口服剂型的制作方法

专利名称：口服剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及活性物质全程控释的口服剂型，其中所述的活性物质以其至少两种不同的盐的形式在剂型中以固体聚集状态存在，且活性物质在体外具有不同的释放状态。
以活性物质能从中以可控制的方式释放的制剂形式给予该活性物质，这对于很多疗法都有裨益。例如，控制释放具有相对较短半衰期的活性物质，能够延长它在体内的利用度。除此之外，均一的血药浓度能用这种方式进行调节；任何不希望出现的伴随症状可能，任选的，降低到最小程度；且常用的剂量规格能够被改进。
按照惯例，口服制剂中活性物质的控释只能通过相对昂贵的制剂过程实现，诸如用缓释薄膜衣对含有活性物质的口服剂型进行包衣或者将活性物质包埋于缓释基质中。如果为了控制全程的释放过程而需要活性物质的微粒数量不同的释放，此活性物质或此活性物质的盐应分隔制备以提供不同的制剂，然后将它们联结，例如同一剂型中的缓释及非缓释形式。
因此本发明的目的是提供活性物质的口服制剂形式，其中该活性物质能以可控制的方式释放而不需要昂贵、分隔的制剂步骤来调节制剂中活性物质的全释放过程。
根据本发明，其目的是通过提供具有可控的全释放的活性物质的口服剂型实现的，其中同一活性物质以至少两种不同盐的形式，在剂型中以固体聚集状态存在，且活性物质具有不同的体外释放。
在本发明的一个优选的具体实施方案中，所有在同一剂型中活性物质的不同盐类具有互不相同的水溶性，从而大体上导致了活性物质不同的溶出速率。
优选的，用于本发明剂型中的所有每一活性物质的盐类的水溶性，可用至少2个因素互相区别。
根据本发明，在口服剂型的情况中，可通过选择在联结剂型中的活性物质的盐类和它们之间量的比例来调节相关活性物质的全控释状况。这样就允许为特异疗法而调节活性物质的血药浓度，例如，血药浓度在一段相当长的时间内尽可能的稳定；随时间变化的活性物质的血药峰浓度可以脉冲释放；活性物质的血药浓度相对于人体的生理昼夜节律可以实现。
在本发明的意义上，活性物质是指任何对人类或动物能产生生物学上的、生化学上的、化学上的、物理上的或者生理学过程或结构上的影响的物质，它能在25℃经使用酸或者碱的化学转变形成固态的盐。
活性物质盐类的这种制剂同样能经由使用具有相应的酸性或碱性机能的另一活性物质的化学转变而实现。
优选的，可成盐的活性物质选自可成盐物质、具药学活性的物质、维生素、营养素、矿物质或者诊断剂，尤其优选自可成盐物质、药学活性的物质。
如果活性物质是可成盐的药学活性的物质，则优选的是以下物质集合中的一种盐类镇痛药、驱肠虫药、抗心律失常药、平喘药、抗抑郁药、治疗糖尿病药物、解毒药、抗过敏药、止咳药、抗生素、止吐药、抗感染药、抗组胺药、抗高渗药(antihypertonics)、抗高血压药、抗凝血药、抗风湿药、退热药、抗焦虑药、减肥药、用于酸中毒的药物、用于治疗眩晕的药物、抗出血药、抗血纤维蛋白药(antifibrinolytics)、止血药、抗低血糖药、抗低渗药(antihypotonics)、抗真菌药、消炎药、祛痰剂、抗癫痫药、治疗动脉硬化的药物、β-肾上腺受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾血管紧张素抑制剂、broncholytics、利胆药、胆道治疗物、胆碱能药物、肾上腺皮质激素(内部)、循环刺激剂、解毒药物、老年病药物、痛风治疗剂、抗流感药、伤风感冒治疗药、妇科药物、肝脏药物、安眠药、激素，如脑垂体激素、下丘脑激素、控制肽或其抑制剂、免疫调节剂、心脏药物、苏醒剂、抗血氧不足药、抗贫血药、抗痴呆药物(脑康复药)、抑制食欲药物、冠状药物(coronary drugs)、泻药、化疗剂、利尿剂、酶、真菌抑制剂、降脂药物、神经治疗剂、胃肠道药物、抗偏头痛药物、肌松剂、抗神经病药物、向神经药物、安定药、治疗骨质疏松症的药物、钙代谢调节剂、抗帕金森药物、治疗锥体外系综合症的药物、对神经起特殊作用的药物、强壮剂、滋补药、甲状腺药物、性激素或其抑制剂、解痉剂、血小板聚集抑制剂。抗肺结核药物、泌尿剂(urologics)、血管治疗剂、抗肿瘤药物或保护剂、镇静剂、血管舒张剂、病毒抑制剂或细胞抑制剂。尤其优选的，可成盐的具有药学作用的活性物质选自可成盐的镇痛剂、抗感染药或安定药。
优选将成盐的鸦片类物质，与具有鸦片样作用的物质，或者非甾体镇痛药混合，作为成盐的镇痛药使用。
在可成盐的阿片样物质或具有阿片样作用的化合物中，优选如下化合物布芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、洛芬太尼、奥芬太尼、曲芬太尼、可待因、右旋丙氧吩、双氢可待因、地芬诺酯、美普他酚、纳布啡、哌替啶(度冷丁)、替利定、曲马朵、维米醇、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左旋美沙酮、左旋美沙酮、羟甲左吗喃、吗啡、烯丙吗啡、氧可酮、喷他佐辛、哌腈米特、阿芬他尼、丁丙诺啡、唉托啡、芬太尼、瑞芬太尼或舒芬太尼。特别优选使用曲马朵或吗啡。
优选用异丙嗪作为可成盐的精神安定剂。
本发明中生理上可接受的活性物质的盐类可存在于口服的药物剂型中。更具活性的物质可被用作所用活性物质的配盐(partnersalt)。
