新的取代的三环化合物的制作方法

专利名称：新的取代的三环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的三环化合物和含有这种取代的三环化合物的药物组合物。
背景技术：
过去，β-肾上腺素受体被分为两类，β1-肾上腺素受体和β2-肾上腺素受体，并且认识到β1的刺激诱导心率的提高，而β2的刺激诱导平滑肌组织的松弛，因此导致血压的降低。Arch等人通过发现一种具有非常弱β1和β2活性并且促进脂肪细胞的脂解作用的化合物来阐明第三受体的存在(自然(Nature)309，p.163(1984))。然后，阐明了该第三受体的一级结构(Emorine等，科学(Science)245，p.1118(1989))，它被称为β3。最近，证明具有β3-激动剂活性的化合物作为治疗和预防糖尿病、肥胖症、高血脂症、消化疾病和抑郁症的药物是有用的(国际肥胖症杂志(Int.J.Obesity)8(增刊1)p.93(1984)；自然(Nature)309，P.163(1984)；美国专利USP5120766；大不列颠药学杂志(Brit.J.Pharmacol.)，103，p.1351(1991)；欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，219，p.193(1992))。
迄今为止，举例来说，下面的化合物是与β3相关的化合物EP023385和未来药物(Drugs of future)，16，p.797(1991)描述了具有下面结构式的化合物(BRL37344) EP0455006和药物化学杂志(J.Med.Chem.)，35，p.3081(1992)描述了具有下面结构式的化合物(CL316243) 和WO94/29290描述了具有下面结构式的化合物 此外，EP0659737公开了多种化合物，并且在说明书的实施例1中作为例子具体描述了具有下面结构式的化合物 但是，上述化合物的化学结构与本发明要求的化合物结构显然不同。另外，已知EP171702中描述的具有下面结构式的化合物 其具有提高心率活性，心肌收缩增强和抗肥胖活性。但是，该化合物对心脏有作用，并且在化学结构上与本发明的化合物不同，并且不同之处还在于前者对心脏的作用很强。
此外，JP-A-55-53262和JP-A-58-41860中描述的并且具有下面的结构式的化合物 已知具有α，β-阻断活性，即降低血压的作用；而DE2651572中描述的并且具有下面结构式的化合物 已知具有血管舒张作用。但是，这些化合物在化学结构和预期用途方面与本发明的化合物不同。
本发明的公开对于治疗和预防β3-相关疾病例如糖尿病、肥胖症和高血脂仍然有对新的有用的药物的需要。
为了解决上述问题，本发明人制备了多种化合物并且研究了它们的活性。作为结果，本发明人发现下面提出的通式(I)的新的三环化合物具有β3-激动剂活性并且具有低血糖作用和脂解作用，因此完成本发明。
即，本发明是通式(I)的化合物 或者其盐，其中R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；R2代表低级烷基或者苄基；R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R代表氢原子，低级烷基，苄基，或者任选被取代的低级酰基；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，或者SO2R5；R5代表低级烷基或者苄基；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；和*代表不对称碳原子。
在这里引入本发明要求其优先权的日本专利申请No.11-0356914说明书中公开的内容。
本发明优选实施方案的描述如这里使用的，“卤原子”可以是氟，氯，溴或碘，氟，氯和溴是优选的。另外，“低级烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃，并且包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。此外，“低级酰基”指含有1-6个碳原子的直链或支链酰基，并且包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基和己酰基。
R1是氢原子，卤原子，或者羟基，并且其优选的例子包括氢，氟，氯和溴原子和羟基。
R2是低级烷基或者苄基，并且其具体的例子包括甲基，乙基，苄基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，甲基和苄基是特别优选的。
R3是OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基，其中R代表氢原子，低级烷基，苄基，或者任选被取代的低级酰基；并且R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，或者SO2R5；R5代表低级烷基或者苄基。R3优选的例子包括OR和NR4R4’。R优选的例子包括氢原子，低级烷基和任选被取代的低级酰基。R4和R4’更优选的例子包括氢原子，低级酰基和SO2R5。
W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子，仲氮原子是优选的。任选被取代的低级酰基的取代基没有具体限制，只要其是一般包括在商业上可获得试剂中的低级烷基的取代基。这样的取代基的优选的例子包括任选被低级烷基，羟基，低级烷氧基等取代的氨基。
下文提到的术语“离去基团”指可去除的基团，例如氯，溴或者碘原子，或者磺酸酯例如甲磺酰基或甲苯磺酰基。
