新型的取代吡唑并[4,3-e]二氮杂、包含该类化合物的药物组合物、其作为药品的应用及...的制作方法

专利名称：新型的取代吡唑并[4,3-e]二氮杂、包含该类化合物的药物组合物、其作为药品的应用及 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的取代吡唑并[4，3-e]二氮杂、包含该类化合物的药物组合物、其作为药品的应用及其制备方法。
当cAMP被环腺苷磷酸二酯酶降解时，cAMP的作用终止，其中所说的环腺苷磷酸二酯酶为细胞内酶，可以催化cAMP的水解，使其水解为无活性的腺苷5’-单磷酸。
在哺乳动物体内至少已经确定11类主要的环腺苷磷酸二酯酶(PDE)，根据其结构、动力学行为、其所用底物的特异性或对效应器的敏感度将其用1至11的号码进行表示(Beavo J.A.等，(1990)Trends Pharmacol.Sci.，11，150-155.Beabo J.A.等，(1994)，Molecular Pharmacol.，46，399-405)。PDE4酶特异性地作用于cAMP。
非特异性磷酸二酯酶抑制剂化合物是已知的，它们可以抑制若干类酶。这种情况常见于某些黄嘌呤如茶碱。这些化合物的治疗指数低，尤其是由于它们作用于存在于细胞内而不是靶细胞内的PDE类型。与此相反，某些类型的PDE可以被多种药理学物质选择性地抑制环腺苷的水解被减慢，且由此而引发的环腺苷浓度增加仅出现于细胞中PDE的类型对抑制剂敏感的细胞内。
磷酸二酯酶4(PED4)表现出特殊的优势，其存在于许多重要的组织中，这些组织包括中枢神经系统、心脏、血管内壁、血管平滑肌以及气管平滑肌、骨髓系(myeloid lines)以及淋巴系(lymphoid lines)。
与炎症有关的细胞内的cAMP的增加可以抑制其活化作用抑制肥大细胞、单核细胞、多核嗜酸性细胞和嗜碱性细胞内介质的合成和释放、抑制多核嗜中性细胞和嗜酸性细胞的趋化性和脱颗粒、抑制淋巴细胞的增殖和分化。
由各种白细胞所分泌的细胞因子，尤其是TNF和白介素，在诱发炎症反应，尤其是由呼吸通道变态反应诱发的炎症反应中扮演着重要的角色，其中所说的各种白细胞如T淋巴细胞、单核细胞以及多核嗜酸性细胞。
此外，cAMP可以减少气管平滑肌纤维的紧张。
因此，可以认为作为抗炎和抗变态反应药物，选择性PDE4抑制剂具有治疗活性，并且在用于治疗各种呼吸疾病时也具有治疗活性，其中所说的呼吸疾病如哮喘、肺气肿以及慢性支气管炎。
多年来，进行了多方面的研究来制造和开发强力的PDE4抑制剂。由于许多有潜力的PDE4抑制剂都不可避免的对其它种类的磷酸二酯酶有活性，所以这方面的研究比较困难。
目前，PDE4抑制剂缺乏选择性是一个主要的问题，这涉及到由cAMP控制的作用的程度问题。因此，需要一种强力的且有选择性的PDE4抑制剂，即该抑制剂不与其它种类的PDE相互作用，尤其是不与控制cGMP的PDE相互作用。本发明的概述本发明涉及一种如下通式I所示的取代吡唑并[4，3-e]二氮杂 其中R1选自如下的基团氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中
RA选自含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有烷基和环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；RB和RC可以是相同或不同的基团，选自氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基，RB和RC可以形成包含5到7个原子的环，该环可以包含一个或多个选自S，N和O的杂原子；RD是氢或包含1到6个碳原子的直链或支链烷基；Z是卤素；以及
n是从0到4的整数；R2选自如下的基团含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有3到6个碳原子的环烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)mORB，(CH2)nCF3，(CH2)mC(O)RB，(CH2)mCOORB，(CH2)mOC(O)RA，(CH2)mSRB，(CH2)mC(S)RB，(CH2)mC(S)ORB，(CH2)mC(S)SRB，(CH2)mNRBRC，(CH2)mC(O)NRBRC，(CH2)mNRCC(O)RB，(CH2)mNRDC(O)NRDRB或(CH2)mZ，其中RA、RB、RC、RD和Z如上所定义，以及m是一个从1到4的整数；n是一个从0到4的整数；R3选自如下的基团氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；
含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中RA、RB、RC、RD和Z如上所定义；上面所定义的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3个基团所取代的芳基，这些取代基选自卤素、羟基、NO、NO2、CN、含有1到4个碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定义；以及结构式I中的点划线表示在W和5位碳原子之间的键可以是—单键，在这种情况中W代表带有一个氢原子的氮原子；—双键，在这种情况中W代表一个未被取代的氮原子；X是S、O、N-CN或N-RB，其中RB也如上所定义；以及式(I)化合物的氧化物的形式，其互变异构体的形式以及其相应的光学异构体或可药用的衍生物的形式存在，限制条件为当R1代表甲基，R2代表乙基，W是N，X是氧原子且W和5位碳原子之间是双键时，则R3不是未取代的苯基或在邻位具有氟原子作为单独取代基的苯基。
本发明的化合物具有抑制PDE4和/或TNFα-释放的性质。这些化合物中的一些也是PDE4亚型的选择性抑制剂。本发明的化合物可被用于疾病的治疗，其中所说的疾病包括癌症、获得性免疫缺陷综合症、纤维化、过度疤痕形成、骨关节炎、骨髓疏松症、多发性硬化、焦虑、抑郁、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、免疫疾病、以及涉及TNFα产生的疾病，其中所说的过度疤痕形成包括过度的皮肤疤痕形成，例如在受伤或手术后正常或反常的皮肤疤痕形成，所说的免疫疾病包括弥散性红斑狼疮、牛皮癣、移植排斥以及过敏性鼻炎，本发明的化合物尤其可用炎症疾病的治疗，其中所说的炎症疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、后局部缺血性损伤(post-ischaemic lesions)、肺动脉高血压、充血性心机能不全、急性呼吸窘迫综合症、以及慢性肠炎(IBD)如局限性回肠炎和溃疡性结膜炎。
本发明也涉及一种合成通式I的化合物的方法，所说的方法的特征在于它包括1)当式I中的X是O或S，W是N以及用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通过通式(C)的化合物环合作用得到通式D的合成中间体或最终化合物， 其中R1、R2、R3和X的含意同上， 其中，R1、R2、R3和X的含意同上；2)当式I中的X是S，W是N且用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通过通式(D)的化合物的硫化作用得到通式I的化合物，通式(D)中R1、R2和R3的含意同上且X是O，式I中的W和5位碳原子之间的键是双键，W是N且X是硫；3)当式I中X是N-CN，W是N且用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通过通式(G)的化合物和分子式为H2N-CN的物质反应得到通式F所示的化合物，通式(G)如下 其中R1、R2和R3的含义同上，通式F如下 4)当式I中X是N-RB，W是N且用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通式(G)的化合物与分子式为H2N-RB的化合物反应，得到式I的化合物， 其中在通式(G)中R1、R2和R3的定义同上，在H2N-RB中RB的定义同上，在式I中W和5位碳原子之间的键是双键，W是N且X是N-RB(J.Med.Chem.；42；1999；2909-2919)。5)当式I中W是NH且W和5位碳原子之间的键是单键时—通式D的化合物与还原剂反应，得到式I的化合物， 其中在式(D)中R1、R2、R3和X的定义同上，在式I中W是NH且W和5位碳原子之间的键是单键。
本发明也涉及一种包含至少一种如上所定义的通式I的化合物的药物组合物，该组合物还含有可药用的载体。
本发明也涉及一种通式I的取代吡唑并[4，3-e]二氮杂作为药品的应用。
本发明也涉及一种通式I的取代吡唑并[4，3-e]二氮杂用于制备治疗与用磷酸二酯酶4抑制剂治疗的疾病有关的疾病的药品的应用。
本发明也涉及一种治疗与用磷酸二酯酶4抑制剂治疗的疾病有关的疾病和病害的方法，所说的方法包括给病人使用有效浓度的分子式I的化合物。
本发明也涉及通式I的取代吡唑并[4，3-e]二氮杂用于制备治疗哺乳动物，尤其是人的疾病的药品的应用，尤其是用于制备治疗下述疾病的药品的应用，其中所说的下述疾病包括癌症、获得性免疫缺陷综合症、纤维化、过度疤痕形成、骨关节炎、骨髓疏松症、多发性硬化、焦虑、抑郁、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、免疫疾病、以及涉及TNFα产生的疾病，其中所说的过度疤痕形成包括过度的皮肤疤痕形成，例如在受伤或手术后正常或反常的皮肤疤痕形成，所说的免疫疾病包括弥散性红斑狼疮、牛皮癣、移植排斥以及过敏性鼻炎，本发明的化合物尤其可用于炎症疾病的治疗，其中所说的炎症疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、后局部缺血性损伤(post-ischaemic lesions)、肺动脉高血压、充血性心机能不全、急性呼吸抑制综合症、以及慢性肠炎(IBD)如局限性回肠炎和溃疡性结膜炎。本发明的详细描述本发明涉及一种如通式I所示的化合物
其中的点划线、X、W、R1、R2和R3的定义同上。
在上述式I的化合物中，优选的是W代表未取代的氮原子且用 表示的W和5位碳原子之间的键是双键。
在通式I的化合物中优选的是通式II的化合物 其中R1是包含1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA选自含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；
含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；RB和RC可以是相同或不同的基团，选自氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；RB和RC可能会形成一个含有5到7个原子的环，该环可以包括一个或多个选自S、N或O的杂原子；Z是卤素；以及n是一个从0到4之间的整数；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；
(CH2)nCF3，其中n是一个从0到4之间的整数；甲基环丙基；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；或(CH2)mORB和(CH2)mCO2RB基团，其中m是一个从1到3之间的整数，且RB的定义同上；R3是含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；基团(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC和(CH2)nNRCC(O)RB，其中RA、RB、RC和n的定义同上；上面所定义的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3个基团取代的芳基，这些取代基选自卤素、羟基、NO、NO2、CN、含有1到4个碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nMBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定义；以及X是O、S或NCN。
本发明尤其涉及一种通式II的化合物，其中R1是包含1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA选自含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；RB和RC，可以是相同或不同的基团，选自氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；n是一个从0到4之间的整数；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基或(CH2)mOH或(CH2)mCO2H基团，其中m是一个从1到3之间的整数；
R3是含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；上面所定义的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3个基团取代的芳基，这些取代基选自卤素、羟基、NO、NO2、CN、含有1到4个碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定义；以及X是O、S或NCN。
本发明更优选如下的通式II的化合物，其中R1是包含1到4个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到3个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；R3是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫，优选苯基或吡啶基、芳基可以未取代或被1、2或3个基团取代，这些取代基可以相同或不同，选自NH2、卤素、甲氧基、羟基、CN、CH3和CF3，以及X是O、S或NCN。
本发明也优选地涉及如下的通式II的化合物，在该化合物中R1是包含1到4个碳原子的直链或支链烷基；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；或(CH2)nOH基团，其中n是一个从1到4之间的整数；R3是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基、含有3到6个碳原子的环烷基、选自苯基和噻吩基的芳基，该芳基可以被取代，也可以不被取代，如被取代，则取代基选自卤素、羟基、甲氧基、NH2和CH3；以及X是S或O。
本发明也优选的涉及如下的通式I的化合物，在该化合物中R1是包含1到4个碳原子的直链或支链烷基；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；或(CH2)nOH基团，其中n是一个从1到4之间的整数；R3是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基、含有3到6个碳原子的环烷基、选自苯基和噻吩基的芳基，该芳基可以被取代，也可以不被取代，如被取代，则取代基选自卤素、羟基、甲氧基、NH2和CH3；以及X是S。
在上述所定义的基团中，特别优选下面的取代基包含1到6个碳原子的直链或支链烷基，优选的包含1到4个碳原子。特别的，该类基团例如甲基、乙基、正丙基和异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基。
包含2到6个碳原子的直链或支链烯基，优选的含有2到4个碳原子。例如亚乙基(乙叉)、亚丙基(丙叉)和亚丁基(丁叉)。
包含具有1到6个碳原子，优选1到4个碳原子的烷基和具有3到6个碳原子的环烷基的烷基环烷基。例如甲基环丙基、甲基环丁基和甲基环己基。
包含3到6个碳原子的环烷基。例如环丙基、环戊基和环己基。
芳基是包含5到10个碳原子的芳香基团。例如苯基、苄基、甲苯基和萘基。该芳基可任选地含有选自氮、氧和硫的杂原子。此处“含有”的定义指的是杂原子可以替代环上的一个碳原子。其中，含有一个杂原子的该类基团的例子如噻吩基和吡啶基。
烷基芳基的定义涉及包含如上所定义的烷基和芳基的基团，通过烷基与分子其它部分相连。
芳基烷基的定义涉及包含如上所定义的芳基和烷基的基团，通过芳基与分子其它部分相连。
如上所定义的芳基、烷基芳基和芳基烷基中的芳基可以被1、2和3个基团所取代或未被取代，其中的取代基选自
卤素、羟基、NO、NO2、包含1到4个碳原子的烷氧基、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nORB、(CH2)nHNSO2RB、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n的定义同上。
卤素包括氯、溴、氟和碘。
下面所列出的化合物是本发明所优选的化合物1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1，3-二甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-甲氧苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-溴苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)丙酸甲酯，1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，
1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-异丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，异构体1，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，异构体2，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1，5-二乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，
5-环己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-二乙基氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苯基]乙酰胺，4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，1-乙基-3-异丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-异丙基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，
1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苯基]-(苯基磺酰基)苯磺酰胺，(1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基)甲胺，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-环戊基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-环丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-环丁基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-对-苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，
3-环己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(2，3，4-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2，6-二甲氧苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮在上述所定义的优选化合物中，优选如下的化合物1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)丙酸甲酯，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，
5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-环己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，3-叔丁基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，
1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苯基]-(苯基磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-环丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对-苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-对-苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯，
5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮在上述定义的优选化合物中，优选下面的化合物1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-环己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，
4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮在上述定义的优选化合物中，优选下面的化合物
1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，
3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，在本发明所优选的化合物中，尤其优选如下的化合物1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨。本发明化合物的衍生物本发明所使用的化合物包括本发明化合物的溶剂化物、水化物、可药用的盐以及多晶型物(不同晶体结构)，这些都被称为其可药用的衍生物。
可药用的盐包括，例如醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、重酒石酸氢盐、溴化物、醋酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、枸橼酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、esylate、延胡索酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘磺酸盐(扑酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、theoclate、triethiodide、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌盐(见Berge S.N.等，“药物盐”，(1997)J.Pharm.Sci.661-19，其内容被引入本发明作为参考)。
本发明的化合物也有前体药物的形式(见Bundgaard等，Acta Pharm.Suec.，1987；24233-246)。
也可使用本发明化合物的混合物。本发明化合物的药物制剂本发明的化合物是以组合物的形式给药的，其中所说的组合物是适应于疾病的状况和严重程度的组合物。对人而言，每天的给药剂量通常在2mg到1g产品之间，该剂量可以一次给药，也可以分几次给药。该组合物的制备方法是本领域熟练技术人员常用的方法，一般含有0.5到60％重量的活性成分(通式I的化合物)和40到99.5％重量的可药用赋形剂。本发明的组合物被制成与想要采用的给药途径相适应的形式。通过下面的实施例给出一些药物制剂形式，但下面所列的形式并不构成对本发明的限制1)适于口服给药的形式片剂、扁囊剂、袋装可饮用的混悬液粉末剂、凝胶胶囊、胃不溶性凝胶胶囊、缓释制剂、乳剂、HPMR糯米纸胶囊或凝胶胶囊、可在舌下融化的冷冻干燥制剂、可饮用的溶液、混悬液以及袋装可饮用溶液的粉末剂。
