专利名称：含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有砜亚氨基官能团的新的噁唑烷酮及其制备方法。这些化合物具有很强的抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性。
背景技术：
噁唑烷酮抗菌剂是一类新的合成杀菌剂，对人兽的许多病原菌都具有很强的活性，这些病原菌包括革兰氏阳性需氧细菌例如多重耐药的葡萄球菌和链球菌、厌氧菌例如拟杆菌属和梭菌属以及耐酸菌例如结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌。
然而，有用水平的噁唑烷酮一般对需氧的革兰氏阴性细菌没有活性。因此，这些噁唑烷酮抗菌剂的用途局限于由革兰氏阳性细菌引起的感染。相应地，本发明的目的是提供具有更加广谱的抗菌活性(包括具有抗需氧革兰氏阴性细菌活性)的药物化合物。我们现在发现本发明的噁唑烷酮将作用菌谱增大到包括革兰氏阴性细菌(例如流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉氏菌)。
公开的信息美国专利号5,688,792公开了可用作抗菌剂的取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。
PCT国际公开号WO98/54161公开了具有硫代羰基官能团的噁唑烷酮抗菌剂。
美国专利号5,968,962和PCT国际公开号WO99/29688公开了含有一个通过C-C键与4-8元杂环键合的苯基噁唑烷酮。
美国专利号5,952,324公开了可用作抗菌剂的双环噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。
PCT公开号WO99/64416、WO99/64417和WO00/21960公开了可用作抗菌剂的噁唑烷酮衍生物。
PCT公开号WO00/10566公开了可用作抗菌剂的异噁唑烷酮。
发明概述本发明提供一种式I的化合物或其可药用盐 其中A是一种i、ii、iii或iv的结构 B是(a)、(b)或(c) W是NHC(＝X)R1或-Y-het；条件是当A是一种iv的结构时，W不是-Y-het；X是O或S；条件是当X是O时，B不是亚结构(b)；Y是NH、O或S；Z是S(＝O)(＝N-R5)；R1是(a)H、(b)NH2、(c)NHC1-4烷基、(d)C1-4烷基、(e)C2-4链烯基、(f)OC1-4烷基、(g)SC1-4烷基、或(h)(CH2)pC3-6环烷基；在每种情况下，R1中的烷基或环烷基选择性地被一个或多个F、Cl或CN取代；R2和R3独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；R4是H、CH3或F；R5是(a)H、(b)C1-4烷基、(c)C(＝O)C1-4烷基、(d)C(＝O)OC1-4烷基、(e)C(＝O)NHR6或(f)C(＝S)NHR6；R6是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，R5和R6中的烷基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7、NR7R7、O或肟取代；R7是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，苯基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7或NR7R7取代；het是一个通过C键合的含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳基环，或者是一个通过C键合的含有1-3个氮原子的6-元杂芳基环；p是0、1或2；j是1、2、3、4或5，条件是p+j＝2、3、4或5；m是0、1或2；n是2或3；而结构式iii中的 是一条双键或一条单键。
本发明的另一个方面还提供一种包含一种式I的化合物或其可药用盐和一种可药用载体的药物组合物；一种通过给需要治疗的主体服用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐来治疗人或其它温血动物的革兰氏阳性细菌感染的方法；以及一种通过给需要治疗的主体服用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐来治疗人或其它温血动物的革兰氏阴性细菌感染的方法。
本发明还提供可用于制备式I化合物的一些新的中间体和方法。
发明的详细描述如果没有其它描述的话，则使用下列定义术语烷基、链烯基等是指直链和支链烷基基团，但是就单个的基团来说，例如“丙基”仅仅包括直链基团，带支链的异构体例如“异丙基”是特指的。
各种含烃基团的碳原子含量用指定该基团中碳原子的最小和最大数目的前缀表示，即前缀Ci-j表示一个包含整数“i”至整数“j”(包括端值在内)个碳原子的基团。例如，C1-7烷基是指含有1至7(包括端值在内)个碳原子的烷基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“het”是指通过C键合的含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳基环或通过C键合的含有1-3个氮原子的6-元杂芳基环。
“het”的例子包括吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑基、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑或1，2，4-二噻唑酮。
哺乳动物是指人或动物。
本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系统命名。可以使用本领域普通技术人元熟知的缩写(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小时，而“rt”代表室温)。
下面列出的基团、取代基和范围的具体的和优选的数值仅仅是用于说明，它们不排除基团和取代基的定义范围内的其它定义值。
具体地，烷基代表直链的和支链的基团，但是针对单个的基团例如“丙基”仅仅包括直链基团，带支链的异构体例如“异丙基”是特指的。具体地，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及其异构体。
具体地，C2-4链烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及其异构体。C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其异构体。
A的一个具体值是前面所定义的结构ii。
X的一个具体值是S。
X的一个具体值是O。
R1的一个具体值是C1-4烷基。
R1的一个更为具体的值是甲基或乙基。
R1的一个具体值是环丙基。
R1的一个具体值是NH2。
R2和R3的一个具体值是它们独立地为H或F。
R2和R3的一个具体值是它们中的一个为H而另一个为F。
R4的一个具体值是H或CH3。
R5的一个具体值是H。
R5的一个具体值是选择性地被OH取代的C1-4烷基。
R5的一个具体值是甲基或乙基。
R5的一个具体值是选择性地被C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。
R5的一个具体值是被苯基取代的C1-4烷基，其中苯基选择性地被OH、甲基、NO2、CF3或CN取代。
R5的一个具体值是被苯基取代的C1-4烷基，其中苯基选择性地被NO2取代。
R5的一个具体值是C(＝O)NH2或C(＝O)NHC1-4烷基。
R5的一个具体值是C(＝O)NHCH3或C(＝O)NHCH2CH3。
R5的一个具体值是C(＝O)C1-4烷基。
R5的一个具体值是C(＝O)CH3。
R5的一个具体值是C(＝O)OC1-4烷基。
R5的一个具体值是C(＝O)OCH3。