在上文提出的通式(I)中，*是不对称碳原子，并且通式(I)的化合物可以是两种对映体任何一种的形式，R-对映体和S-对映体。本发明不仅包括光学活性纯异构体，而且也包括任何混合比例的两种异构体的混合物。从表达药学活性的角度来看，乙醇氨基链中不对称碳原子*的优选构型是绝对构型R。关于N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的不对称碳原子*来说，R-羟基结构是特别优选的例子。
根据本发明，取代基的各种组合可以形成一些特别优选类别的要求的化合物。除非另有说明，R1，R2，R3，R4，R4’，R5，R，W和*如上定义。
在通式(I)代表的本发明的化合物或者其盐中，其中具有R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R代表氢原子，低级烷基，苄基，或者任选被取代的低级酰基；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，或者SO2R5；并且R5代表低级烷基或者苄基的各取代基的组合的化合物引述为优选的实施例。
在本发明中，具有其中R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4'，硝基，或者氰基；R代表氢原子，低级烷基或者苄基；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基或者苄基的各取代基的组合的通式(I)的化合物或者其盐也引述为优选的实施例。
在本发明中，具有其中R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；并且R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4'或者氰基的各取代基的组合的通式(I)的化合物或者其盐也引述为优选的实施例。
在本发明中，具有其中R1代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子或者羟基；R3代表OR，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’；并且R代表低级烷基或者苄基的各取代基的组合的通式(I)的化合物或者其盐也引述为优选的实施例。
在本发明中，具有其中R1代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子或者羟基；R3代表OR；并且R代表氢原子，低级烷基，苄基或者任选被取代的低级酰基的各取代基的组合的通式(I)的化合物或者其盐也引述为优选的实施例。
在本发明中，具有其中R1代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子或者羟基；R3代表NR4R4'；并且R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基或者SO2R5的各取代基的组合的通式(I)的化合物或者其盐也引述为优选的实施例。
在本发明中，具有其中R1代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子或者羟基；并且R3代表羟基的各取代基的组合的通式(I)的化合物或者其盐也引述为优选的实施例。
另外，下面的化合物可以提及作为本发明的通式(I)的具体化合物。
(R)-N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺(methanesu1fonamide)；(S)-N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[3-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[3-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[3-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[3-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(S)-N-[3-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[3-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；
N-[5-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；和(R)-N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺。