粉末剂、片剂、扁囊剂或装胶囊的剂型，优选的含有5％到70％的活性成分。适用的载体例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。
片剂、粉末剂、扁囊剂以及胶囊剂可以被用作口服给药的单位剂量。
在粉末剂中，载体是被处理的很细的固体，该载体位于与被处理的很细的通式I的化合物形成的混合物中。
在片剂中，活性化合物与具有所需粘合性质的载体以所需的量混合，然后将混合物压成所需形状和尺寸的片剂。
用于口服的水溶液可以通过将活性组分溶解而进行制备，如果需要的话，还可以加入染料、调味剂、调味料、稳定剂、增稠剂等等。通过实施例的方法，该活性成分可以以很细的粉末的形式分散于含有粘性材料的水中，其中所说的粘性材料如合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它一些在药学领域已知的混悬剂。2)适于非胃肠道途径给药的形式静脉内给药途径水溶液、水/共溶剂(co-solvent)溶液、使用一种或多种稳定剂的溶液、胶体混悬液、乳剂、能被用作注射缓释制剂形式的毫微粒混悬液、分散制剂和脂质体。
活性成分在水和/或丙二醇中的灭菌溶液可被用作适于非胃肠道途径给药的液体制剂的实施例。该液体制剂也可以被制成聚乙二醇水溶液的形式。皮下给药/肌肉内给药途径被用于静脉内给药的那些剂型也可以被用于皮下和肌肉内给药的途径，除这些剂型外，还可以使用其它的一些剂型，如混悬液、分散制剂、缓释凝胶和缓释植入剂。3)适于局部给药的形式最常用的局部给药形式是霜剂、凝胶剂(以聚合物水相凝胶化)、贴剂、喷雾剂、乳剂和溶液剂，其中所说的贴剂是直接粘附在皮肤上的制剂，还可以在不存在活性物质的经皮渗入的情况下用于治疗皮肤病。4)适于经肺给药的形式该类制剂中最常见的形式如用于气溶胶的溶液、用于吸入剂的粉末以及其它一些合适的形式。5)适于经鼻给药的形式这种形式尤其是指用于滴剂的溶液或混悬液。6)适于直肠给药的形式优选栓剂和凝胶剂对于栓剂形式的制剂而言，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物融化，随后将活性成分通过如机械搅拌的形式分散到其中。然后将融化状态的均匀混合物倒入具有适宜形状的模子中，使其冷却、固化。
活性成分也可以通过眼用溶液的形式给药或通过阴道给药的形式来给药。
其它在本发明中可使用的重要的药物形式还包括那些改善了活性成分溶解性的形式。例如可使用环糊精的水溶液，尤其是包含羟丙基β环糊精的形式。该类药物形式的详细描述见参考文献Journal ofPharmaceutical Sciences，1142-1169，85(11)，1966下的文章，该文章在这里被引入作为参考。
上面所介绍的各种药物形式在《Pharmacie galénique[药剂药学，Pharmaceutical pharmacy]》中进行了详细的叙述，该书在这里被引入作为参考。本发明化合物的合成本发明的一个主题也涉及一种如下面的反应图解所描述的制备本发明化合物的方法。其起始原料可以商购或用标准的方法进行合成。反应图解1在下面的说明书中，每一步反应图解都用通式来进行描述。实施例1对该过程及其各个步骤进行了详细的解释。如果某步可以通过各种方法来完成(取决于所用的化合物)，那么它们都将被描述(M1、M2、……)，且分别对其参考文献相对应。以合适的方法选择起始原料(可用于反应进行，如果需要的话，可用常用的方法进行保护)。反应图解1 反应图解1 步骤1一种R1-甲基酮与草酸二乙酯在存在钠的条件下进行反应，得到通式A1的化合物，其中所说的R1-甲基酮中的R1是通式I化合物取代基中的一种。步骤2化合物A1进行环化，例如可以在存在氢氧化钾的条件下与硫酸肼反应，得到吡唑(A2)和吡唑(A6)的混合物，其中吡唑(A2)和吡唑(A6)中都带有取代基R1。将这两个中间体分离，随后进行反应。步骤3a步骤3a是下面所描述的步骤9的供替代的选择。可以就在合成的最初步骤中就向取代基X的位置引入一个硫原子，通过A2或A6与合适的试剂如Lawesson试剂反应得到式A2a或A6a的化合物，其中X是O或S且R1的定义同上。步骤3步骤3实质上包含吡唑核的硝化。将化合物A2、A2a、A6、A6a、A8或A9进行硝化，该硝化过程可以通过下面文献所列的3种方法来进行-使用NaNO3/H2SO4(方法M1)，见实施例1；Aust.J.Chem，47，1009-101，1994；-使用HNO3/H2SO4(方法M2)；-或使用Cu(NO3)2(方法M3)，J.Org.Chem.，46，3056-3060，1981得到式A、A3、A4、A5或A7的化合物，其中X是O或S。步骤4在本步骤中，化合物A3被酯化。这一过程可以通过将化合物A3与乙醇在酸性介质中进行反应来完成。得到化合物A4，其中的X是O或S，且R1的定义同上。步骤5将吡唑A2、A4、A6和A7根据下面的各种方法进行烷基化-与硫酸二甲酯进行反应(得到R2＝乙基的衍生物)(方法M4)，J.Med.Chem，16，12，1346-1354，1973；-与R2-hal化合物反应，其中R2的定义同通式I的化合物，hal表示卤素(方法M5)。
得到式A5、A8或A9的化合物，其中X是O或S。步骤6在本步骤中，酯基官能团(X＝O)或硫酯基官能团(X＝S)被水解，例如使化合物A5与氢氧化钠反应。得到化合物A，其中X是O或S，且R1和R2的定义同上。步骤7在本步中，化合物A与通式B的化合物反应 其中R3是通式I化合物取代基中的一种。优选的使用化合物B的盐酸盐。当不能从商业上获得时，该产物(B)可以从化合物(B1)开始用一步反应合成(步骤7a)，该化合物可以买到或在文献中有记载。可使用各种方法来进行溴对伯胺功能基的亲核取代-德勒平法(方法M6)，J.Heterocyclic Chem，24，297-910，1987。
-通过合成双甲酰胺的方法(方法M7)，Tetrahedron.Lett.，30，39，5285-58，286，1989；Synthesis，122-124，1990。
根据各种偶合方法(步骤7)可得到化合物C，其中X是O或S-N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳化二亚胺偶合的方法(方法M8，见实施例1)-偶合在固体载体上的方法(方法M9)化合物A(1当量)与N-环己基碳化二亚胺和N’-甲基聚苯乙烯HL(2当量)在二氯甲烷中进行反应。搅拌半小时后，向其中加入化合物B(1当量)和三乙胺(1当量)。室温下，24小时后，向其中加入异氰酸甲酯聚苯乙烯HL。2小时后，过滤反应介质，将滤液浓缩得到化合物C，其中X是O或S。
-与EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和HOBt(1-羟基苯并三唑)偶合的方法(方法M10)在存在1当量三乙胺、1当量1-羟基苯并三唑和1当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐的情况下，化合物B在搅拌下与等摩尔量的化合物A在二氯甲烷中反应。室温下24小时后，将反应介质用水洗涤；将有机相干燥，然后蒸发，干燥，得到式C的化合物，其中X是O或S，且R1、R2和R3的定义同上。步骤8在本步中，化合物C根据各种方法进行环化，得到化合物D，化合物D中的X是O或S，且R1、R2和R3的定义同上-使用Fe/HCl(方法M11)(见实施例1)；-使用SnCl2(方法M12)在存在5当量的氯化锡二水合物的条件下，将类型C的酰胺溶解于乙醇中。将反应介质回流4小时。当冷却到室温后，向其中加入软化水，当变冷后，用30％氢氧化钠将溶液调至碱性pH。在用CH2Cl2进行萃取、干燥后，将介质蒸干得到类型D的化合物，如果必要的话，在硅胶上或通过结晶对其进行纯化。步骤9如果化合物D中X是O，当想要得到X是S的式I的化合物时可以使用步骤9。该类化合物可以通过将化合物D与合适的可使其进行硫化反应的试剂反应而获得，其中在化合物D中的X是O。作为实施例，可以使用Lawesson试剂。得到式E的化合物，该化合物中的X是S。步骤10和11当想要获得X是N-CN的式I的化合物时使用步骤10和11。该类化合物可以用各种方法来得到-方法M13将化合物E与氢化钠反应，然后再与碘甲烷反应得到化合物(G)。然后再使该化合物与腈氨和三乙胺反应得到类型(F)的化合物；Heterocycles，36，777-783，1993。
-方法M14Ph3PSnN＝C＝NSnPPH3在乙醇中；J.Med.Chem，35，12，2327-2340，1992。
-方法M15三氯氧磷，腈氨和三乙胺；Chem.Pharm.Bull.，42，12，2475-2482，1994。
-方法M16腈氨、三乙胺[sic]、醋酸汞和乙腈；Can.J.Chem，63，3089-3101，1985。步骤11a和11b步骤11a使得化合物D在存在钯炭(palladium-on-charcoal)的条件下与还原剂反应从而可以还原化合物D的亚胺基团得到消旋体D1，其中所说的还原剂如极性混合物中的NaBH4，其中所说的极性混合物如甲醇/水，在D1中X是O或S，且R1、R2和R3的定义同上，然后用接下来的步骤(11b)完成对映异构体(异构体1和异构体2)的分离，例如通过使用Diacel OD-H手性柱的HPLC法(250mm×4.6mm，5μm，流速1ml/min，80/20庚烷/异丙醇)来进行分离。
11a和11b的这些步骤也可以用于化合物D中的X是N-CN或N-RB的情况。步骤10和12步骤10和12被用于获得类型H的化合物。由步骤10可以得到衍生物G，然后在步骤12中通过文献J.Med.Chem，42，2909-2919，1999的方法引入基团N-RB。反应图解2该反应图解表示了衍生物D的合成过程，在D中，X是O，R1是包含5到10个碳原子的芳基，非必须地含有一个选自氮、氧和硫的杂原子，且R2和R3的定义同上。该过程用实施例4进行说明。反应图解2e2 步骤14用Farmco Ed.Sci.，39，7，1984，618-636所描述的条件完成吡唑的合成。步骤15在本步骤中，化合物K的酯基被水解，例如通过将化合物K与氢氧化钠反应而使之水解。得到化合物L。步骤16在本步中，通过与化合物B偶合然后环化而制得衍生物M。步骤17在本步中制得了化合物D，在D中X是O，R1是包含5到10个碳原子的芳基，非必须的含有一个选自氮、氧和硫的杂原子，且R2和R3的定义同上。
通过将化合物M与类型R2-hal的化合物反应而使化合物M烷基化，在该化合物中R2的定义同在通式I中的定义相同，且hal是卤原子。得到化合物D。反应图解3该图解描述了R1＝(CH2)nORB或(CH2)nCOORB的化合物D的合成。通过标准的有机化学反应，由这些分子可以形成化合物D，在D中，R1＝(CH2)nC(O)RB、(CH2)nOC(O)RA、(CH2)nSRB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nC(O)NRBRC、(CH2)nNRCC(O)NRB或(CH2)nZ，其中n、RA、RB、RC和Z的含义同上所述。
步骤3、5、7和8的描述基本同上。
步骤5、18、3、7和8的详细说明见实施例5，步骤19、20和21的详细描述见实施例97。反应图解3 步骤22该环化步骤是在酸性介质，在非质子溶剂中进行的，得到R1＝CH2OH的羟基衍生物D，其中所说的酸性介质如5％HCl，所说的非质子溶剂如四氢呋喃。步骤23由该步骤可以合成各种衍生物D(R1＝ORB)，使用例如类型RB-hal的化合物，其中RB的定义同上且hal是卤素。步骤21该步骤仅限用于在化合物T的环化，使用羟基化溶剂如MeOH和EtOH，也可用于R1＝ORB的化合物D的合成。反应图解4这是合成通式I的化合物的可供替代的选择方法，其中在所说的通式I的化合物中的X是O或S，且R1、R2和R3的定义同上。该供替代的选择方法用下面的图解进行详细说明。反应图解4 反应图解5这是合成通式I的化合物的另外一种方法，其中所说的通式I的化合物中的X是O或S。该方法的概述见下面的图解5。该合成方法的更详细的描述见US 5 272 147，该专利的内容被引入本发明用作参考。图解5 实施例
MS(ES+)，m/z＝185Rf(CH2Cl2/丙酮90/10)＝0.91步骤2将0.98g(14.8mmol)氢氧化钾溶解在7.5ml水中，然后将反应介质冷却到0℃。将3.1g(14.8mmol)化合物A1(见图解1)分批加入其中，然后在0℃下将该混合物搅拌30分钟。向其中加入1.94g(14.8mmol)的硫酸肼，然后将混合物在0℃下将混合物搅拌45分钟。在过滤后，将沉淀用少量的水冲洗，然后干燥得到0.93g(13％)白色粉末(化合物A2)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.2ppm(6H，d)；2.95ppm(1H，m)；6.45ppm(1H，s)；12.3ppm(1H，m)步骤3使用方法M1。将100ml浓H2SO4加入到圆底烧瓶中。将该烧瓶冷却到0℃，然后向其中加入10.09g(0.065mol)化合物A2(见图解1)，再加入16.5g(0.195mol)NaNO3。将混合物温热到RT，搅拌24小时。然后将反应介质轻轻倒入200ml冰冷的水中，如果需要的话对烧瓶进行冷却，搅拌30分钟。过滤沉淀，用水对其进行冲洗。在干燥后，得到4.25g(33％)白色粉末(化合物A3)。
MS(ES-)m/z＝1981H NMR(DMSO，400MHz)1.3ppm(6H，d)；3.5ppm(1H，m)；13.9ppm(2H，m)步骤4将4.25g化合物A3(0.021mol)、24ml乙醇和2.3ml浓H2SO4的混合物加入到圆底烧瓶中，回流4.5h。将反应介质蒸发，然后用CH2Cl2重新溶解，再用水洗涤；在用MgSO4进行干燥后，将有机相过滤，然后浓缩，得到4g(83％)粉末(化合物A4)。
MS(ES+)，m/z＝228Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.52步骤5使用方法M5。在氮气流下，将2.77g(0.02mol)K2CO3加入到4g(0.02mol)化合物A4在40ml无水DMF中的溶液中，然后再向其中加入1.76ml(0.022mol)碘乙烷。将该反应介质加热到60℃维持16.5小时。在过滤除去沉淀后，将滤液用二乙醚(100ml)吸收，然后将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4g油状化合物。
将该粗品在硅胶上用快速色谱法使用梯度洗脱进行纯化从50/50CH2Cl2/庚烷到80/20 CH2Cl2/庚烷，得到2.92g(57％)的黄色油(化合物A5)。
MS(ES+)，m/z＝2561H NMR(CDCl3，400MHz)1.3ppm(6H，d)；1.35ppm(3H，t)；1.45ppm(3H，t)；3.45ppm(1H，m)；4.2ppm(2H，q)；4.45ppm(2H，q)步骤6
将2.92g(0.011mol)化合物A5(见图解1)加入到盛放在圆底烧瓶中的15ml甲醇中，然后加入0.68g(0.0165mol)的氢氧化钠在15ml水中的溶液中。在RT下，将混合物搅拌3h。在蒸发掉甲醇后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后向其中加入等体积的水，再将所得的混合物用浓(36％)HCl酸化(在搅拌下进行)。在通过静置进行相分离后，将有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，得到2.3g的白色粉末(92％)(化合物A)。
MS(ES-)，m/z＝2261H NMR(DMSO，400MHz)，1.2ppm(6H，d)；1.35ppm(3H，t)；3.35ppm(1H，m)；4.15ppm(2H，q)步骤7使用方法M8。将1g(4mmol)化合物A(见图解1)溶解于25.7mlTHF和1.4ml DMF的混合物中，然后在氮气下，向其中加入0.51g(4mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺。将反应介质冷却到0℃，然后向其中分批加入0.91g(4mmol)的二环己基碳化二亚胺。将混合物在RT下搅拌过夜。过滤除去形成的沉淀，将滤液蒸干。将残余物用20ml的CH2Cl2重新溶解，在氮气下加入0.75g(4mmol)的2-氨基苯乙酮盐酸盐，将反应介质冷却到0℃，再向其中加入0.61ml(4mmol)的三乙胺，将混合物在RT下搅拌3h。在搅拌下，将反应介质倒入水中。在用二氯甲烷进行萃取后，有机相用水洗涤，用Na2SO4进行干燥，然后蒸干，得到1.3g(96％)的白色粉末(化合物C)。
MS(ES+)，m/z＝3451H NMR(CDCl3，400MHz)，1.35ppm(6H，d)；1.5ppm(3H，q)；3.55ppm(1H，m)；4.3ppm(2H，q)；5ppm(2H，d)；7.5ppm(2H，t)；7.65ppm(1H，d)；7.7ppm(1H，m)；8ppm(2H，d).步骤8使用方法M11。将1.37g(3.7mmol)化合物C(见图解1)加入到盛放在圆底烧瓶中的30ml乙醇和7ml水的混合物中，然后向其中加入2.2g(3.9mmol)的铁和0.5ml的浓(36％)HCl。将反应介质回流1小时15分钟。过滤除去铁。将滤液浓缩至干，然后将残余物用CH2Cl2重新溶解，两次用70ml水洗涤，然后再用饱和NaCl溶液洗涤；将有机相用Na2SO4进行干燥，然后过滤，浓缩，得到无定形粉末(m＝0.9g).
将该粗品用快速色谱法使用梯度洗脱进行纯化98/2 CH2Cl2/丙酮到90/10 CH2Cl2/丙酮。
将蒸发后获得的红色粉末重新溶解于最少量的二乙醚中，然后过滤。在干燥后，分离得到0.35g(32％)的淡棕色粉末(化合物D)。
MS(ES+)，m/z＝297m.p.＝157.2℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(6H，d)；1.5ppm(3H，t)；3.35ppm(1H，m)；4.1ppm(2H，d)；4.55ppm(2H，q)；6.25ppm(1H，m)；7.45ppm(3H，m)；8.0ppm(2H，m).
将该粗品用快速色谱法进行纯化(80/20环己烷/乙酸乙酯)。蒸发后获得0.15g(75％)黄色粉末(化合物E)。
MS(ES+)，m/z＝313m.p.＝164℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(6H，d)；1.5ppm(3H，t)；3.3ppm(1H，m)；4.2ppm(2H，m)；4.8ppm(2H，q)；7.45ppm(3H，m)；8ppm(2H，d)；8.3ppm(1H，m)
m.p.＝98℃MS(ES+)，m/z＝3271H NMR(DMSO，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.4ppm(3H，m)；4.4ppm(4H，m)；3.2ppm(1H，m)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，m)步骤11将0.5g(1.53mmol)的甲基硫烷G与0.12g(2当量)的腈氨反应，得到0.396g(81％)的所预期的类型F的产物(见图解1)。
m.p.＝222℃MS(ES+)，m/z＝321
1H NMR(DMSO，400MHz)，9.4ppm(1H，1s)；8ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；4.3ppm(2H，g)；4.1ppm(2H，1s)；3.1ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)
MS(ES+)，m/z＝203.91H NMR(DMSO，400MHz)4.7ppm(2H，m)；7.2ppm(1H，m)；7.3ppm(2H，t)；7.75ppm(2H，d)；12.2ppm(1H，m)步骤16将1.5g(8.7mmol)的2-氨基苯乙酮盐酸盐溶解于50ml THF和10ml DMF的混合物中，随后向其中加入1.22ml(8.7mmol)三乙胺、1.34g(8.7mmol)1-羟基苯并三唑水合物，然后再向其中加入1.77g(8.7mmol)的化合物L(见图解2)，最后再加入1.37g(8.7mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将该混合物加热到60℃，维持24h。将形成的沉淀滤去，滤液重新用水吸收。在用乙酸乙酯进行萃取后，将萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机相蒸干，得到1.8g的桔黄色粉末。将该粗品用快速色谱法使用梯度洗脱进行纯化从CH2Cl2到95/5 CH2Cl2/甲醇，得到0.45g(16％)淡棕色粉末(化合物M，见图解2)。
MS(ES+)，m/z＝3031H NMR(DMSO，400MHz)4.15ppm(2H，m)；7.3-7.55ppm(6H，m)；8-8.1ppm(4H，m)；8.3ppm(1H，m)；14ppm(1H，m)步骤17根据M5的方法，在氮气流下，将1.23g(8.9mmol)K2CO3加入到2.7g(8.9mmol)化合物M(见图解2)在30ml无水DMF的溶液中，随后再向其中加入0.71ml(8.9mmol)碘乙烷。将反应介质加热到60℃，过夜。将反应介质用二乙醚进行萃取，将萃取液用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到3.6g油状化合物。
将该粗品用快速色谱法使用梯度洗脱进行纯化从CH2Cl2到98/2CH2Cl2/丙酮。将所得的油状产物用二乙醚进行结晶，得到0.2g(7％)黄色粉末(化合物，见图解2)。
MS(ES+)，m/z＝3311H NMR(DMSO，400MHZ)1.4ppm(3H，t)；4.1ppm(2H，m)；4.5ppm(2H，q)；7.3ppm(1H，m)；7.4ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；8ppm(4H，m)；8.5ppm(1H，m)
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.70MS(ES+).m/z＝240.8行数据1H NMR(CDCl3，400MHz)，7.25ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.25-4.4ppm(4H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，m)步骤18将21g(87mmol)吡唑O(见图解3)在低温条件下，在100ml水和160ml THF中与3.84g(96mmol)氢氧化钠团粒在100ml水中的溶液进行反应。在升温到室温后，将反应混合物搅拌2小时。然后将该混合物用二乙醚进行萃取。将水相用36％HCl进行酸化，使其pH＝2，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相用Na2SO4干燥，然后过滤，浓缩，得到13.5g(73％)化合物P(见图解3)。
Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH)＝0.55MS(ES+)，m/z＝212.81H NMR(CDCl3，400MHz)，9.1-9.5ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，s)；4.65ppm(2H，q)；4.35ppm(2H，q)；1.4ppm(3H，t)，1.3ppm(3H，t)步骤3根据M3，将6g(28mmol)化合物P(见图解3)与19.75g(84mmol)硝酸铜半五水合物在三氟醋酸酐和氯仿的混合物中进行反应，得到6.9g(95％)的化合物Q(见图解3)。Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH+0.3％HCOOH)＝0.46MS(ES-)，m/z＝255.81H NMR(DMSO，400MHz)，4.55ppm(2H，q)；4.3ppm(2H，q)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，t)步骤7根据M8，将3g(11.7mmol)化合物Q(见图解3)与2g(11.7mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到4.38g化合物R(见图解3)。
MS(ES+)，m/z＝372.81H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(3H，m)；7.55ppm(1H，m)；7.45ppm(2H，m)；4.9ppm(2H，d)；4.3-4.5ppm(4H，m)；1.45ppm(3H，t)；1.35ppm(3H，t)步骤8根据M11，将1g(2.7mmol)化合物R(见图解3)与0.3g(5.4mmol)铁和0.27ml 36％的HCl在乙醇和水的混合物中回流，得到0.1g(12％)所预期的化合物D(见图解3)。