het的一个具体值是异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基。
优选的本发明的化合物是其中结构i、ii或iii具有一种下列的旋光构型的那些化合物 更优选的本发明的化合物是下式IA的化合物
按照Cahn-Ingold-Prelog命名系统，这些绝对构型被称为(S)-构型。本领域技术人元将会明白，本发明的化合物可以含有其它的手性中心，并且可以以旋光活性体和外消旋体形式被分离出来。本发明包括本发明化合物的任何外消旋体、旋光活性体、互变异构体或其立体异构体或混合物。
本发明的化合物的例子有(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(E)异构体、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(E)异构体、(6)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(E)异构体、(7)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(E)异构体、(8)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体、(9)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(Z)异构体、(10)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(11)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体、(12)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体、(13)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(14)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(15)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(16)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(苄基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(17)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(3-苯基丙基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(18)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(19)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(20)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(乙氧基羰基)甲基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(21)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(22)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(氨基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(23)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(氨基羰基)甲基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(24)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(2-羟基乙基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(25)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙酰胺、(26)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷硫代甲酰胺、(27)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙酰胺、(28)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺、(29)N-[((5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体、(30)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体、(31)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷硫代甲酰胺(E)异构体、(32)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙酰胺(E)异构体、(33)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(Z)异构体、(34)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(苄基氨基)羰基]亚氨基}-1氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体。
下列方案描述了制备本发明的化合物的方法。所有的原料都是按照这些方案中描述的方法或者按照有机化学领域的普通技术人元熟知的方法制备的。方案中所用的参数按照下列或权利要求书中所定义。
在方案I中，原料1-a可以按照专利US5,688,792或PCT国际公开号WO98/54161中描述的方法制备。使1-a的化合物与叠氮化钠在焦磷酸中在大约40-70℃的温度下反应，得到化合物1-b。通过使用Leuckart-Wallach或Eschweiler-Clarker的反应条件，使化合物1-b与醛或酮和甲酸反应，可以把化合物1-b烷基化而得到1-c(R’＝C1-4烷基)。在本发明的制备例3中详细描述了用于使化合物1-b甲基化的该方法。在用于这种烷基化的另一种方法中，使一种1-b或1-e(R’＝H)的化合物与一种醛或酮、三乙基硅烷和三氟乙酸反应。多聚甲醛是一种可用于该反应的方便的甲醛来源，也可以使用被保护成缩醛的醛。可以使用溶剂例如甲苯、二氯甲烷、THF，优选乙腈，根据溶剂的不同，可以使用10-120℃范围内的温度。在实施例13和16中详细描述了这种方法。在该反应中，也可以使用含有各种官能团的醛，例如在实施例20中使用了乙醛酸乙酯。可以用硼氢化锂把该实施例中制备的酯还原为醇(实施例24)或者用氢氧化铵把它转变为酰胺(实施例23)。通过使用一种能在后续步骤中除去的氨基保护基例如苯甲氧基羰基或叔丁氧基羰基，可以得到其中R5为被NH2或NH-烷基取代的C1-4烷基的化合物。通过对这种还原性的烷基化方法作适当改进，可以得到其中R5为取代的烷基的其它化合物。