例如通过下面的方法可以制备通式(I)的化合物。[制备方法A]制备方法A是这样一种方法，包括使通式(II)的化合物 其中R1’代表氢原子，卤原子，或者保护的羟基，并且*代表不对称碳原子，与通式(III)的化合反应 其中W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；Y代表氢原子或者胺-保护基团；R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基，R’代表低级烷基，任选被取代的低级酰基，苄基，或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，胺-保护基团，或者SO2R5；并且R5代表低级烷基或者苄基，得到通式(IV)的化合物 其中A代表氢原子，R1’，R3’，W，Y和*各自如上定义；当Y是氢原子时，将Y转化为胺-保护基团；将其中Y代表胺-保护基团的通式(IV)的化合物还原为通式(V)的化合物 其中Y代表胺-保护基团，并且A，R1’，R3’，W，和*各自如上定义；在碱的存在下，使通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物反应XSO2R2(VI)其中R2代表低级烷基或者苄基，并且X代表离去基团，其中所述离去基团指可去除的基团，例如氯，溴或者碘原子，或者磺酸酯例如甲磺酰基或甲苯磺酰基，得到通式(VII)的化合物 其中A，R1’，R2，R3’，W，Y和*各自如上定义；并且当R1’，R3’，和Y中的至少一个包括保护基团时，将其同时或者依次去保护，得到通式(I)的化合物 其中R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R代表氢原子，低级烷基，苄基，或者任选被取代的低级酰基；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，或者SO2R5；并且R2，R5，W，和*各自如上定义。
当R1’和/或R3’包括羟基-保护基时，对该羟基-保护基没有限制，只要其通常用作羟基-保护基。容易并且可选择性去除的羟基-保护基的优选的例子一般包括三烷基甲硅烷基，烷氧基烷基，酰基等。通过本领域接受的文献中描述的已知方法可以导入并且去除这些羟基-保护基(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley-IntersciencePublication)。例如通过在酸清除剂存在下用硅化试剂(sili1atingagent)例如叔丁基二甲基氯代甲硅烷或者三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯处理醇，可以将叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)导入该醇中。要加入的硅化试剂的量对于1摩尔的醇通常是大约1.0-1.5摩尔。一般情况下，该反应优选在惰性介质中进行。所述惰性介质可以是二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，吡啶等等。N，N-二甲基甲酰胺是优选的惰性介质的例子。要使用的惰性介质的量对于1克醇可以是大约1-5毫升。所述酸清除剂可以是三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等。所述酸清除剂优选可以是咪唑。要加入的酸清除剂的量对于1摩尔醇一般可以是大约1-3摩尔。一般情况下，该反应优选在大约-20℃至大约80℃的温度下进行，优选是大约0℃至室温，例如反应1-5小时。
通过在酸清除剂存在下用氯甲基苄基醚处理醇，可以将苄氧甲基(BOM)导入该醇中。要加入的氯甲基苄基醚的量对于1摩尔的醇通常可以是大约1.0-1.5摩尔。一般情况下，该反应优选在惰性介质中进行。所述惰性介质可以是四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。所述惰性试剂可以优选是二氯甲烷。要使用的惰性介质的量对于1克醇可以是大约1-5毫升。所述酸清除剂可以是三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等。优选的所述酸清除剂的例子是N，N-二异丙基乙胺。要加入的酸清除剂的量对于1摩尔醇一般可以是大约1-3摩尔。一般情况下，该反应优选在大约-20℃至大约80℃的温度下进行，特别是大约0℃至室温，例如反应1-5小时。
另外，通过在酸清除剂存在下用乙酰化试剂例如乙酸酐，乙酰氯等处理醇，可以将乙酰基(Ac)导入该醇中。要加入的乙酰化试剂的量对于1摩尔的醇通常可以是大约1-3摩尔。一般情况下，该反应优选在惰性介质中进行。所述优选的惰性介质的例子是四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，吡啶等等。要使用的惰性介质的量对于1克醇可以是大约1-5毫升。所述酸清除剂是三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等。要加入的酸清除剂的量对于1摩尔醇一般可以是大约1-3摩尔。一般情况下，该反应优选在大约-20℃至大约80℃的温度下进行，特别是大约0℃至室温，例如反应1-5小时。
另外，当Y，R4和/或R4’包括氨基-保护基时，所述氨基-保护基可以是例如酰基，酰基氧基，或者容易被去除的芳烷基。容易被去除的芳烷基的例子包括苄基，取代的苄基，萘基甲基，取代的萘基甲基等。特别优选的例子是苄基。要使用的芳烷基可以是具有7-16个碳原子的芳烷基。其具体例子包括苄基，苯乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，(1-萘基)甲基，2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基。这些芳烷基在苯基和萘基环的合适的位置上可以具有一个或多个合适的取代基，例如烷基，烷氧基和卤原子。通过本领域接受的上述文献中描述的已知方法可以导入这些保护基团。
通式(IV)的化合物是新的物质并且特征作为合成通式(I)的化合物的重要中间体。通过在常规介质中，例如在有机溶剂例如二甲亚砜，线性或者环状醚，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或者醇溶剂例如2-丁醇中，使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的化合物。