Rf(50/50环己烷/EtOAc)＝0.19SM(ES+)，m/z＝3271H NMR(CDCl3，400MHz)，8.55ppm(1H，m)；8.05ppm(2H，m)；7.55ppm(3H，m)；4.55ppm(2H，q)；4.3ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，t)
m.p.151℃元素分析，以C16H18N4O5计C，55.49；H，5.24；N，16.11；O，23.10实测值C，55.45；H，5.44；N，16.09；O，22.9步骤8根据M11，将0.6g(1.73mmol)酰胺C(见图解1)与1.04g铁和0.173ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.35g(70％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.178℃MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)，7.8ppm(2H，d)；6.9ppm(2H，d)；6.0ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；3.8ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
元素分析，以C15H15BrN4O4计C，45.59；H，3.83；Br，20.22；N，14.18；O，16.19实测值C，45.42；H，3.74；Br，19.99；N，14.11；O，16.22步骤8根据M11，将0.475g(1.2mmol)酰胺C(见图解1)与0.721g铁和0.12ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.25g(60％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.223℃MS(ES+)，m/z＝3481H NMR(CDCl3，400MHz)，7.8ppm(2H，d)；7.5ppm(2H，d)；6.2ppm(1H，s)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)实施例81-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(R1＝甲基；R2＝乙基；R3＝萘基)步骤7根据M8，将0.45g(2.25mmol)2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸与0.5g 2-氨基-1-萘-2-基-乙酮盐酸盐反应，得到0.588g(75％)类型C的酰胺(见图解1)。
Rf(5/5环己烷/EtOAc)＝0.251H NMR(CDCl3，400MHz)，8.6ppm(1H，t)；8.0ppm(7H，m)；5.15ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8将0.58g(1.58mmol)酰胺C(见图解1)与0.948g铁和0.158ml36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.32g(79％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.193℃MS(ES+)，m/z＝3191H NMR(CDCl3，400MHz)，8.2ppm(2H，m)；7.8ppm(3H，m)；7.5ppm(2H，m)，6.4ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
Rf(5/5 cyelohexane/EtOAc)＝0.531H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(1H，m)；7.7ppm(1H，d)；7.1ppm(1H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.31g(0.87mmol)酰胺C(见图解1)与0.52g铁和0.087ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.135g(50％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.213℃MS(ES+)，m/z＝3091H NMR(CDCl3，400MHz)，7.4ppm(1H，d)；6.9ppm(1H，d)；6.1ppm(1H，t)；4.55ppm(2H，q)；4.3ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)实施例103-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)丙酸甲酯(R1＝甲基；R2＝乙基；R3＝丙酸甲酯)步骤7根据M8，将0.44g(2.21mmol)2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸与0.41g 5-氨基-4-氧戊酸甲酯盐酸盐反应，得到0.63g(87％)类型C的酰胺(见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.481H NMR(CDCl3，400MHz)，7.7ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.7ppm(3H，s)；2.85ppm(2H，dd)；2.7ppm(2H，dd)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.6g(1.83mmol)酰胺C(见图解1)与1.1g铁和0.18ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.42g(83％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.68℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，6.7ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；3.8ppm(3H，s)；3.55ppm(2H，d)，2.85ppm(2H，t)，2.7ppm(2H，t)，2.2ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
m.p.215℃MS(ES+)，m/z＝3031H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，d)；7.5ppm(2H，d)；6ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
Rf(EtOAc)＝0.91H NMR(CDCl3，400MHz)，8.4ppm(2H，d)；8.2ppm(2H，d)；8.0ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.38g(1.05mmol)酰胺C(见图解1)与0.63g铁和0.105ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.12g(40％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.212℃MS(ES+)，m/z＝284 1-3行数据1H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.8ppm(2H，d)，6.6ppm(2H，d)；5.8ppm(2H，s)；4.5ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
Rf(5/5环己烷/EtOAc)＝0.451H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.9ppm(1H，m)；7.15ppm(2H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.16g(0.48mmol)酰胺C(见图解1)与0.287g铁和0.048ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.08g所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.174℃MS(ES+)，m/z＝2871H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.15ppm(2H，m)，6.7ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(98/2 CH2Cl2/MeOH)＝0.291H NMR(CDCl3，400MHz)，8.15ppm(1H，s)；7.9ppm(2H，m)；7.8ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.16g(0.4mmol)酰胺C与0.24g铁和0.04ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.06g(43％)所预期的化合物D(见图解)。
m.p.173℃MS(ES+)，m/z＝3481H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(1H，m)；7.9ppm(1H，m)，7.6ppm(1H，m)，7.4ppm(1H，m)，7.25ppm(1H，s)，6.3ppm(1H，t)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.71H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.85ppm(1H，t)；7.65ppm(1H，m)；7.55ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，t)；
2.55ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.138g(0.42mmol)酰胺C与0.28g铁和0.05ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.072g(61％)所预期的化合物D(见图解)。
m.p.171℃MS(ES+)，m/z＝2831H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.55ppm(3H，m)；6.65ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，t)；4.15ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.471H NMR(CDCl3，400MHz)，4.55-4.35ppm(5H，m)；4.0ppm(1H，m)；3.7-3.4ppm(3H，m)；2.5ppm(3H，s)；1.8-1.55ppm(6H，m)；1.5ppm(3H，t)步骤6将1.1g(3.4mmol)的吡唑A5(见图解1)与0.2g(5.1mmol)氢氧化钠在甲醇和水的混合物中反应得到0.97g(95％)的类型A的吡唑(见图解1)。
Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH)＝0.261H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(1H，s)；4.7-4.5ppm(3H，m)；4.0ppm(1H，m)；3.8-3.45ppm(3H，m)；2.5ppm 3H，s)；1.9-1.4ppm(6H，m)步骤7根据M8，将0.9g(3mmol)2-(2-羟乙基)-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸与0.52g(3mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到1.43g(100％，粗品)类型C的酰胺(见图解1)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.51p83，第13-18行数据1H NMR(CDCl3，400MHz)，8.3ppm(1H，s)；8.0ppm(2H，m)；7.6ppm(1H，m)；7.5ppm(2H，m)；4.7ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，t)；4.1ppm(1H，m)；3.85ppm(1H，m)；3.7-3.4ppm(2H，m)；2.55ppm(3H，s)；1.9-1.4ppm(6H，m)步骤8根据M11，将1.4g(3mmol)酰胺C(见图解1)与1.8g铁和0.31ml 36％盐酸在乙醇和水的混合物中回流，得到0.09g(11％)所预期的化合物D(见图解)。
m.p.75℃MS(ES+)，m/z＝2851H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.55ppm(3H，m)；7.05ppm(1H，t)；4.65ppm(2H，t)；4.15ppm(2H，d)；4.0ppm(2H，m)；3.9ppm(1H，OH)；2.4ppm(3H，s).实施例171-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮(R1＝甲基；R2＝乙基；R3＝苯基)步骤9将0.2g(0.74mmol)类型D的吡唑并二氮杂与0.6g(2eq.)Lawessonn剂在甲苯中回流，得到188mg所预期的产物E(见图解1)，其中所说的类型D的吡唑并二氮杂中R1、R2和R3的正如本实施例所定义的那样。
m.p.203.5℃MS(ES+)，m/z＝2851H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.8ppm(1H，t)，7.5ppm(3H，m)；4.8ppm(2H，q)；4.25ppm(2H，d)；2.5ppm(3H，s)；1.6ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.871H NMR(CDCl3，400MHz)，7.95ppm(1H，s)；7.55ppm(1H，m)；7.5ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；7.2ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；2.55ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.792g(2.29mmol)酰胺C(见图解1)与1.37g铁和0.23ml 36％盐酸在乙醇/水的混合物中回流，得到0.312g(46％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.120℃MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)，7.6-7.3ppm(3H，m)；7.0ppm(1H，m)；6.9ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)，4.1ppm(2H，d)；3.9ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.871H NMR(CDCl3，400MHz)，9.3ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，m)；7.8ppm(1H，m)；7.6-7.5ppm(2H，m)；4.6ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.237g(0.66mmol)酰胺C(见图解1)与0.4g铁和0.07ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.08g(43％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.156℃MS(ES+)，m/z＝2841H NMR(CDCl3，400MHz)，7.5ppm(1H，m)；7.2ppm(1H，m)；6.8-6.5ppm(5H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.81H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(1H，m)；7.9ppm(1H，CONH)；7.55ppm(1H，m)；7.05ppm(2H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；4.0ppm(3H，s)；2.55ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M8，将0.19g(0.55mmol)酰胺C(见图解1)与0.33g铁和0.055ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.07g(43％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.214℃MS(ES+)，m/z2991H NMR(CDCl3，400MHz)，7.75ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；7.1ppm(1H，m)；7.0ppm(1H，m)；6.45ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；
3.9ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
MS(ES-)，m/z＝240Rf(CH2Cl2/丙酮90/10)＝0.54步骤5根据M5，将4.8g(19.8mmol)化合物A7(见图解)与1.74ml(22mmol)碘乙烷反应，得到4g类型A5的化合物(见图解1)(黄色油，75％)。
MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(CDCl3，400MHz)，1.35ppm(12H，m)；1.4ppm(3H，t)；4.35ppm(4H，q)步骤6将4g(14.8mmol)的化合物A5(见图解1)与0.89g(22mmol)氢氧化钠在甲醇和水的混合物中反应得到3.2g类型A的化合物(见图解1)(白色粉末，89％)。
MS(ES-)，m/z＝2401H NMR(DMSO，400MHz)，1.05ppm(9H，s)；1.1ppm(3H，t)；4.05ppm(2H，q)；14.4ppm(1H，m)步骤7
根据M8，将1g(4.1mol)化合物A(见图解1)与0.7g 2-氨基-苯乙酮盐酸盐反应，得到1.3g(88％)类型C的酰胺(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(CDCl3，400MHz)1.45ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，t)；4.2ppm(2H，q)；4.95ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，m)；7.55ppm(2H，m)；7.65ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)步骤8根据M11，将1.3g(3.6mmol)化合物C(见图解1)与0.5ml HCl和2.16g铁在乙醇和水的混合物中回流，得到0.2g(18％)所预期的化合物D(见图解)。
MS(ES+)，m/z＝311m.p.＝160℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.5ppm(12H，m)；4.1ppm(2H，d)；4.55ppm(2H，q)；6.7ppm(1H，m)；7.45ppm(3H，m)；8.0ppm(2H，d)
MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)0.9ppm(3H，t)；1.95ppm(2H，m)；2.4ppm(3H，s)；4.2ppm(2H，m)；4.75ppm(2H，t)；7.4ppm(3H，m)；7.95ppm(2H，d)；8.65ppm(1H，m)m.p.156℃
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.851H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(3H，m)；7.3ppm(2H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；2.55ppm(3H，s)；2.45ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.5g(1.51mmol)酰胺C(见图解1)与0.94g铁和0.17ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.15g(34％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.185℃MS(ES+)，m/z＝2831H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，d)；7.25ppm(2H，d)；6.5ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(6H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.891H NMR(CDCl3，400MHz)，9.1ppm(1H，s)；8.8ppm(1H，s)；8.4ppm(1H，m)；8.5ppm(1H，m)；7.8ppm(1H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M11，将1.3g(3.6mmol)酰胺C(见图解1)与2.15g铁和0.38ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.34g(34％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.80℃MS(ES+)，m/z＝2841H NMR(CDCl3，400MHz)，7.35ppm(1H，m)；7.2ppm(2H，m)；6.8ppm(2H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，d)；3.8ppm(2H，bs)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝327m.p.＝230℃1H NMR(CDCl3，400MHz)1.45ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，m)；4.2ppm(2H，m)；4.8ppm(2H，q)；7.45ppm(3H，m)；8.0ppm(2H，d)；8.55ppm(1H，m).
MS(ES-)，m/z＝4021H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，t)；4.25ppm(2H，q)；4.95ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，m)；8.15ppm(2H，d)；8.35ppm(2H，d)步骤8根据M11，将1.15g(2.8mmol)酰胺C(见图解1)与0.5ml HCl和1.7g铁在乙醇/水的混合物中回流，得到0.43g(48％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝326m.p.＝189℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.45ppm(12H，m)；3.95ppm(2H，s)；4.05ppm(2H，d)；4.5ppm(2H，q)；6.2ppm(1H，m)；6.65ppm(2H，d)；7.8ppm