在一种溶剂(例如甲醇)中在回流温度下，用盐酸把乙酰胺1-c水解为相应的胺，1-d。用合适的二硫代酯和叔胺碱(例如三乙胺)把胺酰化，得到相应的化合物1-e。溶剂例如二氯甲烷、THF或者优选甲醇以及24℃至溶剂的回流温度范围内的温度适用于该反应。其它硫代羰基化合物1-e的制备方法描述在PCT国际公开号WO98/54161中。当R’是H时，可以把1-e转变为在砜亚胺的氮原子上还含有其它官能团的化合物1-f。与酰氯或酸酐在溶剂(例如吡啶)中在大约24-100℃的温度下反应，得到相应的酰基衍生物(R5是C(＝O)C1-4烷基)。也可以使用酸酐/相应的羧酸作为溶剂，例如在制备例2中使用乙酸酐/乙酸。氨基甲酸酯(R5为C(＝O)OC1-4烷基)是通过使1-e(R’为H)与合适的氯代甲酸烷基酯在吡啶中在0℃-100℃下反应而制得的。另外，可以使用4-(二甲基氨基)吡啶来催化该反应，如实施例19中所述。烷基脲和烷基硫代脲(R6为C1-4烷基)是通过在大约30-100℃的温度下把1-e(R’为H)与合适的异氰酸烷基酯或异硫代氰酸烷基酯一起温热而制得的。DMF是该反应的优选溶剂。其中R6为苯基或取代的苯基的化合物按照相似的方式制备。其中R6是H的化合物是通过使1-e(R’为H)与氰酸钠或硫代氰酸钠在乙酸中在大约24-100℃的温度下反应而制得的。为了制备其中X为O的化合物，可以用合适的羰基衍生物例如酸酐、氯代甲酸烷基酯、异氰酸烷基酯和氰酸钠在乙酸溶液中把胺1-d酰化。其中B为亚结构(c)的式(I)化合物可以按照方案I中所示的方法，使用原料亚砜来进行制备。亚砜可以按照专利US5,952,324中公开的方法制备。
方案II详细描述了化合物2-e和2-f的制备。原料2-a可以按照专利US5,968,962、PCT国际公开号WO99/29688和PCT国际公开号WO98/54161中所述的方法制备。在这一系列化合物中，亚砜可以与连接的苯环基团呈顺式或反式。化合物2-a与O-1，3，5-三甲基苯基磺酰基羟基胺(MSH)进行反应，产物2-b中保留了亚砜的立体构型。该反应通常在室温下在溶剂(例如二氯甲烷)中进行。然后按照方案I中所述的相应步骤进行方案II的后续反应。其中X＝O的化合物2-e是通过用合适的羰基衍生物(例如酸酐、氯代甲酸烷基酯、异氰酸烷基酯和氰酸钠)在乙酸溶液中把化合物2-d酰化而制得的。
方案I
方案II
本发明的药物组合物可以通过使用标准的技术和常规技术，把本发明的式I化合物与一种固态或液体的药学上可接受的载体以及选择性使用的药学上可接受的助剂和赋形剂一起混合而制得。固体形式的组合物包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和胶囊形成剂的物质。惰性的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维材料、低熔点蜡、可可油等。液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可以提供选择性地包含合适的常用着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂的本发明的化合物在水和水-丙二醇以及水-聚乙二醇体系中的溶液。
优选地，使用常规技术以包含有效量的或合适量的活性组分(即本发明的式I化合物)的单剂量形式提供药物组合物。
药物组合物及其单剂量药剂中活性组分(即本发明的式I化合物)的数量可以根据特定的用途、具体化合物的药效和所要的浓度而在很宽的范围内变化和调整。一般地，活性组分的数量将是组合物重量的0.5％-90％。
在用于治疗或抵抗温血动物的细菌感染时，可以通过口服、局部给药、透皮给药和/或非肠胃给药方式，以一定的剂量服用化合物或其药物组合物来达到并且维持一定的浓度，即使动物的血液中活性组分达到一定的数量或水平使得这种治疗具有有效的抗菌效果。一般地，活性组分的这种有效的抗菌剂量大约为0.1-100，更优选大约为1.0-50mg/kg/体重/天。应当明白，剂量可以根据病人的需要、被治疗的细菌感染的严重程度和所用的具体化合物而变化。也应当明白，为了迅速地达到所要的血液水平，可以把初始给药剂量增大到上述剂量的上限以上，或者初始剂量可以小于最佳剂量，并且在治疗期间，根据具体的情况，可以逐步增大每日剂量。如果需要的话，可以把每日剂量分成多个给药剂量，即每日服药2-4次。
本发明的式I化合物可以通过非肠胃给药方式即注射方式给药，例如通过静脉注射或其它非肠胃给药方式给药。用于非肠胃方式给药的药物组合物一般包含药学上可接受数量的以可溶性盐(酸加成盐或碱加成盐)形式存在的式I化合物，其中式I化合物溶于药学上可接受的液体载体例如针剂用水和缓冲液中而得到一种合适的等渗的缓冲液，例如具有大约3.5-6的pH值。合适的缓冲剂包括例如正磷酸三钠盐、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，这只是几个具有代表性的缓冲剂。一般把足量的式I的化合物溶于载体中而达到浓度大约为1mg/ml-400mg/ml溶液的药学上可接受的注射液。服用所得的液态的药物组合物以达到上述的有效抗菌剂量。优选以口服方式服用固体和液体剂型的本发明的式I化合物。
本发明的噁唑烷酮抗菌剂具有有用的抗多种微生物的活性。本发明化合物的体外活性可以通过标准的试验方法，例如按照美国临床试验室标准委元会(Villanova，Pennsylvania，USA)于1993年公布的“Approved Standard.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically”，第3版中描述的琼脂稀释法，通过测定最小抑制浓度(MIC)进行评估。本发明的化合物针对金色葡萄球菌(SAUR)、表皮炎葡萄球菌(SPYO)、粪肠道球菌(EFAE)、肺炎链球菌(SPNE)、生脓链球菌(SPYO)、粪肠炎球菌(EFAE)、粘膜炎莫拉菌(MCAT)和流感嗜血杆菌(HINF)的活性如表1中所示。
表1抗菌活性的最小抑制浓度(μg/mL)
实施例制备1N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(2) 在室温、氮气气氛和搅拌下，把((S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物1，按照WO95/07271的实施例3中描述的方法制备)(1.01g，2.73mmol)和叠氮化钠(0.38g，5.8mmol)加入焦磷酸(40g)中，在50-55℃下温热混合物6小时，在60℃下温热4小时。缓慢冷却到0℃，通过滴加水(20ml)和足量的50％(w/w)氢氧化钠把pH升高到10.5-11.0。用足量的水稀释该混合物，得到一种溶液，用氯仿萃取该溶液。干燥(硫酸钠)萃取液并且浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化，用含有2-3％甲醇的甲醇-氯仿混合物洗脱，得到691mg产物。产物在丙酮-己烷中结晶，得到化合物2。熔点165-166℃；HRMS(FAB)C16H22FN4O4S(M+H+)的计算值385.1346测定值385.1352C16H21FN4O4S的分析计算值C 49.99；H 5.51；N 14.57；测定值C 50.01；H 5.56；N 14.49制备2N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-乙酰基亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(7)