优选的，这些盐类选自如下的基团盐酸盐，溴化物、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、theoclate、扑酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、延胡索酸盐、乙酰水杨酸盐、门冬氨酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、糖精盐(saccharinate)、环磺酸盐或丁磺氨盐、尤其优选的，这些盐类选自如下基团盐酸盐、硫酸盐、糖精盐、theoclate、扑酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐或水杨酸盐。
优选盐酸曲马朵、糖精曲马朵和双氯芬酸曲马朵，或者盐酸吗啡、糖精吗啡和硫酸吗啡相互结合，作为本发明口服剂型中同一活性物质的盐类，尤其优选盐酸曲马朵和糖精曲马朵或者盐酸曲马朵和双氯芬酸曲马朵相互结合作为本发明口服剂型中同一活性物质的盐类。
同样优选活性物质的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、铁盐、或铝盐用作活性物质的盐类，尤其优选活性物质的碱金属盐，其中最优选活性物质的钠盐或钾盐。
活性物质从本发明口服剂型中的全控释放的过程还可通过至少一种活性物质的盐类来调节，优选所有活性物质盐类中能用于缓释制剂的剂型中的几种盐类。同样优选使用用来延缓口服剂型释放的所有活性物质的联结体来制备本发明所述剂型。
在本发明的一个具体实施方式
中，通过缓释衣和/或在缓释基质中的包埋实现缓释效果。
缓释衣优选基于水不溶性的、可经选择性改性的，天然或合成的聚合物，可选择性的与惯用软化剂在半合成或者合成的蜡，或脂肪，或脂肪醇，或至少两种上述化合物的混合物上相结合。
关于大量制造缓释衣所需的水不溶性聚合物，优选使用以下物质作为包衣膜材料聚甲基丙烯酸酯，优选聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯、聚(C1-4)二烷基氨基-(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物，优选单体摩尔比为2∶1的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit NE 30D)、单体摩尔比为1∶2∶0.1的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯/三甲基铵乙基异丁烯酸盐酸盐共聚物(Eudragit RS)、单体摩尔比为1∶2∶0.2的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯/三甲铵基乙基异丁烯酸盐酸盐共聚物(Eudragit RL)、或者含至少两种上述聚合物的混合物。
这些包衣材料可以30重量％的水性乳液分散体形式，即EudragitRS30D、Eudragit NE30D和Eudragit RL30D在市场上购得，且这些材料可直接用作优选的包衣材料。
同样优选的使用聚乙烯乙酸酯，其可选择性的与其他辅料相结合，作为水不溶性聚合物，完全的或为了辅助独立活性物质盐，用于制备本发明所述剂型的缓释包衣剂。这些物质可在市场上以含有27重量％的聚乙烯乙酸脂的水性分散体形式、2.5重量％的聚维酮形式和0.3重量％的十二烷基硫酸钠(Kollicoat SR30D)的形式购得。
缓释包衣剂同样可采用水不溶性的纤维素衍生物为基质，优选烷基纤维素，如乙基纤维素，或优选纤维素酯，如纤维素乙酸脂。由乙基纤维素制得的包衣剂可优选用于水性的，假乳液分散体。水性的乙基纤维素可以30重量％的分散体形式(Aquacoat)或者以25重量％的分散体形式(Surelease)在市场上购得。
根据半合成或合成蜡、脂肪和/或脂肪醇的性质，缓释包衣剂优选以巴西棕榈、蜂蜡、甘油、单硬脂酸盐、甘油单二十二烷酸盐(CompritolATO888)、甘油二三棕榈酸甘油酯硬脂酸盐(Precirol ATO5)、微晶蜡、十六烷基乙醇、十六烷基硬脂酰乙醇、或者至少上述两种化合物的混合物为基础物。
如果缓释包衣剂以水不溶性的，可任意修饰的，天然和/或合成的聚合物为基础物，则包衣剂的分散体或溶液含有，伴随着相应的聚合物的，一种惯用的，生理上可接受的本领域技术人员公知的软化剂，用以降低所需的最低成膜温度或调节膜的特性。
合适的软化剂包括，如由C6-C40的脂肪族或芳香族的二羧酸和C1-C8的脂肪醇得到的脂性双酯，诸如邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯；癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯；柠檬酸的亲水性和亲脂性酯，诸如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙基酯；聚乙二醇类、丙二醇类；甘油酯类，诸如甘油三乙酸酯、Myvacet(乙酰化单-及二脂酰甘油酯，C23H44O5到C25H47O7)、中链甘油三酯(Miglyol)；油酸；或含有至少两种上述软化剂的混合物。