尽管通常以等摩尔量使用通式(II)的化合物和通式(III)的化合物，但是优选以过量使用后者。合适地选择反应温度并且一般可以是自室温至选择的溶剂的回流温度的温度。可以根据反应条件适当地选择反应时间，并且当产率最高时反应一般是完全的。另外，有报道说向反应中加入三甲基甲硅烷基乙酰胺(TMSA)，N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，六甲基二硅氮烷(HMDS)或者二(三甲基甲硅烷基)脲能够缩短反应时间并且提高产率。这可以适当地应用于本反应。
另外，通式(V)的化合物也是新的物质并且特征是作为合成通式(I)的化合物的重要的中间体。通过将通式(IV)的化合物的硝基还原为胺(苯胺)可以获得通式(V)的化合物。当通式(IV)的化合物的Y是氢原子时，在这样的还原反应之前将Y转化为胺-保护基团。通过在有机溶剂例如甲醇中在作为催化剂的氧化铂的存在下将化合物氢化，或者通过在铁粉或者二价锡的存在下用盐酸将化合物还原，可以进行该反应。
另外，通式(VII)的化合物也是新的物质并且特征是作为合成通式(I)的化合物的重要的中间体。根据C.Kaiser等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)17，p.49(1974)所述，用提供各种取代基作为R2的通式(VI)的化合物将通式(V)的化合物的胺(苯胺)磺化，可以获得通式(VII)的化合物。当R1’，R3’和/或Y包括胺-保护基和/或羟基-保护基时，通过下面提出的去保护方法将它们去除，给出通式(I)的化合物。
上述磺化反应可以是在溶剂例如吡啶中在从冰冷却至室温的温度下，使已知的或者商业上可获得的通式(VI)的化合物与通式(V)的化合物反应。去保护过程可以依次或者同时进行。优选地，可以首先去除R1’或R3’中的羟基-保护基，接着去除Y和R3’中的氨基-保护基。去保护条件如下。在溶剂例如甲醇中使用催化剂例如钯或镍通过氢解反应去除作为R1’或R3’中的羟基-保护基的苄基。或者，在溶剂例如二氯甲烷中使用路易斯酸例如三溴化硼处理去除作为R1’或R3’中的羟基-保护基的苄基或者甲基。另外，利用公知的酯水解反应条件去除作为R1’或R3’中的羟基-保护基的乙酰基。具体的例子可以是这样的过程，其包括在醇溶剂中在室温至该溶剂的回流温度的温度下在碱的存在下加热化合物。另外，通过在四氢呋喃中在室温下对于1摩尔化合物使用乙酸和3-5摩尔四丁基铵氟化物处理化合物0.5-5小时，可以去除作为R1’或R3’中的羟基-保护基的三乙基甲硅烷基。在溶剂例如甲醇中使用催化剂例如钯或镍通过氢解反应能够去除作为Y和R3’中的氨基-保护基的苄基。另外，在溶剂例如甲醇中在室温下用盐酸处理，或者在溶剂例如水或甲醇中在碱存在下热处理，能够去除作为Y和R3’中的胺-保护基的乙酰基。
通式(II)的化合物是已知物质，例如通过在溶剂例如二氯甲烷中在大约0℃至室温的温度下用氧化剂例如间-氯过苯甲酸氧化已知的相应的苯乙烯，能够获得其外消旋修饰作用。
或者，根据下面提到的方法或者类似方法，通过将通式(VIII)的化合物 其中R1’如上定义，并且B代表氯，溴或碘原子，还原为通式(IX)的化合物 其中R1’和*各自如上定义，A代表氢原子，并且B代表氯，溴或碘原子，可以获得通式(II)的化合物；当要获得具有碘原子作为取代基B的化合物时，用碘原子置换氯或溴原子；然后通过碱处理将式(IX)的化合物环氧化。即，当通式(IX)的化合物的羟基的构型*是外消旋时，可以用还原剂例如硼烷还原通式(VIII)的化合物。
另外，如果要获得就通式(IX)的*来说是R-构型或者S-构型的光学活性异构体，使用一种手性辅助试剂例如通式(X)代表的物质即能够获得 即，通过在上述手性辅助试剂的存在下用硼烷还原通式(VIII)的化合物能够获得。上述还原反应优选在溶剂例如四氢呋喃中进行。可以根据E.J.Corey等，有机化学杂志(J.Corey.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)56，p.442(1991)的教导实施这些手性辅助试剂的制备及其反应。
当通式(VIII)的化合物被还原为通式(IX)的化合物之后需要用碘原子置换氯或溴原子时，举例来说有这样一种方法，在溶剂例如丙酮中在回流温度下，对于1摩尔溴化形式使用例如3-10摩尔的碘化钠碘化剂将还原的化合物加热1-3小时。此后，在溶剂例如甲醇中在大约0℃至室温的温度下在碱例如1-2当量氢氧化钠水溶液的存在下将这样获得的化合物环氧化，得到通式(II)的化合物。当从通式(IX)的化合物获得通式(II)的化合物时，保持了不对称碳原子*的构型。即R-型生成了R-型，并且S-型生成了S-型。
通式(VIII)的化合物是已知的化合物，是商业上可获得的，或者可以根据例如A.A.Larsen等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)10，p.462(1967)或者C.Kaiser等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)17，p.49(1974)中描述的方法制备。
通式(III)的化合物是新的物质并且特征是作为制备通式(I)的化合物的重要的中间体。