在氮气气氛和搅拌下，用乙酸酐(55μl，0.58mmol)处理化合物2(100mg，0.26mmol)的乙酸(1ml)溶液，在室温下(24℃)保持66小时，在真空下浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化，用3％的甲醇/氯仿洗脱，得到产物。产物在甲醇中重结晶，得到68mg化合物7。熔点219.5-221.0℃；HRMS(FAB)C18H24FN4O5S(M+H+)的计算值427.1451测定值427.1458C18H23FN4O5S的分析计算值C 50.69；H 5.44；N 13.14；测定值C 50.64；H 5.49；N 13.12制备3N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-甲基亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(8) 在80℃和搅拌下，把化合物2(230mg，0.60mmol)、37.5％甲醛水溶液(75μL，1.0mmol)和甲酸(75μL，2.0mmol)的混合物温热4小时，再用甲醛(75μL)和甲酸(75μL)处理，在80℃下再温热4小时。并且冷却后的混合物溶于氯仿和水中，用1N NaOH调节到pH10。用氯仿萃取混合物，干燥(硫酸钠)萃取液并且浓缩。把残留物与用53mg化合物2进行类似反应而获得的粗产物合并，在硅胶色谱上纯化，用含有2-4％甲醇的甲醇-氯仿混合物洗脱，得到140mg化合物8。HRMS(ESI)C17H24FN4O4S(M+H+)的计算值399.1502测定值399.1498实施例1N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(4)步骤1 在搅拌下，把化合物2(691mg，1.80mmol)、甲醇(30ml)和6N盐酸(10mL)的混合物温和回流21小时，冷却，用1N NaOH中和(pH7)。在真空下浓缩混合物，把残留物溶于少量的水中，用NaOH调节到pH11，用氯仿和5％的甲醇/二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)并且浓缩萃取液，得到535mg化合物3。步骤2 在搅拌下，用三乙胺(302μl，2.17mmol)和二硫代乙酸乙酯(162μl，1.41mmol)处理化合物3(371mg，1.08mmol)的甲醇(10ml)溶液，在40℃和氮气气氛下温热17小时。固体产物在硅胶色谱上纯化，用2％的甲醇/二氯甲烷洗脱。所得的产物在乙醇-乙腈中结晶，得到298mg化合物4。熔点197-198℃；HRMS(FAB)C16H22FN4O3S2(M+H+)的计算值401.1117测定值401.1115C16H21FN4O3S2的分析计算值C 47.98；H 5.28；N 13.99；测定值C 47.98；H 5.34；N 14.01实施例2N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(5) 按照实施例1步骤2中所述的方式，使化合物3与二硫代丙酸乙酯和三乙胺在甲醇中反应，得到化合物5，产物在甲醇中结晶。熔点189-190℃；HRMS(FAB)C17H24FN4O3S2(M+H+)的计算值415.1273测定值415.1278C17H23FN4O3S2的分析计算值C 49.26；H 5.59；N 13.52；测定值C 49.89；H 5.81；N 13.18实施例3N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(6) 按照实施例1步骤2中所述的方式，使化合物3与二硫代环丙烷甲酸乙酯和三乙胺在甲醇中反应，得到化合物6，产物在甲醇中结晶。熔点209-210℃(分解)；HRMS(FAB)C18H24FN4O3S2(M+H+)的计算值427.1273测定值427.1289C18H23FN4O3S2的分析计算值C 50.69；H 5.43；N 13.14；测定值C 50.70；H 5.50；N 13.00实施例4N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(E)异构体(10) 步骤1在氮气气氛和搅拌下，在5分钟的时间内，向冰冷的O-(1，3，5-三甲基苯磺酰基)乙酰氧肟酸乙酯(1.28g，4.49mmol)的二噁烷(3ml)溶液中滴加70％高氯酸(0.48ml，5.57mmol)，在冰浴中保持4小时。然后在搅拌下把混合物倒入冰水(30ml)中，在0℃下搅拌30分钟，过滤。用冷水洗涤固体，溶于少量的乙醚中。用水洗涤溶液，干燥(碳酸钾)，在氮气气氛下，使产物(O-1，3，5-三甲基亚苯基磺酰基羟基胺，MSH)在冷的乙醚-戊烷中结晶。该产物的二氯甲烷溶液用于步骤2中。步骤2在搅拌下，向化合物9((S)-反式-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧桥-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(按照WO95/07271实施例9步骤1中描述的方法制备)(470mg，1.28mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入步骤1中制备的MSH的二氯甲烷溶液，在室温下(24℃)保持19小时。使混合物与水和5％的甲醇/二氯甲烷混合，用1NNaOH调节到pH11，用5％甲醇/二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)萃取液并且浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化，用2.5％的甲醇/0.1％氢氧化铵/二氯甲烷洗脱，得到化合物10，后者可以从甲醇结晶。熔点225-226℃；HRMS(FAB)C17H23FN3O4S(M+H+)的计算值384.1393测定值384.1398C17H22FN3O4S的分析计算值C 53.25；H 5.78；N 10.96；测定值C 53.18；H 5.90；N 10.78实施例5N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺，(E)异构体(12)步骤1 在搅拌下，用浓盐酸(4ml)处理化合物10(586mg，1.53mmol)、甲醇(24ml)和水(4ml)的混合物，回流22小时，用50％NaOH中和，在真空下浓缩除去甲醇。用盐水稀释残留物，用1N NaOH调节到pH11，用5％的甲醇/二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)并且浓缩萃取液，得到464mg化合物11。步骤2 在搅拌下，用二硫代乙酸乙酯(73μL，0.64mmol)和三乙胺(130μL，0.93mmol)处理化合物11(159mg，0.47mmol)的甲醇(5ml)溶液，在大约40℃下保持23小时，冷却，在氮气气流下浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化，先用2％甲醇/0.1％三乙胺/氯仿洗脱，然后用4％乙醇/0.1％三乙胺/氯仿洗脱。所得的产物在丙酮中结晶，得到94mg标题化合物12。熔点193-194℃(分解)；HRMS(FAB)C17H23FN3O3S2(M+H+)的计算值400.1165测定值400.1157C17H22FN3O3S2的分析计算值C 51.11；H 5.55；N 10.52；测定值C 51.07；H 5.61；N 10.37实施例6N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(E)异构体(13) 按照实施例5步骤2中所述的方式，使化合物11与二硫代丙酸乙酯和三乙胺在甲醇中在40℃下反应，得到化合物13，产物在丙酮中结晶。熔点191-192℃(分解)；HRMS(FAB)C18H25FN3O3S2(M+H+)的计算值414.1321测定值414.1329C18H24FN3O3S2的分析计算值C 52.28；H 5.85；N 10.16；测定值C 52.30；H 5.90；N 10.14实施例7N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(E)异构体(14)