优选柠檬酸三乙酯用作Eudragit RS及任选Eudragit RL的水性分散体中的软化剂。
缓释包衣剂中软化剂的量相对于聚合物的量优选为5到50重量％，更优选的为10到40重量％，最优选的是10到30重量％。在个别的例子中，如相对于醋酸纤维素酯，需要更多数量的软化剂，优选最大为110重量％。
进一步的，缓释包衣剂中还含有其他本领域技术人员熟知的常规物质，诸如润滑剂，优选滑石粉或单硬脂酸甘油；着色剂，诸如氧化铁或二氧化钛；表面活性剂，诸如土温80；或者其他调节包衣膜性质的辅料，诸如水溶性的致孔剂，如乳糖、聚乙二醇1000(PEG 1000)或蔗糖。
本发明的口服剂型还含有至少一种活性物质的盐类，优选所有活性物质的盐类中，能在缓释基质中较均一的分布的几种盐类。优选本领域技术人员公知的生理上可接受的，亲水性的物质作为基质材料使用。更优选的，以纤维素醚、纤维素酯、和/或丙烯酸树脂作为缓释基质的基础物，最优选乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或它们的盐类、酰胺类和/或酯类。
同样优选本领域技术人员公知的生理上可接受的，疏水性的物质用作缓释基质的材料。更优选的，以疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸，脂肪醇或相应的酯类或醚类或者它们的混合物作为基质的基础物，尤其优选C12-C30脂肪酸的单-或二酯酸甘油酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蜡，或者它们的混合物。
同样也可以使用上述亲水性和疏水性的物质作为缓释基质的材料。
如果在本发明的口服剂型中含有所述活性物质盐类中的酸性化合物，而其在人体或者动物体胃内又是一种酸性较盐酸弱的弱酸，则其就需要一层保护衣膜来抵抗胃液对它的作用。该保护衣膜既能保证本发明口服剂型的活性物质盐类中的活性物质能以缓释的形式释放，又能保证其不会在胃中有任何的释放。抗胃液的衣膜能保证本发明所述的口服剂型经过胃通道时不被溶解，而直到其到达肠道，其中的活性物质才释放出来。抗胃液衣膜溶解的优选pH值是从5到7.5。所需的全程释放形式可由本领域技术人员通过简单、初步的体外实验，并借助公知的活性物质定性定量的测量方法来控制和调节。
抗胃液衣膜优选的含有单体摩尔比为1∶1的异丁烯酸/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit L)、单体摩尔比为1∶2的异丁烯酸/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit S)、单体摩尔比为1∶1的异丁烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物(Eudragit L30-D55)、单体摩尔比为7∶3∶1的异丁烯酸/甲基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit FS)、虫胶、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素或含有至少两种以上物质的混合物，任选的，与聚(甲基)丙烯酸酯，优选EudragitNE30D和/或Eudragit RL和/或Eudragit RS相结合。
用于抗胃酸衣膜的包衣剂分散体或溶液除含有相应的聚合物之外，还含有一种前文所述的软化剂。进一步的，前文所举的缓释包衣材料在不同的浓度下同样可用作抗胃酸衣膜，这些都是为本领域技术人员所公知的。
本发明口服剂型的缓释和/或保护衣膜可通过本领域技术人员所公知的，适用于相关包衣膜的惯用方法得到。如，喷洒溶液、分散体、或混悬液的方法，熔融的方法或应用粉粒的方法。溶液、分散体、或混悬液可以水性或油性的溶液或分散体形式使用。在本文中优选使用水性的分散体。醇类，如乙醇或异丙醇；酮类，如丙酮；酯类，如乙酸乙酯；氯代烃类，如二氯甲烷均可作为有机溶剂，其中优选使用醇类和酮类。同样也可以使用含有至少两种上述溶剂的混合物。
以上方法可从以前的文章中得知，如H.Sucker所著《GeorgThieme verlag》1991年，第347页ff.。这些文章都作为参考列举在此，同时也属于本发明的一部分。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明所述的口服剂型制备成片剂、咀嚼片、口香糖、包衣片或粉末的形式，其任选的，可填充入胶囊中，但优选的是片剂形式。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的口服剂型制备成多种微粒体的形式，优选微型片剂、微囊、颗粒、活性物质的晶体或小丸的形式，更优选的是微型片剂、颗粒或小丸的形式，可任选的，填充入胶囊或者压制成片。
如果本发明所述口服剂型制成颗粒或者小丸的形式，则优选制成范围为0.1到3mm大小的颗粒，更优选的制成0.5到2mm大小的颗粒。
如果本发明所述口服剂型制成微型片剂的形式，则片子直径优选的制成0.5到5mm之间，更优选的是在1到3mm之间，最优选的是在1到2mm之间.
