专利名称：直接压缩聚合物片剂核的制作方法
技术领域：
本发明的背景已描述有多种具有有用的治疗活性的聚合物料使用在治疗多种病况中，如高脂血症和高磷酸酯酶血症。多种这些聚合物料用作为消化道中的非吸收离子交换树脂。这样的非吸收聚合物料结合或螯合靶分子并有利于靶分子通过胃肠道从身体除去。这样的树脂实例包括用作为口服胆固醇降低试剂的降胆宁(Colestipol)和消胆安(Cholestyramine)；在美国专利No.5,496,545和5,667,775中公开的用来作为特别从患有肾病的患者中除去磷酸盐的磷酸盐结合剂的多种脂肪族胺聚合物；以及在美国专利No5,624,963，美国专利No.5,679,717，WO98/29107和WO99/22721公开的胆固醇降低试剂的其他脂肪族胺聚合物。
非吸收聚合物治疗物一直具有配方问题，因为剂量一般非常大(克计量)，并且树脂异常亲水。治疗物口服用药最需要的配方是直接压缩片剂配方。然而，不是所有治疗物都能制成片剂配方，特别是高剂量需求的聚合离子交换治疗物。即使这样的物质可以制成片剂，但通常在没有大量添加辅助片剂加工的其他物质的情况下是不可能的。在给定的活性成分剂量需求下，最后加入任何不是活性成分的其他物质都是不需要的。理想地，片剂应含有尽可能多的活性成分及少量的添加物质，这样片剂才尽可能的小，患者可以方便服用。
此外，一旦聚合物料压入片剂中，为了方便患者服用片剂需要包衣。已发现，核聚合物料非常易吸湿，这样当与嘴内接触时其会立即溶胀。多种包衣含有水，这样可以相信认为，用水基的包衣包裹这样的片剂是不可能的，因为在包裹过程中吸湿的片剂会溶胀。因此，提供含有吸湿物质的片剂核，以使适当的包衣可以与核一起使用，是提供片剂形式的聚合活性成分的另一个问题。
因此，需要为聚合离子交换物质提供适当的剂型，特别是用作为治疗试剂的亲水脂肪族胺聚合物提供适当的剂型，这种剂型可以最小化给患者服用的物质的总量，可以方便地口服，并且适合于生产和储存。
本发明的概述本发明提供了一种片剂核，其包括至少约95％重量比的脂肪族胺聚合物。在优选实施方案中，脂肪族胺聚合物树脂是交联的聚丙烯胺树脂。脂肪族胺聚合物优选是水合的。水合聚合物可以包括从约5％到更高重量比的水。
本发明还提供了制备包括至少约95％重量比的脂肪族胺聚合物树脂的片剂核的方法。方法包括压制脂肪族胺聚合物制成片剂核的步骤。片剂核可进一步包括一种或多种赋形剂。在这个实施方案中，制备片剂核的方法包括步骤(1)水合或干燥脂肪族胺聚合物到所需的湿度；(2)将脂肪族胺聚合物以聚合物占产物掺和物至少95％重量比的量与赋形剂掺和；以及(3)压制掺和物制成片剂核。
本发明进一步涉及包衣片剂，其中包衣包括水基包衣。
本发明示图的概述示图包括显示sevelamer盐酸压缩片剂核的配方和响应值数据的表。
本发明的详细描述有多种具有有用的治疗活性的聚合物在上面已经作了描述。具体地，脂肪族胺聚合物已经公开可使用在降低患者的血清磷酸盐的量和降低患者血清胆固醇的量的方法中。例如，表氯醇交联的聚(盐酸丙烯胺)树脂(美国专利No.5,496,545和5,667,775)，也称为盐酸sevelamer或sevelamer或商品名RENAGEL，已经显示出能有效地除去患有肾病的患者中的磷酸盐。治疗有效剂量的盐酸sevelamer很大，一般在每天4到6克数量级。因此，发展这种或能减少赋形剂量的相似树脂的剂型是所需的。
本发明提供了片剂核，其包括至少约95％重量比的脂肪族胺聚合物。脂肪族胺聚合物树脂可以是美国专利No.5,496,545；5,667,775，5,624,963；5,703,188；5,679,171；5,693,675；5,607,669；5,618,530；5,487,888；和5,702,693中描述的任何脂肪族胺树脂，每项专利的文献全文参考收入本篇。其他适合的脂肪族胺聚合物在美国序列号No.08/670,764；08/959,471，和08/979,096中公开，这些文献全文收入本篇。在特别优选的实施方案中，脂肪族胺聚合物是聚丙烯胺，聚乙烯胺，聚(二丙烯胺)或聚(乙烯亚胺)或与它们的药学上可接受的酸形成的盐。脂肪族胺聚合物可任意地在一个或多个氮原子上被烷基基团或取代的烷基基团(如三烷基氨烷基)取代。脂肪族胺聚合物可以任意地交联，例如通过多功能单体或连接两个不同聚合物链的两个氨基氮原子的桥键。在优选的实施方案中，脂肪族胺聚合物树脂是水合的。对于盐酸sevelamer，具体地，可压缩性很大取决于树脂水合作用程度(含湿量)。优选地，树脂的含湿量约为5％重量比或更大，更优选地，含湿量在约5％到约9％重量比，最优选地，含湿量约为7％重量比。可以理解，在聚合物树脂是水合的实施方案中，水合作用的水考虑是树脂的组成。因此，在这个实施方案中，片剂核包括至少约95％，优选地至少约96％，更优选地至少约98％重量比的水合聚合物，包括水合作用的水。