(2H，d)
MS(ES-)，m/z＝3881H NMR(CDCl3，400MHz)，1.3ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，t)；3.55ppm(1H，q)；4.3ppm(2H，q)；5ppm(2H，d)；7.8ppm(1H，m)；8.15ppm(2H，d)；8.4ppm(2H，d)步骤8根据M11，将2g(5.1mmol)酰胺C(见图解1)与0.5ml HCl和3.07g铁在乙醇/水的混合物中回流，得到0.5g(31％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝312m.p.＝191℃1H NMR(DMSO，400MHz)，1.15ppm(6H，m)；1.25ppm(3H，m)；3.05ppm(1H，q)；3.8ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；5.65ppm(2H，m)；6.5ppm(2H，d)；7.6ppm(2H，d)；8ppm(1H，m)
Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.251H NMR(DMSO，400MHz)，9.5ppm(1H，OH)；7.9ppm(2H，m)；7.8ppm(1H，bs)；6.9ppm(2H，m)；4.5ppm(2H，q)；4ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)MS(ES+)m/z＝285m.p.＝250℃
Rf(5/5环己烷/乙酸乙酯)＝0.51H NMR(CDCl3，400MHz)，8.4ppm(2H，d)；8.2ppm(2H，d)；8ppm(1H，m)；5ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，t)；2.55ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；0.95ppm(3H，t)步骤8根据M11，将2.5g(6.7mmol)酰胺C(见图解1)与4.1g铁和0.83ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.75g(40％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.225℃MS(ES+)，m/z＝2981H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(1H，m)；7.8ppm(2H，d)；6.7ppm(2H，d)；4.9ppm(2H，s)；4.45ppm(2H，t)；4ppm(2H，d)；2.35ppm(3H，s)；1.85ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)
Rf(环己烷/EtOAc 5/5)＝0.76MS(ES+)，m/z＝3711H NMR(CDCl3，400MHz)，8.5ppm(1H，s)；8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，m)；7.55ppm(2H，m)；5.2ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；2.6ppm(3H，s)步骤8根据M11，将0.14g(0.38mmol)酰胺C(见图解1)与0.23g铁和0.046ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.1g(80.5％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3231H NMR(CDCl3，400MHz)，9.0ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.6ppm(1H，t)；5.3ppm(2H，m)；4.2ppm(2H，d)；2.5ppm(3H，s)
MS(ES+)，m/z＝141Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH)＝0.31步骤7根据M8，将1.8g(8.9mmol)2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与1.6g(8.9mmol)2-氨基-1-环己基乙酮盐酸盐反应，得到1.15g(40％)类型C的酰胺(见图解1)。
Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.481H NMR(CDCl3，400MHz)，7.6ppm(1H，bs)；4.4ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；2.4ppm(1H，m)；2.0 to 1.3ppm(13H，m)步骤8根据M11，将0.65g(2mmol)酰胺C(见图解1)与1.2g铁和0.2ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.35g(64％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.50℃MS(ES+)，m/z＝2751H NMR(C6D6，400MHz)，6.6ppm(1H，t)；4.6ppm(2H，q)；3.6ppm(2H，d)；2.5ppm(1H，td)；2.4ppm(3H，s)；1.9 to 1.3ppm(10H，m)；1.5ppm(3H，t)
Rf(80/20 CH2Cl2/丙酮)＝0.391H NMR(DMSO，400MHz)，9.4ppm(1H，t)；8.7ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；4.8ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，q)；2.3ppm(3H，s)；1.2ppm(3H，t)步骤8根据M11，将0.76g(2.4mmol)酰胺C(见图解1)与1.43g铁和0.24ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.1g(15％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.148℃MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(2H，d)；8.3ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.881H NMR(CDCl3，400MHz)，7.6ppm(1H，bs)；4.5ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(9H，s)步骤8根据M11，将0.71g(2.4mmol)酰胺C(见图解1)与1.43g铁和0.24ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.27g(46％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.120℃MS(ES+)，m/z＝2491H NMR(CDCl3，400MHz)，6.6ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；3.7ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.2ppm(9H，s)
MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.8ppm(1H，bs)；7.7ppm(1H，m)；7.5ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.0ppm(2H，m)；1.7ppm(2H，m)；1.5ppm(5H，m)；1.0ppm(3H，t)步骤8根据M11，将1.25g(3.5mmol)酰胺C(见图解1)与2.1g铁和0.5ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.105.4℃MS(ES+)，m/z＝3111H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.8ppm(2H，m)；1.9 to 1.2ppm(7H，m)；1.0ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝325步骤8根据M12，将0.38g(1.17mmol)酰胺C(见图解1)与1.32g(5当量)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.22g(68％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝2771H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，q)；3.6ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，t)；1.25ppm(6H，d)；1.2ppm(9H，s)
MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，bs)；7.3ppm(2H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.6ppm(1H，m)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)步骤8根据M12，将0.32g(1.17mmol)酰胺C(见图解1)与1.01g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.13g(47％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3111H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；7.3ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.2ppm(1H，m)；2.3ppm(3H，s)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)
MS(ES-)，m/z＝3681H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；7.75ppm(1H，bs)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，m)；3.5ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，m)；1.3ppm(6H，m)步骤8根据M12，将0.27g(0.7mmol)酰胺C(见图解1)与0.82g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.077g(33％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3221H NMR(CDCl3，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，m)；8.0ppm(2H，m)；4.45ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)实施例381-乙基-3-异丙基-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(R1＝异丙基；R2＝乙基；R3＝4-(1-吡咯烷基)苯基R3＝4-(1-吡咯烷基)苯基的α-氨基酮B的合成根据M6，将16.1g(60mmol)2-溴-1-(4-(1-吡咯烷基)苯基)乙酮与8.75g(62.4mmol)六甲撑三胺在240ml氯仿中混合。将该混合物加热到48℃维持4小时，然后在室温下过滤。将沉淀用88ml乙醇和44ml 36％的盐酸重新溶解。在室温下搅拌过夜，将反应介质过滤。将滤液蒸干，得到油状物，将该油状物用乙醇进行结晶。在过滤后，用20ml水对析出物进行洗涤，然后干燥，得到6.3g(43％)的2-氨基-1-(4-(1-吡咯烷基)苯基)-乙酮盐酸盐，该物质以包含3％重量的NH4Cl的淡棕色粉末的形式存在。
1H NMR(DMSO，400MHz)，8.1ppm(3H，s)；7.65ppm(2H，d)；6.45ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，m)；3.2ppm(4H，m)；1.8ppm(4H，t)步骤7根据M9，将0.4g(1.76mmol)2-乙基-5-异丙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.437g(1.76mmol)2-氨基-1-(4-(1-吡咯烷)苯基)-乙酮盐酸盐(97％)反应，得到0.36g(49％)类型C的酰胺(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝414步骤8根据M12，将0.36g(0.87mmol)酰胺C(见图解1)与0.98g(5当量)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.143g(45％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝366p101，第33行，p102，第1-4行数据
1H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；6.6ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.95ppm(2H，d)；3.3ppm(4H，m)；3.2ppm(1H，m)；2ppm(4H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
MS(ES+)，m/z＝40步骤8根据M12，将0.47g(1.16mmol)酰胺C(见图解1)与1.31g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.152g(37％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3571H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；7.6ppm(1H，d)；6.7ppm(2H，m)；4.45ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.85ppm(2H，d)；3.8ppm(3H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)
根据M9，将0.425g(1.76mmol)5-并丙基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.267g(1.76mmol)1-氨基-3，3-二甲基丁-2-酮盐酸盐反应(J.Org.Chem.，53，5，1113-1114，1998)，得到0.43g(72％)类型C的酰胺(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝33步骤8根据M12，将0.43g(1.27mmol)酰胺C(见图解1)与1.43g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.236g(64％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝2911H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，bs)；4.4ppm(2H，bs)；3.6ppm(2H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；1.25ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝373步骤8根据M12，将0.37g(1mmol)酰胺C(见图解1)与1.12g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.176g(55％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3251H NMR(DMSO，400MHz)，8.1ppm(1H，t)；7.7ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，t)；3.8ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；2.2ppm(3H，s)；1.6ppm(2H，m)；1.1ppm(6H，d)；0.7ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝3841H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.85ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，bs)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，m)；3.6ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.9ppm(3H，m)步骤8根据M12，将0.32g(0.834mmol)酰胺C(见图解1)与0.94g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.076g(27％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3361H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，bs)；8.15ppm(2H，m)；8.0ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.9ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝41步骤8根据M12，将0.54g(1.29mmol)酰胺C(见图解1)与1.46g(5当量)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.246g(51％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3711H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，bs)；7.55ppm(1H，m)；6.7ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，t)；3.9ppm(3H，s)；3.8ppm(5H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，m)；0.8ppm(3H，m)
MS(ES+)，m/z＝339步骤8根据M12，将0.37g(1.09mmol)酰胺C(见图解1)与1.23g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.17g(54％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝2911H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，q)；3.5ppm(2H，d)；1.35ppm(9H，s)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(9H，s)
MS(ES+)，m/z＝373步骤8根据M12，将0.39g(1.05mmol)酰胺C(见图解1)与1.18g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.181g(53％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3251H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；7.3ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；2.35ppm(3H，s)；1.4ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝3841H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，m)；1.5 to 1.4ppm(12H，m)步骤8根据M12，将0.33g(0.86mmol)酰胺C(见图解1)与0.97g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.091g(32％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3361H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，d)；8.0ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，m)；4.0ppm(2H，d)；1.4ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝419步骤8根据M12，将0.56g(1.34mmol)酰胺C(见图解1)与1.51g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.112g(23％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3711H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.4ppm(1H，s)；6.5ppm(2H，m)；4.3ppm(2H，m)；3.75ppm(3H，s)；3.65ppm(5H，bs)；1.2ppm(9H，s)；1.15ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝353步骤8