如果本发明所述口服剂型制成活性物质的晶体、微粒、微丸的形式，则优选的直径在10μm到1mm之间，更优选的是在15μm到0.5mm之间，最优选的是在30μm到200μm。
此外，可根据设计在本发明所述口服剂型中加入其他本领域技术人员公知的常用辅料。
如果本发明的口服剂型制成片剂或者微型片剂的形式，则其还含有其他本领域技术人员公知的辅料，如微晶纤维素、纤维素醚、乳糖、淀粉及其衍生物、糖醇类、磷酸氢钙和其他常用的粘合剂、流动调节剂、润滑剂及，可任选的，含有分散剂。
如果本发明的口服剂型制成丸剂、粒剂或微型丸剂的形式，则其还含有其他的辅料，如微晶纤维素、纤维素醚、乳糖、淀粉及其衍生物，糖醇类、磷酸氢钙、脂肪族醇、甘油酯或脂肪酸酯。
如果本发明的口服剂型制成微囊或微粒的形式，则依据其制备时所使用的不同方法，其还含有本领域技术人员公知的其他常用辅料。
为了制备本发明所述的口服剂型，活性物质的盐类及任选的辅料应当在高速混合机或者旋转流化床中均匀的混合。然后使用本领域技术人员公知的各种方法制备该制剂，且任选的，上文所述的优选的抗胃液包衣膜可用上述方法应用于制剂中。
如果本发明的口服剂型制成片剂的形式，则各种固态的活性物质的盐类要混合均匀，使用湿润、干燥或熔融制粒的方法制粒，然后压片，或者在大生产中，将活性物质盐类直接压片，且任选的，上述片剂可加入其他辅料。而且压制任选的包衣小丸、活性物质晶体、微粒或微囊可制得优选的片剂。
本发明的口服制剂的小丸形式，可优选的通过混合所述活性物质盐类，再将其挤压并磨成球形，及通过聚集造粒或在高速混合机或旋转流化床中直接造粒制得。更优选的，可通过挤压湿的化合物再将其磨成球形制备所述小丸。微囊的生产可通过使用常用的微囊填充法实现，诸如，喷雾干燥法、硬化法或凝聚法。
如果本发明的口服剂型制成多微粒的形式，则缓释衣优选的适用如下方法在制得含有活性物质盐类的多微粒剂型后，使用相关聚合物和任选的，存在于水性和/或脂性介质中的，其中优选存在于水性介质中辅料，采用流化床操作对其进行包衣，同时在流化床中，包衣膜在常用温度下干燥而不需要后继的处理。当使用聚(甲基)丙烯酸酯作包衣膜时，则优选的，该包衣膜在入口空气温度为30-50℃之间时干燥，最优选的是在35到40℃之间。
当包衣膜以纤维素，诸如乙基纤维素或者醋酸纤维素为基础物时，则优选在50到80℃之间干燥，更优选的是在55到65℃之间。
使用蜡包衣膜适用以下方法在流化床中熔融包衣，包衣成膜后冷却，直至其在低于相应的熔融温度时完全变硬。使用蜡包衣膜也适用喷涂其在有机溶剂中的溶液的方法。
对病人所施用的活性物质的量根据使用的活性物质，病人的体重，治疗现象及，任意的，疼痛的严重程度和/或疾病的状况的不同而不同。
优选的，活性物质给药的量及其从成盐的活性物质中全程释放的过程可以通过这样的方式调节每日最多服用本发明的口服剂型两次，优选的，仅服用一次。
本发明的口服剂型的优点是可依据所需的全程释放形态，如脉冲释放或多重释放，人为控制的释放其中的活性物质。
这就意味着生产本发明所述口服制剂的时间和费用可以减少到最小。
活性物质盐类的溶解度以如下方式判定将相应活性物质的盐类在25℃时加入到去离子水中，得到此温度下的饱和溶液(如糖精曲马朵酯需要大约1g到10ml的去离子水)，其中该溶液经25℃下20小时的搅拌后要依然保持饱和。饱和溶液中所需的相关活性物质的盐类的量可任选的，通过基本的实验方法测得。
之后，不溶解的的活性物质的盐类将会沉淀下来，用移液管移取上层清液，再以至少每分钟3000转(3000rpm)的速度离心5分钟。
再将其中一部分由此方式得到的上清液转移至HPLC样品管中，通过与适当的标准相比较得出活性物质盐类的浓度。
本发明口服制剂的释放过程可通过以下方式测定本发明的剂型采用欧洲药典中的转篮法测定。当介质温度为37±0.5℃时，在600ml pH值为1.2的无酶人工胃液中以每分钟50转(50rpm)的速度旋转2小时。之后，该剂型进一步的在900ml pH值为7.2的无酶人工肠液中测定8小时。用HPLC测定在规定时间内各个点的活性物质释放的量。所示各点的数值是基于每三分样品值所得的平均值。本发明将由如下具体实施方案详细说明。这些说明只为举例而用，而不能用以限定本发明的总构思。
包衣膜的应用500g所述的小丸(800到1250μm)在入口空气温度为40℃的流化床(Hüttlin HKC05)中用如下组成的水性分散体包衣，直至其重量最多增加至7.6％(与小丸的初始重量相比)。500g小丸所用的水性分散体聚异丁烯酸甲基异丁烯酸酯 100.0g(30％水性分散体，Eudragit L30D，Rhm公司)柠檬酸三乙酯 6.0g甘油单硬脂酸酯 1.8g去矿物质水 82.2g总计 190.0g用前述方法测得[1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯]的溶解度大约为0.3mg/ml；测得的盐酸曲马朵的溶解度为＞300mg/ml。
在每一例中，将710g已包衣的小丸用Zanasi E6硬胶囊机填充入硬明胶胶囊中。
按照前述方法，使用转篮装置测定释放溶出的情况。此方法可在表格1及

图1(折算成盐酸曲马朵在总量中的百分含量计算)中再现。由前述操作条件所引起的误差，已包衣的小丸需在pH值为7.2的无酶人工肠液中测定18小时。
表1.