按照实施例5步骤2中所述的方式，使化合物11与二硫代环丙烷甲酸乙酯和三乙胺在甲醇中在40℃下反应，得到化合物14，产物在丙酮-甲醇中结晶。熔点210-211℃(分解)；HRMS(FAB)C19H25FN3O3S2(M+H+)的计算值426.1321测定值426.1309C19H24FN3O3S2的分析计算值C 53.63；H 5.68；N 9.87；测定值C 53.68；H 5.74；N 9.84实施例8N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(Z)异构体(15) 按照实施例4中所述的方式，使(S)-顺式-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(参见WO98/54161实施例7的步骤1)与MSH反应，得到化合物15，产物在乙酸乙酯中结晶。熔点189.5-190.5℃；HRMS(FAB)C17H23FN3O4S(M+H+)的计算值384.1393测定值384.1389C17H22FN3O4S的分析计算值C 53.25；H 5.78；N 10.96；测定值C 53.21；H 5.82；N 10.88实施例9N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺，(Z)异构体(17) 按照实施例5中所述的方式，在甲醇中，用6N盐酸水解化合物15，所得的胺(16)与二硫代乙酸乙酯和三乙胺在甲醇中缩合，得到化合物17，产物在甲醇中结晶。熔点206-207℃；HRMS(FAB)C17H23FN3O3S2(M+H+)的计算值400.1165测定值400.1171C17H22FN3O3S2的分析计算值C 51.11；H 5.55；N 10.52；测定值C 51.65；H 5.77；N 10.28实施例10N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，Z-异构体(18) 按照实施例9中所述的方式，使胺(16)与二硫代丙酸乙酯和三乙胺在甲醇中反应，得到化合物18，产物在甲醇中重结晶。熔点211-213℃；HRMS(FAB)C18H25FN3O3S2(M+H+)的计算值414.1321测定值414.1313C18H24FN3O3S2的分析计算值C 52.28；H 5.85；N 10.16；测定值C 52.33；H 5.95；N 10.11实施例11N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺，(Z)异构体(19) 按照实施例9中所述的方式，使胺(16)与二硫代环丙烷甲酸乙酯和三乙胺在甲醇中反应，得到化合物19，产物在甲醇中重结晶。熔点220-221℃；HRMS(FAB)C19H25FN3O3S2(M+H+)的计算值426.1321测定值426.1317C19H24FN3O3S2·0.55 MeOH的分析计算值C 52.99；H 5.96；N 9.48；测定值C 52.50；H 5.80；N 9.49实施例12N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(Z)异构体(20) 按照制备例2中所述的方式，使化合物15(实施例8)与乙酸酐在乙酸中反应，得到化合物20，产物在二氯甲烷-甲醇中重结晶。熔点237.5-239℃；HRMS(FAB)C19H25FN3O5S(M+H+)的计算值426.1499
测定值426.1508C19H24FN3O5S的分析计算值C 53.63；H 5.68；N 9.88；测定值C 53.69；H 5.74；N 9.89实施例13N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(21) 在搅拌下，向化合物18(实施例10)(50mg，0.12mmol)和多聚甲醛(11mg，0.37mmol)的乙腈(1ml)悬浮液中加入三乙基硅烷(60μL，0.38mmol)和三氟乙酸(28μL，0.36mmol)，在室温和氮气气氛下保持5小时。然后用水稀释，中和到pH11，用5％的甲醇/二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)并且浓缩萃取液。把残留物与第二批0.30mmol的反应产物混合，通过硅胶色谱纯化，用3％的甲醇/氯仿洗脱，产物在甲醇中结晶，得到130mg化合物21。HRMS(FAB)C19H27FN2O3S2(M+H+)的计算值428.1478测定值428.1481C19H26FN3O3S2的分析计算值C 53.37；H 6.13；N 9.83；测定值C 53.34；H 6.15；N 9.83实施例14N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(22) 按照制备例2中所述的方式，使化合物18(实施例10)与乙酸酐在乙酸中反应，得到化合物22，产物在甲醇中重结晶。熔点214.0-214.5℃(分解)；HRMS(FAB)C20H27FN3O4S2(M+H+)的计算值456.1427测定值456.1430C20H26FN3O4S2的分析计算值C 52.73；H 5.75；N 9.22；测定值C 52.57；H 5.76；N 9.20实施例15N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(23) 按照实施例13中所述的方法，用乙醛代替多聚甲醛来制备化合物23，产物通过硅胶色谱纯化，用2％的甲醇/氯仿洗脱，在甲醇中重结晶。熔点200-201℃；HRMS(FAB)C20H29FN3O3S2(M+H+)的计算值442.1634测定值442.1645实施例16N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(苄基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(24) 在搅拌下，向化合物18(实施例10)(151mg，0.37mmol)的乙腈(3ml)悬浮液中加入苯甲醛(115μL，1.13mmol)、三氟乙酸(85μL，1.10mmol)和三乙基硅烷(175μL，1.10mmol)，在50℃和氮气气氛下保持20小时。然后与水混合，中和到pH11，用5％的甲醇/二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)并且浓缩萃取液。残留物在硅胶色谱上纯化，先用2％的甲醇/氯仿洗脱，然后用15％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脱，所得的产物在甲醇中结晶，得到化合物24。熔点207-208℃；HRMS(FAB)C25H31FN3O3S2(M+H+)的计算值504.1790测定值504.1796C25H30FN3O3S2的分析计算值C 59.62；H 6.00；N 8.34；测定值C 59.55；H 6.03；N 8.33实施例17N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(3-苯基丙基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(25) 按照实施例16中所述的方法，用3-苯基丙醛代替苯甲醛来制备化合物25。熔点165.5-167℃；HRMS(FAB)C27H35FN3O3S2(M+H+)的计算值532.2104测定值532.2114C27H34FN3O3S2的分析计算值C 60.99；H 6.45；N 7.90；测定值C 60.65；H 6.53；N 7.78实施例18N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(26) 在搅拌和氮气气氛下，向化合物18(实施例10)(152mg，0.37mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入异氰酸甲酯(24μL，0.41mmol)，在室温下(24℃)保持67小时。在真空下浓缩，残留物在硅胶色谱上纯化，用30％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脱，产物在甲醇中结晶，得到133mg化合物26。熔点203-204℃；HRMS(FAB)C20H28FN4O4S2(M+H+)的计算值471.1536测定值471.1538C20H27FN4O4S2的分析计算值C 51.05；H 5.78；N 11.91；测定值C 51.01；H 5.83；N 11.88实施例19N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(27) 在搅拌和氮气气氛下，向化合物18(实施例10)(151mg，0.365mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.3mg，0.043mol)的吡啶(3ml)溶液中加入氯代甲酸甲酯(56μL，0.72mmol)，在室温下(24℃)保持5小时。