根据M12，将0.42g(1.2mmol)酰胺C(见图解1)与1.34g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.154g(42％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3051H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；4.3ppm(2H，t)；3.55ppm(2H，d)；1.7ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；1.2ppm(9H，s)；0.8ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝387步骤8根据M12，将0.43g(1.11mmol)酰胺C(见图解1)与1.26g氯化锡在乙醇中回流，得到0.163g(43％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3391H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，m)；7.3ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.8ppm(2H，t)；1.4ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES-)，m/z＝396步骤8根据M12，将0.36g(0.9mmol)酰胺C(见图解1)与1.02g氯化锡在乙醇中回流，得到0.116g(37％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3501H NMR(DMSO，400MHz)，8.35ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，m)；8.0ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，d)；1.8ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝433步骤8根据M12，将0.59g(1.36mmol)酰胺C(见图解1)与1.54g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.184g(35％)所预期的化合物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3851H NMR(DMSO，400MHz)，8.4ppm(1H，t)；7.55ppm(1H，m)；6.6ppm(2H，m)；4.35ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.8ppm(5H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.35ppm(9H，s)；0.8ppm(3H，t)
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.65m.p.151.5℃MS(ES+)，m/z＝3271H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；4.8ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；2.8ppm(2H，m)；1.7ppm(2H，m)；1.5ppm(3H，m)；1.4ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.271H NMR(CDCl3，400MHz)，9.55ppm(1H，t)；9.2ppm(1H，s)；8.8ppm(1H，d)；7.95ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步骤8根据M12，将1.1g(3.47mmol)酰胺C(见图解1)与3.9g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.26g(28％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.＝178℃MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(DMSO，400MHz)，9.2ppm(1H，s)；8.7ppm(1H，d)；8.4ppm(1H，d)；8.3ppm(1H，t)；7.5ppm(1H，dd)；4.4ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.38MS(ES+)，m/z＝3181H NMR(CDCl3，400MHz)，9.5ppm(1H，bs)；8.8ppm(1H，m)；8.0ppm(2H，m)；7.7ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步骤8根据M12，将1.1g(3.47mmol)酰胺C(见图解1)与3.9g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.19g(20％)所预期的化合物D(见图解1)。
m.p.＝153℃MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(DMSO，400MHz)，8.7ppm(H，d)；8.3ppm(21H，m)；8.0ppm(1H，t)；7.5ppm(1H，dd)；4.5ppm(2H，q)；4.4ppm(2H，d)；2.3(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.5ppm(3H，m)；4.5ppm(4H，m)；2.5ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤11将0.5g(1.67mmol)甲硫化物G与0.14g(2eq.)的腈氨反应，0.29g(60％)所想要的产物F(见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.32m.p.＝280℃MS(ES+)，m/z＝2931H NMR(DMSO，400MHz)，9.5ppm(1H，s)；8.2ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝564m.p.＝＞230℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.5ppm(3H，t)；2.4ppm(3H，s)；4.1ppm(2H，m)；4.55ppm(2H，q)；6.25ppm(1H，m)；7.1ppm(2H，m)；7.6ppm(4H，m)；7.7ppm(2H，m)；7.85ppm(6H，m)
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.57m.p.＝250℃MS(ES+)，m/z＝3351H NMR(DMSO，400MHz)，9.5ppm(1H，s)；8.1ppm(2H，d)；7.5ppm(3H，d)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，bs)；1.4ppm(6H，s)；1.35ppm(3H，m)
根据M5，将1.9g(9.5mmol)3-甲基-4-硝基-1H-5-吡唑羧酸乙酯(市售)与5g(37mmol)(溴甲基)环丙烷(市售)在存在1.43g(9.5mmol)碘化钠的条件下反应，得到1.14g(48％)的吡唑A5(见图解1)。
Rf(80/20环己烷/EtOAc)＝0.471H NMR(CDCl3，400MHz)，4.45ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，d)；2.5ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(1H，m)；0.6ppm(2H，m)；0.4ppm(2H，m)步骤6将1.14g(4.5mmol)吡唑A5(见图解1)与0.27g(6.75mmol)的氢氧化钠在甲醇和水的混合物中进行反应，得到0.93g(91％)的类型A的吡唑(见图解1)。
MS(ES-)，m/z＝224步骤7根据M9，将0.5g(2.22mmol)2-(环丙基甲基)-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸与0.38g(2.22mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应得到1g的化合物C(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝343步骤8根据M12，将1g(2.9mmol)化合物C(见图解1)与2.5g(11mmol)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.17g(27％)所预期的产物D(见图解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.42MS(ES+)，m/z＝2951H NMR(CDCl3，400MHz)，7.95ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.15ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，d)；2.45ppm(3H，s)；1.45ppm(1H，m)；0.5ppm(2H，m)；0.45ppm(2H，m)
Rf(70/30环己烷/EtOAc)＝0.531H NMR(CDCl3，400MHz)，5.9-6ppm(1H，m)；5.3ppm(1H，d)；5.2ppm(1H，d)；4.8ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步骤6将0.35g(1.46mmol)吡唑A5(见图解1)与0.09g(2.25mmol)的氢氧化钠在甲醇和水的混合物中进行反应，得到0.071g(23％)的类型A的吡唑(见图解1)。
MS(ES-)，m/z＝210步骤7根据M9，将0.071g(0.34mmol)2-烯丙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸与0.058g(0.34mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到0.174g的化合物C(见图解1)。步骤8根据M12，将0.174g(0.5mmol)化合物C(见图解1)与0.38g(1.68mmol)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.01g(11％)所预期的产物D(见图解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.30MS(ES+)，m/z＝281
MS(ES-)，m/z＝383步骤8根据M12，将0.64g(1.67mmol)酰胺C(见图解1)与1.9g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.153g(27％)所预期的产物D(见图解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.22m.p.＝195℃MS(ES+)，m/z＝3371H NMR(DMSO，400MHz)，8.4ppm(1H，t)；8.3ppm(2H，d)；8.0ppm(2H，d)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
MS(ES-)，m/z＝411步骤8根据M12，将0.69g(1.67mmol)酰胺C(见图解1)与1.9g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.161g(26.5％)所预期的产物D(见图解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.28m.p.＝133MS(ES+)，m/z＝3641H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，d)；7.9ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.3ppm(1H，m)；1.4 to 1.3ppm(9H，m)
MS(ES-)，m/z＝425步骤8根据M12，将0.712g(1.67mmol)酰胺C(见图解1)与1.9g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.14g(22％)所预期的产物D(见图解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.33Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.33m.p.＝144℃MS(ES+)，m/z＝3791H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，d)；7.9ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；1.4ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2)＝0.22m.p.＝162.9℃MS(ES+)，m/z＝340.91H NMR(CDCl3，400MHz)0.9ppm(3H，t)；1.35ppm(6H，m)；1.9ppm(2H，m)；2.4ppm(3H，s)；3.3ppm(1H，m)；4.15ppm(2H，m)；4.75ppm(2H，m)；7.2ppm(2H，d)；7.9ppm(2H，d)；8.65ppm(1H，m)实施例643，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮(R1＝叔丁基；R2＝丙基；R3＝叔丁基)步骤9将1.5g(4.9mmol)3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮与4g(9.8mmol)Lawesson试剂反应，在甲苯中回流过夜，得到1.4g(90％)类型E的硫代内酰胺(见图解1)。
Rf(80/20环己烷/EtOAc)＝0.54m.p.205℃MS(ES+)，m/z＝3211H NMR(CDCl3，400MHz)，9.0ppm(1H，m)；4.7ppm(2H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；1.25ppm(9H，s)；0.9ppm(3H，t)
Rf(70/30环己烷/EtOAc)＝0.67m.p.165℃MS(ES+)，m/z＝3071H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(1H，m)；4.7ppm(2H，m)；3.75ppm(2H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；1.25ppm(9H，s)；0.9ppm(3H，t)
Rf(98/2 CH2Cl2/MeOH)＝0.46m.p.178℃MS(ES+)，m/z＝3271H NMR(CDCl3，400MHz)，8.5ppm(1H，bs)；7.8ppm(2H，d)；7.15ppm(2H，d)；4.75ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，bs)；3.2ppm(1H，m)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
Rf(98/2 CH2Cl2/MeOH)＝0.43m.p.218℃MS(ES+)，m/z＝2931H NMR(DMSO，400MHz)，10.35ppm(1H，bs)；4.65ppm(2H，q)；3.9-3.3ppm(2H，bs)；3.1ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)；1.15ppm(9H，s)
Rf(60/40 CH2Cl2/庚烷)＝0.41H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.1ppm(3H，d)；1.4ppm(3H，t)；1.5ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；2.4ppm(2H，m)；4.3ppm(2H，q)；6.4ppm(1H，s)；14.6ppm(1H，m).步骤2
将8.25g(125mmol)的氢氧化钾溶解于120ml水中，然后将该反应介质冷却到0℃。将25g(125mmol)的化合物A1(见图解1)分批加入其中，然后将该混合物在0℃下搅拌15分钟。将16.3g(130.11mmol)的硫酸肼加入其中，然后将该混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物在室温下搅拌过夜，在向该混合物中加入200ml水后，用二氯甲烷(3×200ml)对该混合物进行萃取。将所得的有机相用饱和NaCl溶液(1×200ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩。得到24.5g的粉末。
将该产品用快速色谱法进行纯化(95/5 CH2Cl2/丙酮)，得到17.6g(68％)的白色粉末(化合物A6，见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.85ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，d)；1.35ppm(3H，t)；1.6ppm(1H，m)；2.8ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，m)；6.6ppm(1H，s)；11.6ppm(1H，m).步骤3根据M3，将20.7g(89.95mmol)的硝酸铜(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一个圆底烧瓶中，将该混合物在氮气流下搅拌5分钟，将17g化合物A6(见图解1)(80.87mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到该烧瓶中。将该混合物在氮气下回流搅拌5小时。将该产物用快速色谱法进行纯化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到20g带青色的油。将该产物用200ml HCl(10％)重新溶解，然后用二乙醚进行萃取(300ml，3次)，将有机相干燥、浓缩，得到16.81g(70％)的无色油(化合物A7，见图解1)。
MS(ES-)，m/z＝239.91Rf(97/3 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H MR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.4ppm(6H，m)；1.7ppm(2H，m)；3.4ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；11.6ppm(1H，m).步骤5
根据M4，将0.92g(3.81mmol)的化合物A7(见图解1)和0.5ml(3.81mmol)的硫酸二乙酯放入到一个圆底烧瓶中，将该混合物在氮气流下搅拌回流1小时30分钟。在冷却到室温后，将6g冰和15ml HCl(10％)加入其中，然后将该混合物进行搅拌，再用二氯甲烷对其进行萃取(40ml，3次)。将有机相干燥、浓缩，得到1.1g无色的油。将该产物用快速色谱法进行纯化(洗脱梯度9/1到7/3环己烷/乙酸乙酯)，得到0.8g(78％)的白色粉末(化合物A5，见图解1)。
Rf(80/20环己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.35ppm(3H，m)；1.45ppm(6H，m)；1.6ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.25ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q).步骤6将8.3g(33.80mmol)的化合物A5(见图解1)溶解于40ml的甲醇中，随后向其中加入溶解于40ml水的2g(50.7mmol)氢氧化钠溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。在将甲醇挥干后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等体积的水，随后加入浓盐酸(36％)使其pH值为酸性，同时进行搅拌。将有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，得到7.5g(98％)的白色粉末(化合物A，见图解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，m)；1.3ppm(3H，m)；1.5ppm(3H，m)；1.6ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；9.3ppm(1H，m).步骤7根据M9，将0.434g(1.8mmol)5-仲丁基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.309g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝359步骤8根据M12，将0.65g(1.8mmol)的酰胺C(见图解1)与3.25g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.14g(25％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3111H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；7.2ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，t)；3.1ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，d)；0.8ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝359.8步骤8根据M12，将0.65g(1.8mmol)的酰胺C(见图解1)与3.25g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.135g(24％)所预期的产物D(见图解1)。
m.p.86-88.5℃MS(ES+)，m/z＝3121H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；7.2ppm(1H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；1.9ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(3H，d)；0.9ppm(3H，q)
Rf(50/50庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.90ppm(6H，m)；1.25ppm(3H，m)；1.40ppm(3H，m)；1.60ppm(1H，m)；1.80ppm(3H，m)；3.30ppm(1H，m)；4.25ppm(2H，q)；4.40ppm(2H，q).步骤6将4.94g(18.41mmol)的化合物A5溶解于21ml甲醇中，随后加入1.1g(27.61mmol)氢氧化钠在21ml水中的溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。在将甲醇蒸干后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等体积的水，再加入浓盐酸(36％)使其pH值为酸性，同时进行搅拌。有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，得到4.5g(96％)的白色粉末(化合物A，见图解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(6H，m)；1.3ppm(3H，d)；1.6ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；7.6ppm(1H，m).步骤7根据M9，将0.46g(1.8mmol)5-仲丁基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.31g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝373步骤8根据M12，将0.67g(1.8mmol)的酰胺C(见图解1)与3.35g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.035g(6％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3251H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.7ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，m)；4.1ppm(2H，m)；3.1ppm(1H，m)；2.0ppm to1.6ppm(4H，m)；1.4ppm(3H，d)；0.9ppm(6H，m).