每710mg的抗胃液包衣小丸含有50mg的盐酸曲马朵，及280mg的[1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯]，其相当于总量为200mg的盐酸曲马朵活性物质。
实施例2制备丸剂50mg盐酸曲马朵，280g[1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-dichloranilino)-苯乙酸酯](双氯芬酸曲马朵)，120g乳糖一水合物，90g微晶纤维素(Avicel PH101，FMC)及90胶状微晶纤维素(Avicel RC 591FMC)在建伍混合机(Kenwood Chef Mixer)中均匀混合10分钟，然后制粒时使用足够量的已除去矿物质的水以得到适合挤压和易成球形的颗粒。湿颗粒在NICA E140(NICA E140 Extruder)挤压机中用1.0×2.0mm的挤压模板挤压，然后将挤压所得的湿块用型号S450的NICA球形机(NICASpheroniser Type S450)制成球形。制得的小丸然后在50℃烘箱内干燥24小时。通过筛网分离得到的粒径在800到1250μm之间小丸的产率≥90％。
包衣膜的应用500g所述的小丸(800到1250μm)在入口空气温度为60℃的流化床(Hüttlin HKC05)中用如下组成的水性分散体包衣，直至其重量最高增加至2.4％(与小丸的初始重量相比)。500g小丸所用的水性分散体乙基纤维素 34.0g(AquacoatECD30，FMC公司)二丁基癸二酸酯 2.0g土温800.01g去泡乳液 0.01g去矿物质水 64.0g总计 100.02g按照前述方法，使用转篮装置测定释放溶出的情况。此方法可在表格2及图2(折算成盐酸曲马朵在总量中的百分含量计算)中再现。由前述操作条件所引起的误差，已包衣的小丸需在pH值为7.2的无酶人工肠液中测定10小时。
表2.
每323mg包衣小丸含有25mg的盐酸曲马朵，及140mg的[1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯]，其相当于总量为100mg的盐酸曲马朵活性物质。
乙基纤维素包衣膜并不能对活性物质盐类起到缓释的作用，只是能够保证[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯]不会在胃酸作用下从其成盐物中释放出来。活性物质曲马朵能非常快速的从其易溶于水的盐酸盐中释放；而从较不易溶的1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯中，曲马朵在超过10小时的时间内以缓释的形式释放。
实施例3制备丸剂20mg盐酸曲马朵，188g[1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯](双氯芬酸曲马朵)，84g乳糖一水合物，及332g微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)在建伍混合机(Kenwood Chef Mixer)中均匀混合10分钟，然后制粒时使用足够量的已除去矿物质的水以得到适合挤压和易成球形的颗粒。湿颗粒在NICA E140(NICA E140 Extruder)挤压机中用1.0×2.0mm的挤压模板挤压，然后将挤压所得的湿块用型号S450的NICA球形机(NICA Spheroniser Type S450)制成球形。制得的小丸然后在50℃烘箱内干燥24小时。通过筛网分离得到的粒径在800到1000μm之间小丸的产率≥90％。
包衣膜的应用500g所述的小丸(800到1000μm)在入口空气温度为40℃的流化床(Hüttlin HKC05)中用如下组成的水性分散体包衣，直至其重量增加了5.3％(与小丸的初始重量相比)。500g小丸所用的水性分散体水性虫胶溶液 125.0g(ASL 125，含20％固体)柠檬酸三乙酯 1.25g去矿物质水48.75g总计 175.0g按照前述方法，使用转篮装置测定释放溶出的情况。此结果可在表格3及图3(以折算成盐酸曲马朵在总量中的百分含量计算)中体现。
表3.