通过使通式(XI)的化合物 其中Y代表胺-保护基，并且X’代表氯原子，溴原子或者羟基，与通式(XII)的化合物反应，获得通式(III)的化合物 其中W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，任选被取代的低级酰基，苄基，或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，胺-保护基团，或者SO2R5；并且R5代表低级烷基或者苄基。Y，R4或R4’是胺-保护基团，对其没有限制，只要其通常用作胺-保护基团。胺-保护基团的例子包括通常容易去除的苄基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基，叔丁氧羰基，三氟乙酰基等。
例如在有机溶剂中在碱的存在下在室温和选择的溶剂的回流温度之间的温度下进行通式(XI)的化合物与其中X’代表氯或溴原子的通式(XII)的化合物的反应。这样的溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二甘醇二甲醚和四氢呋喃。对于1摩尔式(XII)的化合物优选以1-10摩尔的量使用所述碱，例如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶，氢化钠，甲醇钠等。
当反应缓慢进行时，可以根据Bull.Chem.Soc.Jpn.，55，p.2504(1982)中描述的方法或者其改进的方法制备其中Y代表胺-保护基团的通式(III)的化合物。例示的一个方法包括在二甲基甲酰胺或者乙腈中在室温至大约90℃的温度下对于1摩尔的通式(XII)的化合物使通式(XII)的化合物与2-5摩尔的通式(XI)的化合物和5-10摩尔的40％氟化钾/氧化铝反应。根据改进的方法，进一步向该混合物中加入0.1-0.5当量的碘化钾。
另外，去除胺-保护基团Y得到其中Y代表氢原子的通式(III)代表的胺化合物。通过在溶剂例如甲醇中用钯/炭作为催化剂氢解或者通过用溴化氢/乙酸处理，可以去除作为保护基团的苄基。当保护基团Y是乙酰基或三氟乙酰基时，在溶剂例如甲醇中用碱处理，得到其中Y代表氢原子的通式(III)的化合物。
另外，根据Mitsunobu反应通过与通式(XII)的化合物反应可以制备其中X’是羟基的通式(XI)的化合物。即，例示的反应是在溶剂例如四氢呋喃中在大约0℃至室温的温度下在1-10当量三苯基膦和1-10当量偶氮二羧酸二乙酯存在下的反应。
通过将带有胺-保护基团Y的商业上可获得的氨基醇的胺进行保护能够制备其中X’是羟基的通式(XI)的化合物。然后根据常规方法将羟基溴化或碘化来制备相应的溴化形式或者碘化形式。其中Y是苄基的通式(XI)的化合物是优选的，因为其通过溴化商业上可获得的苄基氨基醇就能够容易获得。此外，如果氨基溴化形式是容易获得的，则可以用胺-保护基团Y将其保护，给出通式(XI)的化合物。例示的方法包括在二氯甲烷中在冰冷却下在三乙胺存在下使商业上可获得的2-溴乙胺氢溴酸盐与苄氧羰酰氯反应。
另外，通过下面的方法也可以获得通式(III)的化合物。即，如下能够获得通式(III)的化合物通式(XII)的化合物与通式(XIII)的化合物反应 其中Z代表离去基团，其中所谓离去基团指可去除的基团例如氯，溴或碘原子或者磺酸酯例如甲磺酰基或甲苯磺酰基，并且X”代表卤原子，得到通式(XIV)的化合物 其中W，Z和R3’各自如上定义；并且然后用通式(XV)的化合物置换ZYNH2(XV)其中Y代表氢原子或者胺-保护基团，得到通式(III)的化合物。
其中W是仲氮原子并且R3’不是羟基，氯和甲基的通式(XII)的化合物是新的化合物并且可以通过下面的方法制备。即根据S.P.Popri等，Indian J.Chem.Sect.B，14B，p.371(1976)中所述方法可以制备其中R3’是羟基的通式(XII)的化合物。该化合物可以在碱例如碳酸钾的存在下与烷基卤化物反应来制备其中R3’是OR’的通式(XII)的化合物。此外，可以根据上文提出的引入保护基团的方法引入保护基团。此外，通过在将甲基醚去保护的常规条件下将R.R.Tidwell等，欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)32，p.781(1997)中所述化合物去保护，能够制备其中R3’是溴原子或者氰基的通式(XII)的化合物。此外，通过类似于上述方法将S.P.Popri等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)16，p.425(1976)中所述化合物去保护，能够制备其中R3’是氯原子的通式(XII)的化合物。此外，通过如上所述将根据R.S.Kapil等，Indian J.Chem.Sect.B，23B，p.296(1984)中所述方法制备的化合物去保护，能够制备其中R3’是低级烷基的通式(XII)的化合物。或者，通过下面的方法能够获得通式(XII)的化合物根据Suzuki反应使通式(XXVIII)的化合物 其中R6代表羟基-保护基团，与通式(XXIX)的化合物偶联 其中X代表离去基团，并且R3’如上定义，得到通式(XXX)的化合物 其中R6和R3’各自如上定义；将这样得到的通式(XXX)的化合物还原环化，得到通式(XXXI)的化合物 其中R6和R3’各自如上定义；然后将基团R6去保护。
通式(XXVIII)的化合物和通式(XXIX)的化合物可商业上获得或者对可商业上获得的化合物加上保护基团能够获得。根据MiyauraNorio，Suzuki Akira，Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi，46，p.848(1988)中描述的方法或者C.W.Holzapfel等，杂环(Heterocycles)48，No.8，pp.1513-1518(1998)中描述的方法可以进行Suzuki反应。