MS(ES+)，m/z＝373.6步骤8根据M12，将0.62g(1.66mmol)的酰胺C(见图解1)与3.36g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.1g(17.3％)所预期的产物D(见图解2)。
m.p.110℃MS(ES+)，m/z＝325.81H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；7.0ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.8ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，d)；0.9ppm(3H，m)；0.8ppm(3H，m).
Rf(60/40 CH2Cl2/正庚烷)＝0.11H NMR(CDCl3，400MHz)，1.3ppm(8H，m)；1.8ppm(5H，m)；2.35ppm(1H，m)；4.3ppm(2H，q)；6.4ppm(1H，s)；14.6ppm(1H，m).步骤2将7g(104mmol)的氢氧化钾溶解于110ml水中，然后将该反应介质冷却到0℃。将25g(110mmol)的化合物A1(见图解1)分批加入其中，然后将该混合物在0℃下搅拌15分钟。将13.5g(104mmol)的硫酸肼加入其中，然后将该混合物在0℃下搅拌20分钟。将所得的混合物搅拌过夜，在向该混合物中加入200ml水后，用二氯甲烷(3×200ml)对该混合物进行萃取。将所得的有机相用饱和NaCl溶液(1×200ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩。得到23.4g的粉末。
将该产品用快速色谱法进行纯化(梯度洗脱97/3到90/10 CH2Cl2/丙酮)，得到15g(61％)的白色粉末(化合物A6，见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/acetone)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.35ppm(8H，m)；1.7ppm(3H，m)；1.95ppm(2H，m)；2.7ppm(1H，m)；4.3ppm(2H，q)；6.6ppm(1H，s)；11.8ppm(1H，m).步骤3根据M3，将12.77g(54.93mmol)的硝酸铜(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一个圆底烧瓶中，将该混合物在氮气流下搅拌5分钟，将11.1g化合物A6(见图解1)(49.93mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到该烧瓶中。将该混合物在氮气下回流搅拌5小时。在蒸干后，得到18.6g带青色的油。将该产物用200ml HCl(10％)重新溶解，用乙醚进行萃取(300ml，3次)，将有机相干燥、浓缩，得到16.1g无色的油。将该产物用快速色谱法进行纯化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到。将该产物用快速色谱法进行纯化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，7.1g(53％)的白色粉末(化合物A7，见图解1)。
Rf(97/3 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.40ppm(8H，m)；1.8ppm(3H，m)；2.0ppm(2H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；8.85ppm(1H，m).步骤5根据M4，将1.02g(3.81mmol)的化合物A7(见图解1)和0.5ml(3.81mmol)的硫酸二乙酯放入到一个圆底烧瓶中，将该混合物在氮气流下搅拌回流1小时30分钟。在冷却到室温后，将6g冰和15ml HCl(1.2N)加入其中，然后将该混合物进行搅拌，再用二氯甲烷对其进行萃取(40ml，3次)。将有机相干燥、浓缩，得到1.1g无色的油。将该产物用快速色谱法进行纯化(5/5 CH2Cl2/庚烷)，得到0.53g(53％)的白色粉末(化合物A5，见图解1)。
Rf(9/1环己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(11H，m)；1.8ppm(3H，m)；1.95ppm(2H，m)；3.1ppm(1H，m)；4.25ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q).步骤6将5.07g(17.16mmol)的化合物A5(见图解1)溶解于20ml的甲醇中，随后向其中加入溶解于20ml水的1.03g(25.75mmol)氢氧化钠溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。在将甲醇挥干后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等体积的水，随后加入浓盐酸(36％)使其pH值为酸性，同时进行搅拌。将有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，得到4.6g(100％)的白色粉末(化合物A，见图解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.1ppm to 1.5ppm(8H，m)；3.0ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；8.4ppm(1H，m)步骤7根据M9，将0.48g(1.8mmol)5-环己基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.31g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝384.9步骤8根据M12，将0.69g(1.8mmol)的酰胺C(见图解1)与3.46g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.103g(17％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3371H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；7.1ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；3.0ppm(1H，m)；2.0ppm(2H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.7ppm(2H，m)；1.5ppm to 1.2ppm(7H，m).
MS(ES+)，m/z＝385.9步骤8根据M12，将0.63g(1.63mmol)的酰胺C(见图解1)与3.12g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.092g(15％)所预期的产物D(见图解1)。
m.p.126-127℃MS(ES+)，m/z＝3381H NMR(CDCl3，400MHz)，8.6ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；2.9ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.6ppm(2H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.3ppm(4H，m).
Rf(60/40庚烷/CH2Cl2)＝0.3
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.45ppm(6H，m)；1.5ppm(2H，m)；2.85ppm(7H，m)；3.1ppm(1H，q)；4.1ppm(2H，q)；4.4ppm(2H，q)步骤6将2.85g(9.21mmol)的化合物A5(见图解1)溶解于10ml甲醇中，随后加入0.55g(13.81mmol)氢氧化钠在10ml水中的溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。在将甲醇蒸干后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等体积的水，再加入浓盐酸(36％)使其pH值为酸性，同时进行搅拌。有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，得到2.52g(97％)的白色粉末(化合物A，见图解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，m)；1.2ppm to 1.6ppm(5H，m)；1.7ppm to2.0ppm(7H，m)，3.1ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；8.7ppm(1H，m)步骤7根据M9，将0.5g(1.8mmol)5-环己基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸与0.31g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝399步骤8根据M12，将0.72g(1.8mmol)的酰胺C(见图解1)与3.59g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.172g(27％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3511H NMR(CDCl3，400MHz)，7.8ppm(2H，m)；7.4ppm(4H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；2.9ppm(1H，m)；1.9ppm to 1.7ppm(10H，m)；1.3ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t).实施例753-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(R1＝环己基；R2＝丙基；R3＝4-吡啶基)吡唑的合成见实施例74的第1、2、3、5和6步。步骤7根据M9，将0.5g(1.8mmol)5-环己基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸与0.376g(1.8mmol)2-氨基-1-吡啶-4-基乙酮盐酸盐反应(J.Med.Chem.，38，17，3342-3350；J.Amer.Chem.Soc.，67，1468-1472，1945)，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝400步骤8根据M12，将0.65g(1.63mmol)的酰胺C(见图解1)与3.24g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.055g(8.6％)所预期的产物D(见图解1)。
m.p.152-153℃MS(ES+)，m/z＝3521H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；6.9ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，m)；4.5ppm(2H，d)；2.9ppm(1H，m)；1.9ppm to1.6ppm(10H，m)；1.3ppm(2H，m)；0.8ppm(3H，t).
Rf(99/1 CH2Cl2/丙酮)＝0.51H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.25ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.8ppm(1H，m)；2.35ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；6.3ppm(1H，s)；14.6ppm(1H，m).步骤2将12.9g(195.4mmol)的氢氧化钾溶解于250ml水中，然后将该反应介质冷却到0℃。将42.6g(177mmol)的化合物A1(见图解1)分批加入其中，然后将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将25.37g(195mmol)的硫酸肼加入其中，然后将该混合物在0℃下搅拌45分钟。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，在向该混合物中加入200ml水后，用二氯甲烷(3×200ml)对该混合物进行萃取。将所得的有机相用饱和NaCl溶液(1×200ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩。得到40 g的粉末。
将该产品用快速色谱法进行纯化(99/1到95/5 CH2Cl2/丙酮)，得到20.7g(50％)的白色粉末(化合物A6，见图解1)。
Rf(97/3 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(2H，m)；1.2ppm(4H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.65ppm(6H，m)；2.6ppm(H，d)；6.6ppm(1H，s)；10.5ppm(1H，m)步骤5根据M4，将8.5g(36mmol)的化合物A6(见图解1)和2.38ml(18mmol)的硫酸二乙酯放入到一个圆底烧瓶中，将该混合物加热到125-130℃，在氮气流下搅拌回流4h。在冷却到室温后，将120g冰和120ml HCl(1.2N)在搅拌下加入其中，再用二氯甲烷对其进行萃取(250ml，3次)。将有机相干燥、浓缩，得到10.81g棕色的油。将该产物用快速色谱法进行纯化(9/1环己烷/乙酸乙酯)，得到5.76g(60％)的白色粉末(化合物A8，见图解1)。
Rf(80/20环己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(2H，m)；1.2ppm(4H，m)；1.4ppm(5H，m)；1.60ppm(6H，m)；2.5ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)；6.6ppm(1H，s)步骤3根据M3，将20.7g(89.95mmol)的硝酸铜(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一个圆底烧瓶中，将该混合物在氮气流下搅拌5分钟，将17g化合物A8(80.87mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到该烧瓶中。将该混合物在氮气下回流搅拌5小时。将该产物用快速色谱法进行纯化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到20g带青色的油。将该产物用200ml HCl(10％)重新溶解，用乙醚进行萃取(300ml，3次)，将有机相干燥、浓缩，得到16.81g(70％)无色的油(化合物A5，见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝309.90Rf(70/30庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.45ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)步骤6将8.3g(33.80mmol)的化合物A5(见图解1)溶解于40ml的甲醇中，随后向其中加入溶解于40ml水的2g(50.7mmol)氢氧化钠溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。在将甲醇挥干后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等体积的水，随后加入浓盐酸(36％)使其pH值为酸性，同时进行搅拌。将有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，得到7.5g(98％)的白色粉末(化合物A，见图解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.6ppm(2H，q)；8.55ppm(1H，m).步骤7根据M9，将0.281g(1.8mmol)5-环己基甲基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.376g(1.8 mmol)2-氨基-1-吡啶-4-基乙酮盐酸盐反应(J.Med.Chem，38，17，3342-3350，1995；J.Amer.Chem.Soc.，67，1468-1472，1945)，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝400.01步骤8根据M12，将0.61g(1.53mmol)的酰胺C(见图解1)与3.02g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.073g(12％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝352.321H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；7.3ppm(1H，t)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.7ppm(2H，d)；1.7ppm(6H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm to 1.0ppm(5H，m).
Rf(60/40庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(5H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.8ppm(2H，m)；2.5ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)；6.6ppm(1H，s)步骤3根据M3，将0.96g(4.13mmol)的硝酸铜(II)半五水合物(2.5H2O)和20ml三氟醋酸酐放入一个圆底烧瓶中，将该混合物在氮气流下搅拌5分钟，随后将1.15g化合物A8(见图解1)(4.13mmol)溶解于20ml氯仿中，然后加入到该烧瓶中。将该混合物在氮气下回流搅拌3小时。将该产物用10g冰和40ml HCl(10％)重新溶解，然后用二氯甲烷进行萃取(100ml，3次)，将有机相干燥浓缩，得到1.3g无色的油。将该产物用快速色谱法进行纯化(梯度洗脱70/30到50/50丙酮/CH2Cl2)，得到1.08g(80％)白色粉末(化合物A5，见图解1)。Rf(60/40庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，m)；1.0ppm to 1.3ppm(5H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.9ppm(2H，m)；2.7ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，t)；4.5ppm(2H，q)步骤6将1g(3.09mmol)的化合物A5(见图解1)溶解于5ml的甲醇中，随后向其中加入溶解于5ml水的0.185g(4.64mmol)氢氧化钠溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。在将甲醇挥干后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等体积的水，随后加入浓盐酸(36％)使其pH值为酸性，同时进行搅拌。将有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，得到0.89g(97％)的白色粉末(化合物A，见图解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm to 1.0ppm(5H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.6ppm(6H，m)；1.9ppm(2H，m)；2.7ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，t)；4.5ppm(2H，q)步骤7根据M9，将0.463g(1.57mmol)5-环己基甲基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.269g(1.57mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝413.04步骤8根据M12，将0.65g(1.57mmol)的酰胺C(见图解1)与3.24g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.092g(14％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝364.901H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.4ppm(1H，s)；4.5ppm(2H，m)；4.1ppm(2H，d)；2.7ppm(2H，d)；1.9ppm(2H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.3ppm to 0.8ppm(8H，m).