片剂进一步包括一种或多种赋形剂，如硬化剂，助流剂和润滑剂，这些在此领域中是众所周知的。适合的赋形剂包括胶质二氧化硅，硬脂酸，硅酸镁，硅酸钙，蔗糖，硬脂酸钙，behenate甘油酯，硬脂酸镁，云母，硬脂酸锌和硬脂酰延胡索酸钠。赋形剂可以占0％到约5％重量比的片剂核。
本发明的片剂核可通过包括下列步骤的方法来制备(1)水合或干燥脂肪族胺聚合物到所需的湿度；(2)将脂肪族胺聚合物以聚合物占产物掺和物至少95％重量比的量与赋形剂掺和；以及(3)使用传统制作片剂技术压制掺和物。
本发明还涉及稳定，可吞咽的包衣片剂，具体地，包括亲水核的片剂，如上所描述的包括脂肪族胺聚合物的片剂。在一个实施方案中，包衣组合物包括纤维素衍生物和增塑剂。优选地，纤维素衍生物是羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。纤维素衍生物可以以水溶液存在。适合的羟基丙基甲基纤维素溶液包括含HPMC低粘度溶液和/或含HPMC的高粘度溶液。其他适合的纤维素衍生物包括适用于膜包衣配方中的纤维素醚。增塑剂可以是乙酰化的单酸甘油酯，如二乙酰化的单酸甘油酯。包衣组合物可以进一步包括选取以提供所需颜色的片剂包衣的染料。例如，为了制备白色包衣，可选取白色染料，二氧化钛。
在一个实施方案中，本发明的包衣片剂可通过包括将本发明的片剂核(如上所述的)与包衣溶液相接触的步骤的方法来制备，包衣溶液包括溶剂，至少一种溶解于或悬浮于溶剂中的包衣试剂，以及任意地，一种或多种增塑试剂。优选地，溶剂是水性溶剂，如水或水溶缓冲液，或混合的水性/有机溶剂。优选的包衣试剂包括纤维素衍生物，如羟基丙基甲基纤维素。一般地，片剂核与包衣溶液接触直到片剂核的重量增加从约4％到约6％，说明适量的包衣沉积在片剂核上，形成了包衣片剂。
在一个优选实施方案中，包衣溶液的固体组合物为
片剂可以在旋转盘中包衣，如在此领域中已知的，或在任何其他传统包衣装置中，如柱状包衣器或连续包衣器中。
另人惊异地发现，水溶包衣分散体适合作为包含吸湿，或水可溶胀的物质的片剂(如脂肪族胺聚合物片剂)的包衣溶液。例如包衣组合物提供了在包衣过程中不会引起片剂核显著伴随溶胀的优良有弹性的及可透湿的包衣。在优选实施方案中，包衣组合物提供在暴露在不同湿度及其他已知稳定性测试中能抵抗盐酸sevelamer片剂的溶胀和收缩的包衣。并且，包衣组合物可以用来包裹其他脂肪族胺聚合物片剂，并且在包衣过程中使片剂核不会从包衣溶液中吸收过量的水。
本发明还涉及使用脂肪族胺聚合物作为片剂中的崩解剂。通常，在这个实施方案中，脂肪族胺聚合物在片剂中不是活性组成，但加入到片剂中以增强服用后片剂的崩解速度。这可以更快地释放活性试剂或多种活性试剂。片剂通常包括脂肪族胺聚合物，一种或多种活性成分，如治疗试剂(药物)，以及任意地一种或多种其他赋形剂。
脂肪族胺聚合物可以是上面描述的脂肪族胺聚合物的任何一种，如聚乙烯亚胺，聚乙烯胺，聚丙烯胺，聚二丙烯胺或在美国专利No.5,496,545和5,667,775以及美国序列号No.08/777,408和08/964,498中公开的任何脂肪族胺聚合物，每份文献所教授的内容参考收入本篇。在一个实施方案中，脂肪族胺聚合物是交联的聚丙烯胺或它们的与药学上可接受的酸形成的盐。优选地，脂肪族胺聚合物是表氯醇交联的聚丙烯胺或其与药学上可接受的酸形成的盐，如盐酸sevelamer或sevelamer。