根据J.I.G.Cadogan等，J.Chem.Soc.，4831(1965)中描述的方法可以制备通式(XXXI)的化合物。即通过在亚磷酸三烷基酯或者亚磷酸三苯酯的存在下加热通式(XXX)的化合物而将该化合物还原环化，能够获得通式(XXXI)代表的咔唑衍生物。使用的亚磷酸酯优选是亚磷酸三乙酯。可以以2-10当量，优选2-4当量的量使用亚磷酸酯。反应温度可以是大约80℃至大约180℃的范围，优选大约130℃至大约170℃。反应时间可以是1-24小时，优选是3-10小时。此后可以根据常规方法将R6选择性去保护，得到通式(XII)的化合物。
另外，通过根据常规方法将P.O.Stransky等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，p.1605(1982)中描述的3，7-二甲氧基二苯并呋喃的甲基去除并且然后将去保护的羟基之一再次烷基化或保护，能够获得其中W是氧原子的通式(XII)的化合物。另外，通过用氢化铝锂还原M.M.Joullie等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)21，p.1084(1978)中描述的3，7-二羟基二苯并噻吩5，5-二氧化物得到3，7-二羟基二苯并噻吩，接着如上所述进行烷基化或者保护处理，能够获得其中W是硫原子的通式(XII)的化合物。
制备方法A的另一种可替代的方法可以是这样一种方法，包括使通式(IX)的化合物 其中A代表羟基-保护基团，并且R1’，B和*各自如上定义，与通式(III)的化合物反应 其中Y代表氢原子或者胺-保护基团，并且W和R3’各自如上定义，给出其中A代表羟基-保护基团，并且R1’，R3’，W，Y和*各自如上定义的通式(IV)的化合物；并且根据上述方法处理这样获得的化合物，给出通式(I)的化合物。
根据上面提出的方法可以导入并且去除保护基团A。
或者，制备方法A可以是这样一种方法，包括使通式(VIII)的化合物 其中R1’和B各自如上定义，与其中W，Y和R3’各自如上定义的通式(III)的化合物反应，得到通式(XVI)的化合物 其中R1’，W，Y和R3’各自如上定义；根据上述方法还原羰基，得到其中A代表氢原子的通式(IV)的化合物；并且根据上述方法处理这样获得的化合物，给出通式(I)的化合物。
根据改进A.A.Larsen等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)10，p.462(1967)中指出的方法的方法优选进行通式(VIII)的化合物与通式(III)的化合物的反应。即该方法优选包括在极性溶剂例如乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或者二甲亚砜中在冰冷却至大约60℃的温度下，在不存在或者存在胺作为酸捕获剂下使所述化合物反应；接着在冰冷却至室温的温度下用还原剂例如硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原羰基；并且然后去除保护基。通过根据下述方法的光学拆分，或者通过在上述催化剂或者某些文献例如K.Achiwa，等Chem.Pharm.Bull.，43，p.748(1995)和R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中公开的已知的不对称还原催化剂的存在下用氢供体化合物的不对称还原，能够获得光学活性物质。
制备方法A的另一种方法可以是这样一种方法，包括使通式(XVII)的化合物 其中R1’如上定义，与其中Y代表氢原子并且W和R3’各自如上定义的通式(III)的化合物反应，接着将得到的产物还原，得到其中A和Y代表氢原子并且R1’，W和R3’各自如上定义的通式(IV)的化合物；并且如果需要，然后通过常规方法保护A和Y，同样通过上述方法还原硝基，得到通式(V)的化合物。同样通过上述方法获得通式(I)的化合物。
该反应通常在介质中在能够还原从缩合反应获得的Schiff碱的合适的还原剂的存在下进行并且能够同时将羰基还原为羟基。还原剂的例子包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氰基硼氢化锂等。对于1摩尔胺使用1-3摩尔量的苯基乙二醛，优选1-1.5摩尔。适当地选择反应温度并且一般可以是室温至使用的溶剂的回流温度。可以根据反应条件适当选择反应时间并且当产率最大时反应一般完全。例示的方法在醇介质例如甲醇或乙醇中在硼氢化钠的存在下优选在低温下进行。通过根据下述方法进行光学拆分获得光学活性物。
通过在水中或者在可以是环状醚的有机溶剂例如二恶烷或四氢呋喃中用氧化剂例如二氧化硒氧化具有取代基R1’的苯乙酮化合物容易获得通式(XVII)的化合物。或者可以根据J.Am.Chem.Soc.，79，p.6562(1957)中指明的方法制备所述化合物。
此外，制备方法A的另一种方法可以是这样一种方法，包括使通式(XVIII)的胺化合物 其中A代表羟基-保护基团，并且R1’和*各自如上定义，与其中W，R3’和Z各自如上定义的通式(XIV)的化合物反应 得到通式(IV)的化合物，其中Y代表氢原子，A代表羟基-保护基团，并且R1’，R3’和W各自如上定义；并且保护这样产生的胺基，然后制备通式(I)的化合物。
与胺的偶联反应在有机溶剂中进行，并且如果需要，在质子受体例如叔胺(例如三乙胺)的存在下，得到其中Y代表氢原子的通式(IV)的化合物。离去基团指可以在上述反应中去除的基团，例如氯，溴或者碘原子，或者磺酸酯例如甲磺酰基或者甲苯磺酰基。作为反应条件的例子要使用的通式(XVIII)的胺的量对于1摩尔通式(XIV)的化合物可以是1-10摩尔。