MS(ES+)，m/z＝414.02步骤8根据M12，将0.59g(1.43mmol)的酰胺C(见图解1)与2.92g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.101g(15.4％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝366.381H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；6.9ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，m)；4.0ppm(2H，d)；2.7ppm(2H，d)；1.8ppm(3H，m)；1.7ppm(5H，m)；1.0ppm to 0.8ppm(8H，m).
Rf(80/20环己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(2H，m)；1.2ppm(4H，m)；1.4ppm(5H，m)；1.6ppm(6H，m)；2.5ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；4.5ppm (2H，q)；6.6ppm(1H，s)步骤3根据M3，将20.7g(89.95 mmol)的硝酸铜(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一个圆底烧瓶中，将该混合物在氮气流下搅拌5分钟，将17g化合物A8(见图解1)(80.87mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到该烧瓶中。将该混合物在氮气下回流搅拌5小时。将该产物用快速色谱法进行纯化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到20g带青色的油。将该产物用200ml HCl(10％)重新溶解，用乙醚进行萃取(300ml，3次)，将有机相干燥、浓缩，得到16.81g(70％)无色的油(化合物A5，见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝309.90Rf(70/30庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.45ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)步骤6将8.3g(33.80mmol)的化合物A5(见图解1)溶解于40ml的甲醇中，随后向其中加入溶解于40ml水的2g(50.7mmol)氢氧化钠溶液。将该混合物在RT下搅拌2h。在将甲醇挥干后，将残余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等体积的水，随后加入浓盐酸(36％)使其pH值为酸性，同时进行搅拌。将有机相用Na2SO4进行干燥，然后浓缩至干，得到7.5g(98％)的白色粉末(化合物A，见图解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.6ppm(2H，q)；8.55ppm(1H，m)步骤7根据M9，将0.281g(1.8mmol)5-环己基甲基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)与0.309g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮盐酸盐反应，得到类型C的酰胺的粗品(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝399.60步骤8根据M12，将0.72g(1.8mmol)的酰胺C(见图解1)与3.59g(5eq.)氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.132g(21％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝350.91H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；7.1ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，d)；2.6ppm(2H，d)；1.9ppm(3H，m)；1.6ppm(5H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.1ppm(3H，m)；0.9ppm(2H，m).
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.85MS(ES+)，m/z＝307步骤11将1g(3.26mmol)的甲硫化物G(见图解1)与0.27g(2eq.)腈氨反应，得到0.825g(84％)所预期的类型F的化合物(见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.56m.p.＝243℃MS(ES+)，m/z＝3011H NMR(CDCl3，400MHz)，8.6ppm(1H，bs)；4.5ppm(2H，q)；3.7ppm(2H，bs)；3.2ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)；1.25ppm(9H，s)
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.78MS(ES+)，m/z＝341步骤11将0.64g(1.87mmol)的甲硫化物G(见图解1)与0.16g(2eq.)腈氨反应，得到0.43g(69％)所预期的类型F的化合物(见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.48m.p.＝245℃MS(ES+)，m/z＝3351H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(1H，bs)；8.0ppm(2H，d)；7.3ppm(2H，d)；4.6ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，bs)；3.3ppm(1H，m)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(6H，d)
MS(ES+)，m/z＝3751H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.55ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)步骤8根据M12，将4.7g(12.5mmol)的酰胺C(见图解1)与14.2g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到2.84g(70％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝327Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.22m.p.＝150℃1H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.7m.p.209℃MS(ES+)，m/z＝3151H NMR(CDCl3，400MHz)，8.35ppm(1H，bs)；7.95ppm(2H，d)；6.95ppm(2H，d)；4.8ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，bs)；3.9ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
根据M13，将1.75g(5.6mmol)1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-比唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮与0.23g 60％的氢化钠在回流的THF中反应1h，随后在室温下，向其中加入0.42ml的碘甲烷。将该混合物回流2h，得到2g(100％)所预期的甲硫化物G(见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.86MS(ES+)，m/z＝329步骤11将2g(6.1mmol)的甲硫化物G(见图解1)与0.52g(2eq.)腈氨反应，得到1.33g(68％)所预期的类型F的化合物(见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.5m.p.＝265℃MS(ES+)，m/z＝3231H NMR(DMSO，400MHz)，9.45ppm(1H，bs)；8.1ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，bs)；3.85ppm(3H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝3891H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.55ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.95ppm(3H，t)步骤8根据M12，将4.58g(16mmol)的酰胺C(见图解1)与13.3g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到2.92g(73％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3411H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.85ppm(3H，t)Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.37m.p.＝142℃
MS(ES+)，m/z＝3891H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，bs)；7.0pm(2H，d)；4.9ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(9H，s)步骤8
根据M12，将4.92g(13mmol)的酰胺C(见图解1)与14.3g氯化锡水合物在乙醇中回流，得到2.1g(49％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝341Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.32m.p.＝180℃1H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；1.45ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝4031H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，t)；6.95ppm(2H，d)；4.9ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；0.9ppm(3H，t)步骤8根据M12，将5g(12mmol)的酰胺C(见图解1)与14g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到2.77g(63％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝355Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.37
m.p.＝167℃1H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；1.8ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝309m.p.＝300℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.551H NMR(DMSO，400MHz)，10.15ppm(1H，s)；9.45ppm(1H，bs)；8.0ppm(2H，d)；6.9ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，bs)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)；
MS(ES+)，m/z＝3891H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.3 ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.4ppm(1H，m)；1.85ppm(1H，m)；1.65ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，d)；0.9ppm(3H，t)步骤8根据M12，将4.69g(12mmol)的酰胺C(见图解1)与13.6g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到2.85g(69％)所预期的产物D(见图解1)。
MS(ES+)，m/z＝3411H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；8ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4ppm(2H，d)；3.8ppm(3H，s)；3ppm(1H，m)；1.75ppm(1H，m)；1.65ppm(1H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.25ppm(3H，d)；0.8ppm(3H，t)Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.29m.p.＝50℃
MS(ES+)，m/z＝4031H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.4ppm(1H，m)；1.9ppm(3H，m)；1.6ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，d)；0.9ppm(6H，m)步骤8根据M12，将4.77g(12mmol)的酰胺C(见图解1)与13.4g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到2.37g(56％)所预期的产物D(见图解1)。
Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.37m.p.＝85℃MS(ES+)，m/z＝3551H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，m)；3.8ppm(3H，s)；3.0ppm(1H，m)；1.75ppm(3H，m)，1.65ppm(1H，m)；1.25ppm(3H，d)；0.8ppm(6H，m)
Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.781H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(1H，bs)；7.2ppm(2H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.9ppm(9H，s)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步骤8根据M12，将0.26g(0.64mmol)的酰胺C(见图解1)与0.72g氯化锡二水合物在乙醇中回流，得到0.13g(57％)所预期的产物D(见图解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.52m.p.＝208℃MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；7.3ppm(2H，s)；4.45ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.9ppm(6H，s)；3.7ppm(3H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝285m.p.＝204℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.551H NMR(DMSO，400MHz)，9.65ppm(1H，s)；8.25ppm(1H，m)；7.45ppm(2H，m)；7.3ppm(1H，m)；6.9ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；3.95ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝285m.p.＝220℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.71H NMR(DMSO，400MHz)，14.0ppm(1H，s)；8.35ppm(1H，m)；7.8ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；7.0ppm(2H，m)；4.45ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝313m.p.＝230℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.271H NMR(DMSO，400MHz)，10.0ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，t)；7.85ppm(2H，d)；6.85ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；3.2ppm(1H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
MS(ES+)m/z＝327m.p.＝230℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.381H NMR(DMSO，400MHz)，10.0ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，t)；7.85ppm(2H，d)；6.85ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝327m.p.＝264℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.41H NMR(DMSO，400MHz)，10.0ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，t)；7.85ppm(2H，d)；6.85ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；1.4ppm(9H，s)；1.3ppm(3H，t)实施例973-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(R1＝乙氧基甲基；R2＝乙基；R3＝苯基)步骤19将8.1g(22mmol)的化合物R(见图解3)与49ml乙二醇和0.81g(4.3mmol)邻-甲苯磺酸单水合物在170ml甲苯中进行反应。在48小时后，除去约40ml的水(Dean-Stark分水器)。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液和水进行处理，然后通过静置进行相分离。将有机相用Na2SO4干燥，然后浓缩。将得到的油在硅胶上用80/20的环己烷/EtOAc混合物进行层析，得到6.6g(73％)所预期的化合物S(见图解3)。
Rf(70/30环己烷/EtOAc)＝0.28MS(ES+)，m/z＝418.91H NMR(CDCl3，400MHz)，7.3-7.55ppm(6H，m)；4.4-4.5ppm(4H，m)；4.1ppm(2H，q)；3.8ppm(4H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(3H，t)步骤20将1.5g(3.6mmol)的化合物S(见图解3)与4.3ml(8.6mmol)THF中的2M的硼氢化锂溶液在25ml无水THF中进行反应。在室温下反应12小时后，将该反应混合物用水和二甲醚进行萃取。将有机相用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1.2g(96％)所预期的化合物T(见图解3)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.17MS(ES+)，m/z＝3471H NMR(DMSO，400MHz)，8.65ppm(1H，m)；7.3-7.5ppm(5H，m)；4.9ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，s)；3.8ppm(2H，t)；3.7ppm(2H，d)；1.2ppm(3H，t)步骤21
将0.3g(0.9mmol)的化合物T(见图解3)与15ml乙醇和15ml6N的HCl在80℃下进行反应。在12小时后，将反应混合物浓缩，将残余物用水和二氯甲烷进行萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩，然后在硅胶上进行层析，用从100％二氯甲烷到95/5的二氯甲烷/MeOH混合物进行梯度洗脱，得到0.023g(8.5％)的化合物D(见图解3)(RB＝乙基)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.27MS(ES+)，m/z＝3131H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.45ppm(3H，m)；6.0ppm(1H，m)；4.75ppm(2H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，d)；3.65ppm(2H，q)；1.5ppm(3H，t)；1.25ppm(3H，t)本发明化合物的生物学活性评估实施例化合物的体外活性评估通过测定其IC50(抑制50％酶活性所需的浓度)来评价式(I)化合物抑制环腺苷磷酸二酯酶的能力。在PDE4的情况中，将该值与咯利普兰的IC50值相比较，咯利普兰是一种PDE4酶的标准抑制剂。
4型磷酸二酯酶是得自人源细胞系的细胞溶质制剂，U937，根据T.J.Torphy等，1992，J.Pharm.Exp.Ther.2631195-1205的方法提取。
其它类型的磷酸二酯酶是通过使用在Mono Q柱(阴离子交换柱)上的FPLC法部分纯化而获得的，该方法是根据Lavan B.E.，Lakey T.，Houslay M.D.Biochemical Pharmacology，1989，38(22)，4123-4136，和Silver P.J等，1988，Eur.J.Pharmcol.15085-94，用人源细胞系开始来获得PDE1(单核细胞系TPH1)和PDE5(由腺癌MCF7衍生的细胞系)，或用狗主动脉开始来获得PDE3，或用SF21昆虫细胞中的无性化基因到杆状病毒来获得人PDE3A，所使用的方法见Luckow，V.A.等，1991，Recombinant DNA Techology & Application.，eds.Prokop，Bajpai，R.K.& Ho，C.S.，pp97-152。
对于各种类型PDE的酶活性的测定，尤其是PDE4酶而言，所使用的方法是根据W.J.Thomsom等，1979，Advances in Cyclic NucleotideReasearch，Vol。1069-92，ed.G.Brooker等，Raven Press，NY。
对于IC50值的测定而言，酶活性是在所存在的抑制剂的浓度为0.1到100μM的情况下进行测定的。
下面的表1表明了与环戊苯吡啶对从U937获得的酶制剂的抑制活性相比较的PDE4的抑制活性。表中Example为实施例，Rolipram为咯利普兰。
表1
表1的试验结果表明，在研究中，被试验的本发明产物抑制人源PDE4酶的作用远远有效于咯利普兰，在某些情况中这些产物的活性是咯利普兰的3000到4000倍。本发明化合物的体内活性评估使用Wistar大鼠的体内TNFα模型TNFα是在炎症机制中扮演重要角色的一种细胞因子。可以由注射脂多糖(LPS)来诱导其产生。已经表明，细胞内cAMP的增加，尤其是PDE4抑制剂导致的，可以导致体内和体外模型中TNFα产生的下降。因此，它是在本发明化合物体内抗炎能力的一种定量法，口服给药(p.o.)时通过测定对大鼠血浆中TNFα产生的抑制来进行测定，这些大鼠被腹膜内(i.p.)注射脂多糖(LPS)。在注射LPS前30分钟，用本发明的化合物或赋形剂给雄性Wistar大鼠口服给药[sic]。在用LPS进行刺激后90分钟，将该大鼠处死，将其血收集到EDTA上，然后测定各血浆样品中的TNFα浓度。多数本发明的所述化合物，尤其是下面的这些化合物在该模型中表现出了极好的活性。
1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，
1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-环己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。参考文献Chen.Y.L.，Le Vraux，V.，Giroud，Y.P.和Chauvelot MoachonL.(1994)。在急性反应中非肽类药物的抗肿瘤坏死因子性质，Eur.J.Pharmacol.，271(2-3)，319-27.