每219mg的抗胃液包衣小丸含有10mg的盐酸曲马朵，及94mg的1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯，其相当于总量为60mg的盐酸曲马朵活性物质。
使用抗胃液包衣膜能保证在试验中的活性物质曲马朵不会在人工胃液中释放。在人工胃液的试验中，活性物质曲马朵能从盐酸曲马朵中快速的释放出；而从1e-(间-甲基苯基)-2e-二甲氨基甲基-环乙烷-1(a)-醇]-[2-(2′，6′-二氯苯氨基)-苯乙酸酯中，曲马朵在超过8小时的时间内以缓慢的形式释放。
实施例4小丸的生产30mg盐酸曲马朵，254g糖精曲马朵(溶解度约为20mg/ml，通过前述方法测得)及284g微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)在建伍混合机(Kenwood Chef Mixer)中均匀混合10分钟，然后制粒时使用足够量的已除去矿物质的水以得到适合挤压和易成球形的颗粒。湿颗粒在NICA E140(NICA E140 Extruder)挤压机中用1.0×2.0mm的挤压模板挤压，然后将挤压所得的湿块用型号S450的NICA球形机(NICASpheroniser Type S450)制成球形。制得的小丸然后在50℃烘箱内干燥24小时。通过筛网分离得到的粒径在800到1250μm之间小丸的产率≥90％。
包衣膜的应用500g所述的小丸(800到1250μm)在入口空气温度为40℃的流化床(Hüttlin HKC05)中用如下组成的水性分散体包衣，直至其重量最高增加至15％(与小丸的初始重量相比)。500g小丸所用的水性分散体单体摩尔比为1∶2∶0.1的乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯-三甲基铵乙基异丁烯酸酯盐酸共聚物(30％水性分散体，Eudragit RS30D，Rhm公司) 156g单体摩尔比为1∶2∶0.2的乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯-三甲基铵乙基异丁烯酸盐酸盐共聚物(30％水性分散体，Eudragit RL30D，Rhm公司)44g柠檬酸三乙基酯12g甘油单硬脂酸酯3g去矿物质水160.0g总计 375.0g按照前述方法，使用转篮装置测定释放溶出的情况。此结果可在表格4及图4(以折算成盐酸曲马朵在总量中的百分含量计算)中体现。
表4.
每327mg的抗胃液包衣小丸含有15mg的盐酸曲马朵，及糖精曲马朵，其相当于总量为100mg的盐酸曲马朵活性物质。
实施例5制备丸剂50mg盐酸曲马朵，526g糖精曲马朵及384g微晶纤维素(Avicel PH101，FMC)在建伍混合机(Kenwood Chef Mixer)中均匀混合10分钟，然后制粒时使用足够量的已除去矿物质的水以得到适合挤压和易成球形的颗粒。湿颗粒在NICA E140(NICA E140 Extruder)挤压机中用1.0×2.0mm的挤压模板挤压，然后将挤压所得的湿块用型号S450的NICA球形机(NICA Spheroniser Type S450)制成球形。制得的小丸然后在50℃烘箱内干燥24小时。通过筛网分离得到的粒径在800到1250μm之间小丸的产率≥90％。
包衣膜的应用500g所述的小丸(800到1250μm)在入口空气温度为40℃的流化床(Hüttlin HKC05)中用如下组成的水性分散体包衣，直至其重量最高增加至14.4％(与小丸的初始重量相比)。500g小丸所用的水性分散体单体摩尔比为1∶2∶0.1的乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯-三甲基铵乙基异丁烯酸酯盐酸共聚物(30％水性分散体，Eudragit RS30D，Rhm公司) 177.0g聚乙二醇6000(BASF)5.3g柠檬酸三乙基酯10.6g甘油单硬脂酸酯3.0g去矿物质水164.1g总计 360.0g按照前述方法，使用转篮装置测定释放溶出的情况。此结果可在表格5及图5(以折算成盐酸曲马朵在总量中的百分含量计算)中体现。
表5.