再次加入氯代甲酸甲酯(56μL)，在室温下保持混合物2小时，在真空下浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化，用2％的甲醇/氯仿洗脱，产物在乙腈-甲醇中结晶，得到132mg化合物27。熔点217-218℃；HRMS(FAB)C20H27FN3O5S2(M+H+)的计算值472.1376测定值472.1385C20H26FN3O5S2的分析计算值C 50.92；H 5.56；N 8.91；测定值C 51.02；H 5.59；N 8.90实施例20N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(乙氧基羰基)甲基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(28) 按照实施例16中所述的方法，用乙醛酸乙酯代替苯甲醛来制备化合物28。产物在硅胶色谱上纯化，用20％/1％甲醇/氯仿洗脱，在甲醇中结晶。熔点183.5-184.5℃；HRMS(FAB)C22H31FN3O5S2(M+H+)的计算值500.1689测定值500.1699C20H30FN3O5S2的分析计算值C 52.89；H 6.05；N 8.41；测定值C 52.76；H 6.04；N 8.39实施例21N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(29) 在搅拌和氮气气氛下，把化合物18(实施例10)(151mg，0.37mmol)和4-硝基苯基异氰酸酯(79mg，0.48mol)和二甲基甲酰胺(3ml)的混合物保持18小时，在真空下浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化，先用4％的甲醇/氯仿洗脱，然后用12.5％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脱，得到产物，用甲醇/二氯甲烷研制该产物，得到166mg化合物29。熔点222-228℃；HRMS(FAB)C25H29FN5O6S2(M+H+)的计算值578.1543测定值578.1534C25H28FN5O6S2的分析计算值C 51.98；H 4.89；N 12.12；测定值C 51.83；H 4.91；N 12.01实施例22N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(氨基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(30) 在搅拌下，向化合物18(实施例10)(151mg，0.365mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入异氰酸钠(245mg，3.77mmol)，在氮气气氛和室温下保持19小时，然后在真空下浓缩。用1N NaOH把残留物在水和5％甲醇/二氯甲烷中的混合物中和到pH5，然后在真空下浓缩。浓缩残留物、甲醇和硅胶的混合物，用5％的甲醇/氯仿萃取残留物。浓缩萃取液，在硅胶色谱上纯化残留物，先用5％甲醇/氯仿洗脱，然后用4％甲醇/氯仿洗脱。产物在甲醇/氯仿中结晶，得到50mg化合物30。熔点236-238℃；HRMS(FAB)C19H26FN4O4S2(M+H+)的计算值457.1379测定值457.1382C19H25FN4O4S2的分析计算值C 49.98；H 5.52；N 12.27；测定值C 49.65；H 5.61；N 12.05实施例23N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[[(氨基羰基)甲基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺，(Z)异构体(31) 在搅拌下，向化合物28(实施例20)(161mg，0.322mmol)的甲醇(13ml)悬浮液中加入28％的氢氧化铵(3.2ml)，在室温下保持65小时，在真空下浓缩。在硅胶色谱上纯化残留物，用6％甲醇/氯仿洗脱，产物在甲醇中结晶，得到98mg化合物31。熔点221-222℃；HRMS(FAB)C20H28FN4O4S2(M+H+)的计算值471.1536测定值471.1540C20H27FN4O4S2的分析计算值C 51.05；H 5.78；N 11.91；测定值C 51.02；H 5.80；N 11.90实施例24N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(2-羟基乙基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体(32) 在搅拌下，向化合物28(实施例20)(240mg，0.48mmol)的THF(5ml)溶液中加入2.0M硼氢化锂的THF溶液(0.24ml，0.48mmol)，在氮气气氛和室温下保持4小时，然后与少量的水混合，滴加足量的10％NaHSO4的水溶液把pH调节到2，搅拌5分钟，倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。用1NNaOH把pH升高到10，用5％甲醇/二氯甲烷萃取混合物。干燥(硫酸钠)并且浓缩萃取液。在硅胶色谱上纯化残留物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，产物在甲醇中结晶，得到73mg化合物32。熔点180-181℃(分解)；HRMS(FAB)C20H29FN3O4S2(M+H+)的计算值458.1583测定值458.1580C20H28FN3O4S2的分析计算值C 52.50；H 6.17；N 9.18；测定值C 52.64；H 6.34；N 8.98实施例25N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代丙酰胺(33) 按照实施例13中所述的方法，用化合物5(实施例2)代替化合物18来制备化合物33。产物在硅胶色谱上纯化，先用20％/1％甲醇/氯仿洗脱，然后用4％甲醇/氯仿洗脱。HRMS(FAB)C18H26FN4O3S2(M+H+)的计算值429.1430测定值429.1436实施例26N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷硫代甲酰胺(34) 按照实施例13中所述的方法，用化合物6(实施例3)代替化合物18来制备化合物34。产物在硅胶色谱上纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱。HRMS(FAB)C19H26FN4O3S2(M+H+)的计算值441.1430测定值441.1425C18H25FN4O3S2的分析计算值C 51.80；H 5.72；N 12.72；测定值C 51.60；H 6.03；N 12.34实施例27N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代丙酰胺(35) 按照实施例19中所述的方法，用化合物5(实施例2)代替化合物18来制备化合物35。产物在硅胶色谱上纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，在乙腈/甲醇中结晶。熔点211-212℃(分解)。HRMS(FAB)C19H26FN4O5S2(M+H+)的计算值473.1328测定值473.1329C19H25FN4O5S2的分析计算值C 48.29；H 5.33；N 11.86；测定值C 48.34；H 5.41；N 11.87实施例28N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺(36) 按照实施例19中所述的方法，用化合物6(实施例3)代替化合物18来制备化合物36。产物在硅胶色谱上纯化，先用2.5％甲醇/氯仿洗脱，然后用10％丙酮/氯仿，在乙腈/甲醇中结晶。熔点208-209℃(分解)。C20H25FN4O5S2的分析计算值C 49.57；H 5.20；N 11.56；