Prabhakar，U.，Lipshutz，D.，O’Leary Barthus，J.，Slivjak，J.，Smith III E.F.，Lee，J.C.和Esser K.M.(1994)。由咯利普兰，特定的磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制因子产生的LPS-诱导的TNFa的cAMP-依赖性抑制作用的性质，Int.J.Immunopharmacol.，16(10)，805-816。大鼠的嗜酸性粒细胞增多模型用该实验模型进行的研究是为了评价本发明的化合物对炎症细胞的富集，尤其是大鼠支气管树形结构官腔内嗜酸性粒细胞的富集的抑制作用。嗜酸性粒细胞通过释放进入肺部薄壁组织前炎症介体如白三烯、特定蛋白和酶(ECP、EPO、MBP)以及细胞因子中而在人类哮喘病理生理学中扮演着重要的角色。该类细胞大量补充到气喘病患者的气管中导致了肺部组织的逐渐降解，这种现象可以解释肺部的反应过度、在治疗中出现的慢性发展和加重现象。本模型使用Brown Norway大鼠，该大鼠的特殊特征是与过敏症的病人类似，由于抗原引起的敏化作用而产生高水平的免疫球蛋白E(IgE)。所使用的方案包括为期十四天的用卵清蛋白的两种敏化作用，随后7天后用卵清蛋白气溶胶激发。在抗原激发48小时后，为了收集肺炎症细胞的浸出液体，在麻醉状态下将动物进行支气管小泡灌洗。然后将这些细胞进行计数并根据其形态学依据进行分类。在用抗原激发前1小时，将本发明的产品口服给药。在本模型中进行试验的本发明的多数化合物都表现出极好的活性。参考文献Corrigan等，(1992)Immunology today 13501-507Elwood等，(1995)Inflamm Res 4483-86小鼠的中性白细胞增多模型使用本实验方案进行的研究的目的是评价本发明化合物对小鼠肺支气管树形结构前炎症细胞(早期)富集的调节作用。细菌感染(细菌脂多糖或LPS)模拟刺激可以引起该种细胞的富集。这种初发炎症阶段是许多原因共同造成的，其中的主要原因是刺激因子(TNFαi)和趋化因子(IL-8ii)的合成和释放、气管支气管微循环的血管渗透性的增加、伴随着血浆蛋白渗入到非组织的多形核白细胞中性白细胞iii的渗出。
在慢性阻塞性肺疾病(或COPD)中可以发现该病理学过程，在该疾病中，与巨嗜细胞相关的嗜中性粒细胞在增加嗜中性粒细胞增多中扮演着重要的角色，并且在肺组织的损坏(肺功能下降)、气管支气管粘液分泌过多(气管阻塞)、组织炎症(炎症因子和自由基的释放)以及肺平滑肌纤维的基本紧张性增加(慢性呼吸基因)(chronic respiratorygene)中也起着重要的作用。在本模型中进行试验的本发明的化合物都表现出了极好的活性。参考文献iSUTER P.M.，SUTER S.，GIRARDIN E.，ROUX-LOMBARD P.，GRAU G.E.和DAYER J.-M.，1992。在外伤、休克和败血症后患有成人呼吸抑制综合症的病人体内的肿瘤坏死因子和其抑制剂(白介素-1、干扰素和胰肽酶E)的高支气管泡水平，Am.Rev.Respir.Dis.1451016-1022。
iiMARTIN T.R.和GOODMAN R.B.，1999。在急性呼吸窘迫综合症的病理学中趋化因子的作用。由C.A.Hebert，Hymana Press Inc.，Totowa，NJ编辑的“生物学和临床研究”中的第6章的“疾病中的趋化因子”。
iiiREPINE J.E.和BEELER C.J.，1991。嗜中性粒细胞和成人呼吸窘迫综合症两种相互联系的观点。Am.Rev.Respir Dis，144251-252。由大肠杆菌诱发的大鼠空肠炎症和脓毒性休克由大肠杆菌获得的脂多糖(LPS)被口服给药给禁食的雄性Wister大鼠，两小时后诱发空肠炎症。
在本实验中使用的雄性Wister大鼠(200-280g)，禁食(18h)，得自StéJanvier，Le-genest-St Isle、Mayenne，France。
将被试验的化合物混悬在赋形剂(1％的甲基纤维素(95％v/v)+聚乙二醇400(5％v/v))。在给予诱导剂(LPS)前1小时，将其用不锈钢探针给大鼠口服给药(5ml/kg)。动物用下列方式进行分组-阴性对照组p.o. 赋形剂+血清 i.v.生理盐水-阳性对照组p.o. 赋形剂+LPS-试验组p.o. 化合物+LPS在稍微进行固定的情况下，将由大肠杆菌分泌的内毒素，脂多糖(LPS)给保持清醒状态的大鼠以40mg/kg(5ml/kg)的剂量静脉注射(尾静脉注射)给药。
两小时后，将动物处死，将其腹部打开，取出10cm的一段空肠(在幽门后30th到40th处)，对其进行冲洗后将其称重。
对其用肉眼进行宏观评估(0＝无，1＝轻微，2＝中等，3＝严重)。
在进行称重后，将该肠段固定到一个扁平的表面，用影像分析仪对hyperhemiated表面百分比进行测定。
在分析后立即将该组织沉积在10ml Drabkin试剂中，测定该组织的血红蛋白含量(24小时后比色测定)。在本模型中进行试验的多数本发明化合物表现出极好的活性。
脂多糖(LPS)Sigma，参考L-3880，法国。
聚乙二醇M.W.400，Sigma，参考P-3265空肠球蛋白含量Sigma kit，总球蛋白，参考525-A。主要参考文献Cradelus Ignasi等，European Journal of Pharmacology 299(1996)；153-259
权利要求
1.下面式I的化合物，及其氧化物、互变异构体和相应的光学异构体 其中R1选自如下的基团氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中RA选自含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；RB和RC可以是相同或不同的基团，选自氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；RB和RC可以形成一个包含5到7个原子的环，该环可以包含一个或多个选自S，N和O的杂原子；RD是氢或包含1到6个碳原子的直链或支链烷基；Z是卤素；以及n是从0到4的一个整数；R2选自如下的基团含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有3到6个碳原子的环烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)mORB，(CH2)nCF3，(CH2)mC(O)RB，(CH2)mCOORB，(CH2)mOC(O)RA，(CH2)mSRB，(CH2)mC(S)RB，(CH2)mC(S)ORB，(CH2)mC(S)SRB，(CH2)mNRBRC，(CH2)mC(O)NRBRC，(CH2)mNRCC(O)RB，(CH2)mNRDC(O)NRDRB或(CH2)mZ，其中RA、RB、RC、RD和Z如上所定义，以及m是一个从1到4的整数；n是一个从0到4的整数；R3选自如下的基团氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中RA、RB、RC、RD和n如上所定义；上面所定义的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3个基团取代的芳基，这些取代基选自卤素、羟基、NO、NO2、CN、含有1到4个碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定义；以及结构式I中的点划线表示在W和5位碳原子之间的键可以是-单键，在这种情况中W代表带有一个氢原子的氮原子；-双键，在这种情况中W代表一个未被取代的氮原子；X是S、O、N-CN或N-RB，其中RB如上所定义；条件是当R1代表甲基，R2代表乙基，W是N，X是氧原子且W和5位碳原子之间是双键时，则R3既不是未取代的苯基，苯基在邻位也没有氟原子作为单独的取代基。
2.下面式I的化合物其氧化物、互变异构体以及相应的异构体或可药用衍生物 其中，R1、R2、R3和X的定义同权利要求1，W是未取代的N原子且用 表示的W和5位碳之间的键是双键；条件是当R1代表甲基，R2代表乙基，W是N，X是氧原子且W和5位碳原子之间是双键时，则R3既不是未取代的苯基，苯基在邻位也没有氟原子作为单独的取代基。
3.如权利要求1或2所述化合物，如下面式II所示 其中R1是包含1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA选自含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；RB和RC，可以是相同或不同的基团，选自氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；RB和RC可能会形成一个含有5到7个原子的环，该环可以包括一个或多个选自S、N或O的杂原子；Z是卤素；以及n是一个从0到4之间的整数；R2是含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；(CH2)nCF3，其中n是一个从0到4之间的整数；甲基环丙基；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；或(CH2)mORB和(CH2)mCO2RB基团，其中m是一个从1到3之间的整数，且RB的定义同上；R3是含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC和(CH2)nNRCC(O)RB，其中RA、RB、RC和n的定义同上；上面所定义的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3个基团取代的芳基，这些取代基选自卤素、羟基、NO、NO2、CN、含有1到4个碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定义；以及X是O、S或NCN。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是包含1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到6个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有2到6个碳原子的直链或支链烯基；(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA选自含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；RB和RC，可以相同或不同，选自氢；含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；n是一个从0到4之间的整数；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基或(CH2)mOH或(CH2)mCO2H基团，其中m是一个从1到3之间的整数；R3是含有1到6个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的芳基烷基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；含有6到10个碳原子的烷基芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫；上面所定义的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3个基团取代的芳基，这些取代基选自卤素、羟基、NO、NO2、CN、含有1到4个碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定义；以及X是O、S或NCN。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是包含1到4个碳原子的直链或支链烷基；含有3到6个碳原子的环烷基；含有一个烷基和一个环烷基的烷基环烷基，其中所说的烷基含有1到3个碳原子，所说的环烷基含有3到6个碳原子；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；R3是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；含有5到10个碳原子的芳基，可以任选地含有杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫，优选苯基或吡啶基、可以被1、2或3个基团取代或未取代的芳基，这些取代基可以相同或不同，选自NH2、卤素、甲氧基、羟基、CN、CH3和CF3，以及X是O、S或NCN。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是包含1到4个碳原子的直链或支链烷基；R2是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基，或(CH2)nOH，其中n是一个从1到4的整数；R3是含有1到4个碳原子的直链或支链烷基，含有3到6个碳原子的环烷基，选自苯基和噻吩基的芳基，该芳基可以未取代或被选自卤素、羟基、甲氧基、NH2和CH3的取代基取代；以及X是S或O。
7.如权利要求1到6所述的化合物，该化合物选自1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1，3-二甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-甲氧苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-溴苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)丙酸甲酯，1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-异丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，异构体1，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，异构体2，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1，5-二乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-环己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-二乙基氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苯基]乙酰胺，4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，1-乙基-3-异丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-异丙基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苯基]-(苯基磺酰基)苯磺酰胺，(1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基)甲胺，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-环戊基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-环丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-环丁基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对-苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-对-苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(2，3，4-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2，6-二甲氧苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
8.如权利要求1至6所述的化合物，选自1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)丙酸甲酯，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-环己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苯基]-(苯基磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-环丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对-苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-对-苯甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
9.如权利要求1至6所述的化合物，该化合物选自1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-环己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-异丙基-1-丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-异丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
10.如权利要求1至6所述的化合物，该化合物选自1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-3-异丙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，5-(4-羟基苯基)-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
11.如权利要求1至6所述的化合物，该化合物选自1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈，3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮，1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨。
12. 1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
13. 3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
14. 1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮。
15. 5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
16. 1-乙基-5-(4-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
17. 4-(1-乙基-3-异丙基-8-氧-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈。
18. 5-叔丁基-3-异丙基-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
19. 4-(3-异丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-5-基)苄腈。
20. 3-叔丁基-1-乙基-5-对甲苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
21. 3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-硫酮。
22.(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
23.(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
24. 3-环己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
25. 3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
26. 1-乙基-5-(2-羟基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
27. 3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羟基苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
28. 1-乙基-3-异丙基-5-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-亚基腈氨。
29.包含至少一种如权利要求1至28中任何一项所定义的化合物的药物组合物，该组合物还含有可药用的载体。
30.如权利要求1至28中任意一项所述的化合物作为药品的应用。
31.如权利要求1至28中任意一项所述的化合物作为药品，用于治疗包括癌症、获得性免疫缺陷综合症、纤维化、过度疤痕形成、骨关节炎、骨髓疏松症、多发性硬化、焦虑、抑郁、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、免疫疾病、以及涉及TNFα产生的疾病、炎症疾病的应用，其中所说的过度疤痕形成包括过度的皮肤疤痕形成，例如在受伤或手术后正常或反常的皮肤疤痕形成，所说的免疫疾病包括弥散性红斑狼疮、牛皮癣、移植排斥以及过敏性鼻炎，所说的炎症疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、局部缺血后损伤(post-ischaemic lesions)、肺动脉高血压、充血性心机能不全、急性呼吸抑制综合症、以及慢性肠炎(IBD)如局限性回肠炎和溃疡性结膜炎。
32.如权利要求1至28中任意一项所述的化合物，其作为药品用于治疗炎症疾病的应用，其中所说的炎症疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘以及慢性肠炎(IBD)如局限性回肠炎和溃疡性结膜炎。
33.如权利要求1至28中任意一项所述的化合物，其作为药品用于治疗炎症疾病的应用，其中所说的炎症疾病包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘。
34.一种涉及用磷酸二酯酶4抑制剂来治疗疾病或病患的方法，该方法包括给病人使用有效浓度的如权利要求1至28中任意一项所述的式I的化合物。
35.如权利要求1至28中任意一项所述的通式I的化合物在用于制备治疗使用磷酸二酯酶4抑制剂治疗的疾病的药品中的应用。
36.制备如权利要求1至28中任意一项所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤1)当式I中的X是O或S，W是N以及用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通过通式为(C)的化合物环合作用得到通式D的合成中间体或最终化合物， 其中R2、R2、R3和X的含意同上， 其中，R1、R2、R3和X的含意同上；2)当式I中的X是S，W是N且用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通过通式(D)的化合物的硫化作用得到式I的化合物，通式(D)中R1、R2、R3的含意同上且X是O，式I中的W和5位碳原子之间的键是双键，W是N且X是硫；3)当式I中X是N-CN，W是N且用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通过通式(G)的化合物和分子式为H2N-CN的物质反应得到通式F所示的化合物，通式(G)如下 其中R1、R2和R3的含义同上，通式F如下 4)当式I中X是N-RB，W是N且用 表示的W和5位碳之间的键是双键时—通式(G)的化合物与分子式为H2N-RB的化合物反应，得到式I的化合物， 其中在通式(G)中R1、R2和R3的定义同上，在H2N-RB中RB的定义同上，在式I中W和5位碳原子之间的键是双键，W是N且X是N-RB。5)当式I中W是NH且W和5位碳原子之间的键是单键时—通式D的化合物与还原剂反应，得到式I的化合物， 其中在式(D)中R1、R2、R3和X的定义同上，在式I中W是NH且W和5位碳原子之间的键是单键。
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)的新型取代吡唑并[4，3－e]二氮杂、包含该类化合物的药物组合物、其作为药品的应用及其制备方法。
文档编号A61P25/22GK1420888SQ00818202
公开日2003年5月28日 申请日期2000年12月27日 优先权日2000年1月5日
发明者C·伯诺夫, A·伯莱希巴, M·纳维特 申请人:沃尼尔·朗伯公司