该反应进行缓慢，因此优选在高压釜中进行。要使用的溶剂的例子包括醇类，例如甲醇，乙醇和丁醇，卤代烃，例如二氯甲烷和氯仿，四氢呋喃，二噁烷等。反应温度一般在大约10℃至大约150℃的范围内，优选自大约70℃至大约130℃。反应时间一般是5-100小时。
通过例如在催化剂例如Raney镍存在下氢化R1’取代的扁桃腈可以获得通式(XVIII)的化合物。通过使取代的苯甲醛与氰化氢或者与氰化钠以及亚硫酸氢钠反应，可以获得作为外消旋化合物的取代的扁桃腈。通过根据常规方法和技术与适当选择的光学活性酸形成非对映体的盐能够容易地将这样获得的外消旋化合物拆分为相应的光学活性异构体。另外，通过将光学活性取代的扁桃腈水解得到光学活性羧酸，并且在通常使用的缩合试剂的存在下使这样获得的羧酸与氨水反应，接着进行还原反应，可以获得通式(XVIII)的光学活性化合物。
此外，另一种方法包括使其中R1’和*各自如上定义的通式(II)的化合物与其中Y代表胺-保护基团、并且X’代表羟基的通式(XI)的化合物反应，给出通式(XIX)的二元醇化合物 其中R1’，Y和*各自如上定义；溴化适当的伯醇部分；并且接着使这样获得的化合物与其中W和R3’如上定义的通式(XII)的化合物反应，给出通式(IV)的化合物，然后以类似于上面提出的制备方法A的方法进行反应，得到通式(I)的化合物。
可以根据制备方法A中提出的方法进行通式(II)的化合物与其中X’代表羟基的通式(XI)的化合物的反应。
通过使用已知的溴化剂例如溴化氢/乙酸，三溴化磷，五溴化磷，亚硫酰溴，溴/三苯基膦，四溴化碳/三苯基膦，或者N-溴代琥珀酰亚胺/三苯基膦的溴化反应可以将通式(XIX)的化合物的伯羟基转化为溴原子。例如，对于1摩尔的通式(XIX)的化合物可以反应大约1-10摩尔的三溴化磷。一般情况下，该反应优选在惰性介质中进行。所述惰性介质可以是1，2-二氯乙烷，四氯化碳等，二氯甲烷是优选的。对于1克通式(XIX)的化合物使用的惰性介质的量一般可以是大约1-10毫升。一般情况下，该反应优选在自大约-30℃至大约100℃的温度下，特别是在自大约0℃至大约50℃的温度下，进行例如优选1-5小时。
一般情况下，优选通过在碱性条件下对于1摩尔的通式(XIX)的溴化化合物使之与1-5摩尔的通式(XII)的化合物反应来进行随后的通式(XIX)的溴化化合物与通式(XII)的化合物的缩合反应。优选的是，通过来自碱例如碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等的金属醇盐起作用来实现碱性条件。对于1摩尔通式(XIX)的溴化化合物使用的金属醇盐的量一般可以是大约1-3摩尔。一般情况下，该反应优选在惰性介质中进行。惰性介质可以是丙酮，2-丁酮，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，环丁砜等，N，N-二甲基甲酰胺是优选的。对于1克溴化形式使用的惰性介质的量可以是大约1-10毫升。一般情况下，该反应优选在自室温至大约100℃的温度下进行例如优选3-10小时。
通式(XIX)的化合物是新的物质并且用作获得通式(I)的化合物的重要的中间体。
制备方法B的另一种方法可以是这样的方法，包括将通式(XIX)的化合物的硝基还原得到通式(XX)的化合物 其中R1’，Y和*各自如上定义；使这样获得的化合物与通式(VI)的化合物反应XSO2R2(VI)其中R2代表低级烷基或者苄基，并且X代表离去基团，得到通式(XXI)的化合物 其中R1’，R2，Y和*各自如上定义；接着使使这样获得的化合物与其中W和R3’各自如上定义的通式(XII)的化合物反应，得到其中A代表氢原子的通式(VII)的化合物；然后同时或者依次去除保护基团，得到通式(I)的化合物。
可以根据上述方法进行其中Y是氢原子的通式(XIX)的化合物的还原，包括首先保护化合物然后还原硝基。这样获得的通式(XX)的化合物是新的物质并且是获得通式(I)的化合物的重要的中间体。
可以根据上述方法进行通式(XX)的化合物的胺(苯胺)的磺化。这样获得的通式(XXI)的化合物也是新的物质并且是获得通式(I)的化合物的重要的中间体。然后使通式(XXI)的化合物以上述方式与通式(XII)的化合物进行缩合反应，然后同时或者依次去除R1’，Y和R3’保护基团，给出通式(I)的化合物。
另一种可选择的方法包括氯化通式(XXII)的化合物 其中R1’和R2各自如上定义，并且R21代表胺-保护基团，得到通式(XXIII)的化合物 其中R1’，R2和R21各自如上定义；将这样获得的化合物还原，得到通式(XXIV)的化合物 其中R1’，R2，R21和*各自如上定义；使这样获得的化合物进行碱处理，得到通式(XXV)的化合物 其中R1’，R2，R21和*各自如上定义；使这样获得的化合物与其中W，Y和R3’各自如上定义的通式(III)的化合物反应，得到通式(XXVI)的化合物 其中R1’，R2，R3’，R21，W，Y和*各自如上定义；然后同时或者依次去除R1’，R3’，R21和Y中存在的保护基团，给出通式(I)的化合物。
通过根据上述方法将胺-保护基团R21引入可以通过文献(例如A.A.Larsen等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)10，p.462(1967)；C.Kaiset等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)7，p.49(1974)；或者JP-A-9-249623(WO97/25311))描述的方法制备的4’-R1’-3’-甲基磺酰基氨基苯乙酮上，可以制备通式(XXII)的化合物。