包括脂肪族胺作为崩解剂的片剂，通常会包括充足量的脂肪族胺聚合物以有效地增强片剂在使用条件下的崩解速度。例如，如果片剂是口服剂型，需要片剂在患者的胃中崩解，那么片剂应包括有效量的聚合物以增强片剂在胃中条件下的崩解速度。包括在片剂中的聚合物的适当量可由此领域中的技术人员使用已知的方法确定。一般，聚合物，活性成分或多种活性成分以及任何其他的充填物或赋形剂通过混合来组合，产生的混合物使用传统方法压制成片剂。然后将用这种方法制成的片剂核包衣，例如，如上所述，或通过此领域中已知的并适用与要使用的片剂的其他方法及其他包衣组合物来包衣。
在一个实施方案中，包括脂肪族胺聚合物作为崩解剂的片剂用来给患者如人类体内服用。优选地，片剂口服。在这个实施方案中，活性成分或多种活性成分可以是治疗或诊断试剂。片剂也可以体外服用，如将活性成分释放到水溶环境中，如游泳池中。
本发明将通过下列实施例进行详细描述。实施例实施例1制备及定性400毫克和800毫克的盐酸sevelamer直接压缩片剂核制备片剂核从包括5000.0克盐酸sevelamer，50.0克胶质二氧化硅，NF(Aerosil200)和50.0克硬脂酸的掺和物中制备400毫克盐酸sevelamer片剂核。将盐酸sevelamer水合到含湿量为6％重量比。通过将盐酸sevelamer和胶质二氧化硅筛过#20目的筛，将混合物转移到16夸脱PK掺和器中，掺和5分钟制备掺和物。然后将硬脂酸通过装配有#30目筛的震荡器，并转移到16夸脱PK掺和器中，与盐酸sevelamer/胶质二氧化硅混合物掺和5分钟。将产物掺和物倒入桶中并称重。然后在4吨压力下使用0.280”X0.620”冲压器在16 station Manesty B3B上将最终的掺和物压缩，产生平均重量为434毫克的片剂核。产物片剂包括425毫克6％的水合盐酸sevelamer(相当于400毫克的无水盐酸sevelamer)，4.25毫克胶质二氧化硅和4.25毫克硬脂酸。
从19公斤盐酸sevelamer，0.19公斤胶质二氧化硅，和0.19公斤硬脂酸中制备800毫克盐酸sevelamer片剂核。将盐酸sevelamer水合到含湿量为6％重量比。通过将盐酸sevelamer和胶质二氧化硅筛过#20目的筛，将混合物转移到16夸脱PK掺和器中，掺和5分钟制备掺和物。然后将硬脂酸通过装配有#30目筛的震荡器，并转移到16夸脱PK掺和器中，与盐酸sevelamer/胶质二氧化硅混合物掺和5分钟。将产物掺和物倒入桶中并称重。然后在4吨压力下使用0.3125”×0.750”冲压器在16 stationManesty B3B上将最终的掺和物压缩，产生平均重量为866毫克的片剂核。产物片剂包括850毫克6％的水合盐酸sevelamer(相当于800毫克的无水盐酸sevelamer)，8.0毫克胶质二氧化硅和8.0毫克硬脂酸。
片剂核定性如上制备的片剂是白色的或近于白色的，椭圆形状的，压缩片剂。对从每种掺和物中制备片剂的重量，厚度，硬度，崩解时间，以及密度方面的不同进行测试。对于每种测定使用此领域中的标准方法。结果(未示出)，显示盐酸sevelamer片剂核的硬度，脆性，厚度，以及崩解行为都满足工业标准化标准。
实施例2盐酸sevelamer片剂核的包衣在包衣盘中将如实施例1所描述制备的压缩片剂核用含有下列固体组合物的水溶包衣溶液包裹
将包衣溶液涂在压缩核上，直到获得重量增值约4％到6％。根据此领域中已知的过程以及下列文献中的描述对包衣的盐酸sevelamer片剂实施(控制室温，加速条件，冷冻/解冻以及光敏性)稳定性研究International Committee on Harmonization(ICH)guidance“Q1B-Stability Testing of New Drug Substances andProducts”(June 1997)；ICH”Q1B-Guidelines for the PhotostabilityTesting of New Drug Substances and Products”(November 1996)；以及ICH guidance“Q1C-Stability Testing for New DosageForms”(November 1996)。结果(未示出)，显示包衣片剂满足工业标准化标准。