每549mg的抗胃液包衣小丸含有25mg的盐酸曲马朵，及263mg的糖精曲马朵，其相当于总量为200mg的盐酸曲马朵活性物质。
实施例6药片的生产15g盐酸氯丙嗪、39g茶碱氯丙嗪、120g微晶纤维素、75g甲基羟丙基纤维素(50 mPa.s，Metolose 60 SH)；2.5g高分散度二氧化硅及2.5g硬脂酸镁在翻滚混合机(Bohie，LM40)中均匀混合10分钟。混合物用Korsch EKO重型压片机(Korsch EKO Eccentric Press)压片，使用冲模制得直径为9mm，圆形且中部凸起的片剂。
使用前述方法测定释放情况。考虑到上述操作中的误差，包衣片在欧洲药典所述的刮刀混合装置中测定。
权利要求
1.一种活性物质可控制释放的口服剂型，其特征在于所述活性物质以至少两种不同的盐形式存在于固体聚集体状态的剂型中，且盐形式中活性物质的体外释放各不相同。
2.权利要求1的口服剂型，其特征在于不同的活性物质盐类在水中的溶解度各不相同。
3.权利要求2的口服剂型，其特征在于所有活性物质的不同的盐类可由至少两种因素互相区别。
4.权利要求1-3中一种或多种口服剂型，其特征在于，活性物质选自成盐的且具有药学作用的活性物质、维生素类、矿物质类、营养素类或者治疗剂类物质，有选自成盐的具有药学作用的活性物质。
5.权利要求4的口服剂型，其特征在于成盐的具有药学作用的活性物质选自止痛药、驱肠虫药、抗心律失常药、平喘药、抗抑郁药、治疗糖尿病药物、解毒药、抗过敏药、止咳药、抗生素、止吐药、抗感染药、抗组胺药、抗高渗药、抗高血压药、抗凝血药、抗风湿药、退热药、抗焦虑药、减肥药、用于酸中毒的药物、用于治疗眩晕的药物、抗出血药、抗血纤维蛋白药、止血药、抗低血糖药、抗低渗药、抗真菌药、消炎药、祛痰剂、抗癫痫药、治疗动脉硬化的药物、β-肾上腺受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾血管紧张素抑制剂、broncholytics、利胆药、胆道治疗物、胆碱能药物、肾上腺皮质激素(内部)、循环刺激剂、解毒药物、老年病药物、痛风治疗剂、抗流感药、伤风感冒治疗药、妇科药物、肝脏药物、安眠药、激素，如脑垂体激素、下丘脑激素、控制肽或其抑制剂、免疫调节剂、心脏药物、苏醒剂、抗血氧不足药、抗贫血药、抗痴呆药物(脑康复药)、抑制食欲药物、冠状药物、泻药、化疗剂、利尿剂、酶、真菌抑制剂、降脂药物、神经治疗剂、胃肠道药物、抗偏头痛药物、肌松剂、抗神经病药物、亲神经药物、安定药、治疗骨质疏松症的药物、钙代谢调节剂、抗帕金森药物、治疗锥体外系综合症的药物、对神经起特殊作用的药物、强壮剂、滋补药、甲状腺药物、性激素或其抑制剂、解痉剂、血小板聚集抑制剂、抗肺结核药物、泌尿剂、血管治疗剂、抗肿瘤药物或保护剂、肌肉松弛剂、神经活性剂、镇静剂、血管舒张剂、病毒抑制剂或细胞抑制剂。优选自成盐的具有药学作用的活性物质选自可成盐的镇痛剂、抗感染药或安定药。
6.权利要求5的口服剂型，其特征在于，成盐的去痛剂选自成盐的鸦片类物质，其具有鸦片样作用，或含有非甾体去痛剂类物质。
7.权利要求6的口服剂型，其特征在于成盐的去痛剂选自布芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、洛芬太尼、奥芬太尼、曲芬太尼、可待因、右旋丙氧吩、双氢可待因、地芬诺酯、美普他酚、纳布啡、哌替啶(度冷丁)、替利定、曲马朵、维米醇、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左旋美沙酮、左旋美沙酮、羟甲左吗喃、吗啡、烯丙吗啡、氧可酮、喷他佐辛、哌腈米特、阿芬他尼、丁丙诺啡、唉托啡、芬太尼、瑞芬太尼或舒芬太尼。优选自曲马朵或吗啡。
8.权利要求5的口服剂型，其特征在于成盐的安定药是异丙嗪。
9.权利要求1到8中一种或多种口服剂型，其特征在于活性物质盐类选自盐酸盐，溴化物、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、theoclate、扑酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、延胡索酸盐、乙酰水杨酸盐、门冬氨酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、糖精盐、环磺酸盐或丁磺氨盐、优选自盐酸盐、硫酸盐、糖精盐、theoclate、扑酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐或水杨酸盐。
10.权利要求1到6中一种或多种口服剂型，其特征在于使用活性物质的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、铁盐或铝盐作为活性物质的盐类，优选碱金属盐，特别优选使用活性物质的钠或钾盐。
11.权利要求1到10中任意一种口服剂型，其特征在于将其制备成片剂、咀嚼片、口香糖、包衣片、任选的填充入胶囊中的粉粒剂的形式，优选片剂的形式。
12.权利要求1到10中任意一种口服剂型，其特征在于将它们制成多种微粒形式，优选微型片剂、微囊、颗粒、活性物质晶体或者小丸的形式，更优选微型片剂、颗粒或小丸的形式，任选的可填充入胶囊或者压制成片。
13.权利要求12的口服剂型，其特征在于颗粒或者小丸地大小在0.1到3mm之间，优选在0.5到2mm。
14.权利要求12的口服剂型，其特征在于微型片剂的直径在0.5到5mm之间，优选1到3mm之间，更优选1到2mm之间。
15.权利要求12的口服剂型，其特征在于活性物质晶体、微型颗粒、微型小丸或微囊的直径在10μm到1mm之间，优选15μm到0.5mm，更优选30μm到200μm。
16.权利要求1到15中一种或多种口服剂型，其特征在于至少一种活性物质盐类制成缓释形式。
17.权利要求16的口服剂型，其特征在于所有的活性物质盐类制成缓释的形式。
18.权利要求1到17中一种或多种口服剂型，其特征在于相关的剂型是缓释型的。
19.权利要求16到18中任意一种口服剂型，其特征在于通过缓释包衣和/或者包埋于缓释基质中实现缓释效果。
