制备具有通式I结构的化合物的方法 其中，R代表烷基、烷氧基、多氟烷氧基、羟基或三氟甲磺酰基氧基；R1和R2各自独立地表示氢或卤素原子或多氟烷氧基或烷氧基；R3代表一个或多个选自氢和卤素原子和烷基、烷氧基、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、烷氧基羰基、酰氨基的取代基；R4代表氢原子或烷基或芳烷基；n是0、1或2；该方法包括将通式1的4-羧基-异噁唑衍生物或其酯、酰胺或酸酐与通式2的N-(ω-氨基烷基)-N′-苯基-哌嗪衍生物缩合 其中，n、R1、R2、R3和R4的定义同上。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述缩合反应在缩合剂如二环己基碳二亚胺或氰基膦酸二乙酯的存在下、在非质子溶剂或氯化的溶剂中进行，反应温度为-10℃至140℃，视需要，可加入促进剂如N-羟基琥珀甲酰亚胺、4-二甲基氨基吡啶或N，N′-羰基二咪唑。
12.一种制备具有通式I结构的化合物的方法 其中，R代表烷基、烷氧基、多氟烷氧基、羟基或三氟甲磺酰基氧基；R1和R2各自独立地表示氢或卤素原子或多氟烷氧基或烷氧基；R3代表一个或多个选自氢和卤素原子和烷基、烷氧基、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、烷氧基羰基、酰氨基的取代基；R4代表氢原子或烷基或芳烷基；n是0、1或2；该方法包括将通式1的4-羧基-异噁唑衍生物或其酯、酰胺或酸酐 与X表示卤素原子或羟基的通式H2NCH2(CH2)nCH2X的胺缩合；在所得的通式3化合物中 以及此化合物与苯基哌嗪4 的缩合过程中，当X表示羟基时，将其转化成离去基团如烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基；其中，n、R、R1、R2、R3和R4的定义同上。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，通式1的4-羧基-异噁唑衍生物与H2NCH2(CH2)nCH2X的胺的缩合反应在缩合剂如二环己基碳二亚胺或氰基膦酸二乙酯的存在下、在非质子溶剂或氯化的溶剂中进行，反应温度为10-140℃，视需要，可加入促进剂如N-羟基琥珀甲酰亚胺、4-二甲基氨基吡啶或N，N′-羰基二咪唑。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，化合物3与苯基哌嗪衍生物4的缩合反应在没有溶剂或者存在极性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈或甲醇、较佳存在碱如碳酸钾的条件下进行，反应温度为20-200℃。
15.一种防止尿道或下尿道收缩(包括去甲肾上腺素相关的收缩)的方法或者选择性防止所述收缩的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物(包括人)有效量的用于具体用途的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，实施所述方法而没有对该哺乳动物的血压产生实质性的影响。
17.一种阻断α1肾上腺素能受体的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物传送到所述受体所在的环境中，从而减轻与所述受体过度活跃相关的疾病。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，通过给予具有所述受体的哺乳动物(包括人)以所述化合物或组合物，从而实现将所述化合物或组合物传送到所述受体所处的环境中。
19.一种给良性前列腺增生患者治疗的方法，该方法包括给予该患者有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物。
20.一种给高眼内压患者治疗的方法，该方法包括给予该患者有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物。
21.一种给心律失常患者治疗的方法，该方法包括给予该患者有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物。
22.一种给性功能障碍患者治疗的方法，该方法包括给予该患者有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物。
23.一种抑制患者胆固醇合成的方法，该方法包括给予该患者有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物。
24.一种减少患者交感神经介导的疼痛的方法，该方法包括给予该患者有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物。
全文摘要
异噁唑甲酰胺衍生物(I)(R=烷基、烷氧基、多氟烷氧基、OH或CF
文档编号A61K31/496GK1379767SQ00814322
公开日2002年11月13日 申请日期2000年10月16日 优先权日1999年10月18日
发明者A·伦纳迪, G·莫塔, C·里瓦, E·波基斯 申请人:瑞蔻达蒂化学制药公司