测定值C 49.55；H 5.22；N 11.58实施例29N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺，(Z)异构体(37) 按照实施例13中所述的方法，用化合物19(实施例11)代替化合物18来制备化合物37。通过在甲醇/氯仿中结晶来纯化产物。熔点201-202℃(分解)。HRMS(FAB)C20H27FN3O3S2(M+H+)的计算值440.1478测定值440.1475C20H26FN3O35S2的分析计算值C 54.65；H 5.96；N 9.56；测定值C 54.12；H 6.16；N 9.44实施例30N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体(38) 按照实施例19中所述的方法，用化合物19(实施例11)代替化合物18来制备化合物38。产物通过硅胶色谱纯化，用7.5％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脱，在甲醇/二氯甲烷中结晶。熔点219-220℃(分解)。HRMS(FAB)C21H27FN3O5S2(M+H+)的计算值484.1376测定值484.1389C21H26FN3O35S2的分析计算值C 52.16；H 5.42；N 8.69；测定值C 52.35；H 5.50；N 8.58实施例31N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺，(E)异构体(39) 按照实施例13中所述的方法，用化合物14(实施例7)代替化合物18来制备化合物39。产物通过硅胶色谱纯化，先用3％甲醇/氯仿洗脱，然后用1％甲醇/乙酸乙酯洗脱。HRMS(FAB)C20H27FN3O3S2(M+H+)的计算值440.1478测定值440.1473实施例32N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代丙酰胺，(E)异构体(40) 按照实施例13中所述的方法，用化合物13(实施例6)代替化合物18来制备化合物40。产物通过硅胶色谱纯化，用1％甲醇/乙酸乙酯洗脱。HRMS(FAB)C19H27FN3O3S2(M+H+)的计算值428.1478测定值428.1484实施例33N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(Z)异构体(41) 按照实施例19中所述的方法，用化合物15(实施例8)代替化合物18，并且用氯代甲酸苄基酯代替氯代甲酸甲酯来制备化合物41。产物通过硅胶色谱纯化，用3％甲醇/氯仿洗脱，在甲醇中重结晶。熔点213-214℃(分解)。HRMS(FAB)C25H29FN3O6S(M+H+)的计算值518.1761测定值518.1763C25H28FN3O6S的分析计算值C 58.01；H 5.45；N 8.12；测定值C 57.91；H 5.63；N 8.11实施例34N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(苄基氨基)羰基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(Z)异构体(42)
按照实施例18中所述的方法，用化合物15(实施例8)代替化合物18，并且用异氰酸苄基酯代替异氰酸甲酯来制备化合物42。通过在甲醇中结晶来纯化产物。熔点238.5-239.5℃(分解)。HRMS(FAB)C25H30FN4O5S(M+H+)的计算值517.1921测定值517.1927C25H29FN4O5S的分析计算值C 58.13；H 5.66；N 10.85；测定值C 57.96；H 5.80；N 10.90
权利要求
1.一种式I的化合物或其可药用盐 其中A是一种i、ii、iii或iv的结构 B是(a)、(b)或(c) 或 W是NHC(＝X)R1或-Y-het，条件是当A是一种iv的结构时，W不是-Y-het；X是O或S，条件是当X是O时，B不是亚结构(b)；Y是NH、O或S；Z是S(＝O)(＝N-R5)；R1是(a)H、(b)NH2、(c)NH-C1-4烷基、(d)C1-4烷基、(e)C2-4链烯基、(f)O-C1-4烷基、(g)S-C1-4烷基、或(h)(CH2)pC3-6环烷基；在每种情况下，R1中的烷基或环烷基选择性地被一个或多个F、Cl或CN取代；R2和R3独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；R4是H、CH3或F；R5是(a)H、(b)C1-4烷基、(c)C(＝O)C1-4烷基、(d)C(＝O)OC1-4烷基、(e)C(＝O)NHR6或(f)C(＝S)NHR6；R6是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，R5和R6中的烷基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7、NR7R7、O或肟取代；R7是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，苯基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7或NR7R7取代；het是一个通过C键合的含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳基环，或者是一个通过C键合的含有1-3个氮原子的6-元杂芳基；p是0、1或2；j是1、2、3、4或5，条件是p+j＝2、3、4或5；m是0、1或2；n是2或3；而结构式iii中的 是一条双键或一条单键。
2.式I的化合物，它是一种式IA的化合物
3.权利要求2的化合物，其中R1是C1-4烷基。
4.权利要求2的化合物，其中R1是乙基。
5.权利要求2的化合物，其中R1是甲基。
6.权利要求2的化合物，其中R1是C3-6环烷基。
7.权利要求2的化合物，其中R1是环丙基。
8.权利要求2-7的化合物，其中X是S原子。
9.权利要求2-7的化合物，其中X是O原子。
10.权利要求8的化合物，其中R2和R3中的一个是H，另一个是F。
11.权利要求9的化合物，其中R2和R3中的一个是H，另一个是F。
12.权利要求8的化合物，其中R4是H。
13.权利要求9的化合物，其中R4是H。
14.权利要求8的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
15.权利要求9的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
16.权利要求8的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
17.权利要求8的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
18.权利要求15-18的化合物，其中R5是H。
19.权利要求15-18的化合物，其中R5是选择性地被OH取代的C1-4烷基；或者是被C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NH2或苯基取代的C1-4烷基，其中苯基选择性地被OH、甲基、NO2、CF3或CN取代。
20.权利要求20的化合物，其中R5是甲基或乙基。
21.权利要求20的化合物，其中R5是被苯基取代的C1-4烷基，其中苯基选择性地被NO2取代。
22.权利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C(＝O)NH2或C(＝O)NHC1-4烷基。