20.权利要求19的口服剂型，其特征在于，缓释衣膜以水不溶性的、可任意修饰的、天然或者合成聚合物为基础物，其可任选的与常用软化剂相结合的；或者以天然的，半合成或者合成的蜡或脂肪或脂肪醇或至少两种这些化合物的混合物为基础物。
21.权利要求20的口服剂型，其特征在于使用如下水不溶性的聚合物作为包衣膜材料聚甲基丙烯酸酯，优选聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯；聚(C1-4)二烷基氨基-(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物，优选单体摩尔比为2∶1的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit NE30D)；单体摩尔比为1∶2∶0.1的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯/三甲基铵乙基异丁烯酸盐酸盐共聚物(Eudragit RS)；单体摩尔比为1∶2∶0.2的乙基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯/三甲铵基乙基异丁烯酸盐酸盐共聚物(Eudragit RL)；或者含至少两种上述聚合物的混合物。
22.权利要求20的口服剂型，其特征在于使用如下水不溶性聚合物作为包衣膜材料纤维素衍生物，优选烷基纤维素，更优选乙基纤维素；或纤维素酯，优选纤维素醋酸酯。
23.权利要求21或权利要求22的口服剂型，其特征在于聚合物从水性介质中得到，优选水性乳胶或假乳胶分散体。
24.权利要求19的口服剂型，其特征在于使用聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮，优选水性伪乳胶分散体的形式，作为包衣聚合物。
25.权利要求20的口服剂型，其特征在于使用巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油单二十二烷酸盐(Compritol ATO888)、甘油二三棕榈酸甘油酯硬脂酸盐(Precirol ATO5)、微晶蜡、或至少含有两种以上成分的混合物作为包衣膜材料。
26.权利要求21到23中任意一项口服剂型，其特征在于聚合物与常用的软化剂联用。
27.权利要求26的口服剂型，其特征在于使用由C6-C40的脂肪族或芳香族的二羧酸和C1-C8的脂肪醇制得的脂性双酯，优选邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯；癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯；柠檬酸的亲水性和亲脂性酯，优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁酯或柠檬酸乙酰三乙基酯；聚乙二醇类；丙二醇类；甘油酯类，优选甘油三乙酸酯、乙酰化单-及二脂酰甘油酯、乙酰化单-及二脂酰甘油酯、中链甘油三酯；油酸；或含有至少两种上述软化剂的混合物作为软化剂。
28.权利要求26或27的口服剂型，其特征在于软化剂的量相对于聚合物的量为5到50重量％，优选10到40重量％，更优选10到30重量％。
29.权利要求19到28中任一项的口服剂型，其特征在于基质以亲水性的物质作为基质材料，优选亲水性聚合物，更优选纤维素醚、纤维素酯、和/或丙烯酸树脂，最优选乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或它们的盐类、酰胺类和/或酯类。
30.权利要求19到29中任一项口服剂型，其特征在于基质以疏水性物质作为基质材料，优选以疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸，脂肪醇或相应的酯类或醚类或者它们的混合物，更优选C12-C30脂肪酸的单-或二酯酸甘油酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蜡，或者它们的混合物。
31.权利要求1到30的重任一项口服剂型，其特征在于其含有保护性衣膜，优选抗胃液的保护膜。
32.权利要求31的口服剂型，其特征在于抗胃液衣膜含有单体摩尔比为1∶1的异丁烯酸/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit L)、单体摩尔比为1∶2的异丁烯酸/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit S)、单体摩尔比为1∶1的异丁烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物(Eudragit L30-D55)、单体摩尔比为7∶3∶1的异丁烯酸/甲基丙烯酸酯/甲基异丁烯酸酯共聚物(Eudragit FS)、虫胶、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素或含有至少两种以上物质的混合物，任选的，与聚(甲基)丙烯酸酯，优选Eudragit NE 30D和/或Eudragit RI和/或Eudragit RS相结合。
33.权利要求1到32中一项或多项的口服剂型，通过混合至少两种相同活性物质的不同盐类，然后通过混合物的配置及用缓释及/或抗胃液的保护衣膜包衣的过程制得该剂型，任选的，其中至少一种盐类以缓释形式存在，且其具有不同的体外活性物质释放状态。
全文摘要
本发明涉及含有全控释放的活性物质的口服剂型。所述活性物质以至少两种不同的盐的形式存在于固态聚集体形式的剂型中,且在体外,所述活性物质从中释放的情况各不相同。
文档编号A61P1/04GK1384735SQ00815085
公开日2002年12月11日 申请日期2000年8月29日 优先权日1999年8月31日
发明者J·巴托洛梅厄斯, I·齐格勒 申请人:格吕伦塔尔有限公司