实施例3影响压缩片剂(包衣前)加工和性能特征的因素为了在每批制备基础上保持一致可接受的压缩片剂，为了确定哪些因素最大地影响片剂的质量和完整性，实施一系列相关实验。对重量，片剂硬度，脆性，厚度，崩解时间以及其他方面的变化的研究对此领域中的普通技术人员是众所周知的，并在美国药典(USP)中描述。“硬度”是指当片剂被纵向置于硬度测试器上时破碎片剂所需的力(本文用牛顿计量)。“脆性”是指承受包衣盘旋转动作及包装所需的片剂的机械强度。脆性可使用脆性测定器测定。“厚度”是测微仪对片剂高度的测定。“崩解时间”是指在37摄氏度片剂在适当的溶液中分解所需的时间，用分钟计量。
达到适当的硬度(150-170牛顿硬度范围)和脆性(不高于0.8％)对成功的配方是很重要的。当片剂要包衣如在盐酸sevelamer片剂情况中，使片剂具有高硬度和低脆性是很重要的。
图1提供了列出多种因素包括(实际上)含湿量，所使用的压缩力，赋形剂含量以及其他变量发生变化的不同盐酸sevelamer片剂核的表。图1中的数据显示影响压缩片剂的加工或性能特征的最重要的因素是含湿量。在全部组合物中所有配方都提供了具有很小重量变化的良好流动。此外，在所有组合物中崩解时间都少于5分钟。因此，很显然的是，含湿量和压缩力提供了确定硬度和脆性操作范围最适当的因素。等同物虽然本发明已参考其优选实施方案进行了具体描述及演示，但此领域中技术人员可以理解，在不背离所附限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节方面有多种变化。
权利要求
1.一种片剂核，包括至少约95％的脂肪族胺聚合物。
2.根据权利要求1所述的片剂核，其中脂肪族胺聚合物是从下列组中选取的，包括未取代的及N-取代的聚(丙烯胺)，聚(二丙烯胺)，聚(乙烯胺)以及聚(乙烯亚胺)。
3.根据权利要求2所述的片剂核，其中N-取代基是从下列组中选取的，包括取代的和未取代的C1-C24烷基基团。
4.根据权利要求3所述的片剂核，其中烷基取代基是
5.根据权利要求1所述的片剂核，其中脂肪族胺聚合物是交联的。
6.根据权利要求1所述的片剂核，进一步包括一种或多种赋形剂。
7.一种片剂核，包括至少约95％线性或交联聚(丙烯胺)或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的片剂核，其中聚(丙烯胺)是水合的。
9.根据权利要求8所述的片剂核，其中聚(丙烯胺)包括约3％到约10％的水。
10.根据权利要求9所述的片剂核，其中聚(丙烯胺)包括约5％到约8％的水。
11.根据权利要求10所述的片剂核，其中聚(丙烯胺)是约1％到约10％交联的。
12.一种片剂核，包括至少约95％重量比的水合交联聚(盐酸丙烯胺)。
13.根据权利要求1所述的片剂核，其中所述的片剂进一步包括水基包衣。
14.根据权利要求7所述的片剂核，其中所述的片剂进一步包括水基包衣。
15.根据权利要求14所述的片剂核，其中所述的水基包衣包括羟基丙基甲基纤维素和增塑剂。
16.羟基丙基甲基纤维素和高粘度羟基丙基甲基纤维素，以及二乙酰化单酸甘油酯。
17.根据权利要求2所述的片剂核，其中所述的聚合物是聚二丙烯胺。
18.根据权利要求17所述的片剂核，其中所述的片剂进一步包括水基包衣。
19.一种压缩片剂，包括有效崩解量的聚丙烯胺或与药学上可接受的酸形成的盐。
20.根据权利要求19所述的压缩片剂，其中聚丙烯胺或其盐是交联的。
21.根据权利要求20所述的压缩片剂，其中聚丙烯胺或其盐是与表氯醇交联的。
全文摘要
本发明提供了包括至少约95%重量比的脂肪族胺聚合物的片剂核。本发明还提供了制备包括至少约95%重量比的脂肪族胺聚合物树脂的片剂核的方法。方法包括压缩脂肪族胺聚合物以制备片剂核的步骤。片剂核可以进一步包括一种或多种赋形剂。在这个实施方案中,制备片剂核的方法包括步骤:(1)水合或干燥脂肪族胺聚合物到所需的湿度;(2)将脂肪族胺聚合物以聚合物占产物掺和物至少95%重量比的量与赋形剂掺和;以及(3)压制掺和物制成片剂核。本发明进一步涉及包括至少约95%重量比的脂肪族胺聚合物的包衣片剂核,其中包衣是水基包衣。
文档编号A61K47/14GK1382041SQ00814607
公开日2002年11月27日 申请日期2000年10月13日 优先权日1999年10月19日
发明者约瑟夫·泰勒, 约翰·S·皮得森 申请人:吉尔特药品公司