23.权利要求23的化合物，其中R5是C(＝O)NHCH3或C(＝O)NHCH2CH3。
24.权利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)CH3。
25.权利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)OCH3。
26.权利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(E)异构体、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(E)异构体、(6)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(E)异构体、(7)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(E)异构体、(8)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体、(9)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(Z)异构体、(10)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(11)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体、(12)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体、(13)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(14)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(15)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(16)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(苄基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(17)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(3-苯基丙基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(18)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(19)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(20)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(乙氧基羰基)甲基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(21)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(22)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(氨基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(23)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(氨基羰基)甲基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(24)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(2-羟基乙基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(25)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙酰胺、(26)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷硫代甲酰胺、(27)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙酰胺、(28)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺、(29)N-[((5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体、(30)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体、(31)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷硫代甲酰胺(E)异构体、(32)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙酰胺(E)异构体、(33)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(Z)异构体或(34)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(苄基氨基)羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体。
27.权利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(Z)异构体、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体或(6)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体。
28.权利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体或(6)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体。
29.权利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(4)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙酰胺或(5)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺。
30.权利要求1中所示的式I化合物在生产用于治疗微生物感染的药物中的用途。
31.权利要求30的用途，其中通过口服、非肠胃给药方式、透皮给药或局部给药方式以药物组合物形式施用所说的式I化合物。
32.权利要求30的用途，其中以大约0.1-100mg/kg体重/天的剂量施用所说的化合物。
33.权利要求30的用途，其中以大约1-50mg/kg体重/天的剂量施用所说的化合物。
34.权利要求30的治疗微生物感染的用途，其中感染是皮肤感染。
35.权利要求30的治疗微生物感染的用途，其中感染是眼睛感染。
36.一种药物组合物，包含一种权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
37.权利要求1的化合物，其中结构i或iii是 或
全文摘要
本发明提供一种式(I)的化合物或其可药用盐，其中，A是一种i、ii、iii或iv的结构；B是(a)、(b)、(c)；W是NHC(＝X)R
文档编号A61K31/422GK1391572SQ00816044
公开日2003年1月15日 申请日期2000年12月12日 优先权日1999年12月21日
发明者J·B·小海斯特, D·L·阿莱克安德 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司