通式(XXIII)的化合物是新的物质并且可以通过氯化通式(XXII)的化合物而获得。氯化方法可以应用常规使用的氯化剂来进行。通过文献描述的方法(例如D.Masilamani等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)46，p.4486(1981))也可以制备通式(XXIII)的化合物。例如，所述氯化剂可以是磺酰氯。即通过在有机溶剂例如二氯甲烷或甲苯中在甲醇的存在下与磺酰氯反应可以将通式(XXII)的化合物氯化。
新的并且结晶性相对好的通式(XXIV)的化合物的特征是作为重要的中间体。
通过用已知的还原剂还原上述通式(XXIII)的化合物可以获得通式(XXIV)的化合物。还原剂可以是硼氢化钠，硼烷，二异丁基氢化铝或者类似物。优选地，可以在铂族金属催化剂例如钯催化剂的存在下，用金属氢化物或者用氢还原通式(XXIII)的化合物。对于1摩尔的通式(XXIII)的化合物加入的硼氢化钠的量一般可以是大约1-3摩尔。一般情况下，该反应优选在低级醇中进行。低级醇可以是甲醇，异丙醇等，乙醇是优选的。对于1克通式(XXIII)的化合物使用的低级醇的量一般可以是大约1-5毫升。当溶解性不足够时，一般以对于1克通式(XXIII)的化合物大约1-5毫升的量加入四氢呋喃作为共溶剂是优选的。一般情况下，该反应优选在自大约-20℃至大约50℃的温度下特别是自大约0℃至室温的温度下进行例如1-5小时。
另外，如果要获得关于通式(XXIV)的*是R-构型或S-构型的光学活性异构体，则可以通过在上述不对称还原催化剂的存在下使用氢供体化合物进行不对称还原而获得。
通式(XXV)的化合物是具有好的结晶度的新的物质。可以通过重结晶纯化并且可以用来改善光学活性纯度的所述化合物是有用的中间体。通过常规方法可以从通式(XXIV)的化合物获得通式(XXV)的化合物。例示的方法可以包括在溶剂例如醇溶剂(例如甲醇或者乙醇)或丙酮的存在下在自室温至使用的溶剂的回流温度下在对于1摩尔所述化合物存在1-5摩尔碱的情况下使通式(XXIV)的化合物反应。碱的例子包括碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠和氢氧化钾。
根据制备方法A提出的方法从通式(XXV)的化合物和通式(III)的化合物可以制备通式(XXVI)的化合物。通过使通式(XXVI)的化合物如上所述进行去保护处理可以获得通式(I)的化合物。
另一种可选择的方法包括使通式(XXV)的化合物与其中Y代表胺-保护基团并且X’代表羟基的通式(XI)的化合物反应，得到通式(XXVII)的化合物 其中R1’，R2，R21，Y和*各自如上定义；如上所述溴化这样得到的化合物，使溴化的化合物与通式(XII)的化合物反应，得到通式(XXVI)的化合物；并且根据制备方法C去保护，得到通式(I)的化合物。
如果需要，可以纯化这里描述的各种化合物，这样的纯化通常通过层析方法(柱层析，闪式柱层析，薄层色谱，或者高效液相色谱)参照例如本说明书指明的Rf值进行。
如上所述，通式(I)的化合物可以以两个光学活性异构体之一的形式存在。本发明的方法可以提供纯光学活性异构体和外消旋混合物。提出的反应一点也不改变这样的反应中涉及的立体化学。
因此，通过从作为外消旋化合物的不包含不对称碳原子的通式(VIII)，(XVII)或(XXII)的化合物，或者从通式(II)，(IX)，(XVIII)，(XXVI)或(XXV)的化合物起始的方法能够获得外消旋修饰。同样，从通式(II)，(IX)，(XVIII)，(XXVI)或(XXV)的化合物的光学活性纯异构体例如通式(II)的R-异构体起始，只获得R-异构体。此外，使用通式(II)，(IX)，(XVIII)，(XXVI)或(XXV)的化合物的光学活性异构体能够获得纯的异构体。
当获得两个对映异构体(外消旋修饰)的混合物时，通过合适的方法可以将其光学拆分，例如使用光学活性酸例如樟脑磺酸，扁桃酸或者取代的扁桃酸将作为酸加成盐的对映异构体分级结晶。使用合适的溶剂优选低级链烷醇例如乙醇，异丙醇或者其混合物可以进行这样的分级结晶。
通过形成非对映异构体盐，使用光学活性柱的色谱或者其它方法，可以将每对对映异构体拆分为纯的异构体。当起始材料之一为光学活性的时，通过上述方法可以将这样获得的非对映异构体的混合物拆分为纯的异构体。光学活性异构体的分离和纯化使可能提高效率并且解决副作用，原因是使用了更高活性异构体给出优选的药物。
通式(I)的化合物的盐可以是已知的盐，其例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，甲磺酸盐等等，以及与光学活性酸例如樟脑磺酸，扁桃酸或者取代的扁桃酸的酸加成盐。其中，药学可接受盐是特别优选的。
当将通式(I)的化合物转化为其盐时，通过将该化合物溶解于其中加入了等当量到几倍当量该酸成分的醇例如甲醇或乙醇中，能够获得该化合物的酸加成盐。要使用的酸成分可以是药学可接受无机或有机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硫酸氢，磷酸二氢，柠檬酸，马来酸，酒石酸，富马酸，葡糖酸或甲磺酸。
没有可识别的毒性作用的本发明的三环化合物及其药学可接受盐可被用作药物。例如，具有β3-激动剂活性的化合物可以用作治疗和预防β3-相关疾病的药物。术语“β3-相关疾病”是指能够通过β3-肾上腺素受体介导的激动作用改善的疾病的一般术语。β3-相关疾病的例子包括糖尿病，肥胖症，高血脂，消化疾病(优选消化系统障碍或溃疡)和抑郁症。
根据本发明，优选的实施例包括糖尿病，肥胖症和高血脂。即本发明化合物用作治疗和预防糖尿病的药物，因为预期它们具有降低血糖的活性。本发明化合物药物也可用作治疗和预防高血脂的药物，并作为治疗肥胖症的药物，因为预期它们具有脂解活性。
即使通过合成方法获得的本发明的三环化合物及其药学可接受盐具有β3-激动剂活性，作为体内代谢结果产生的那些也具有同样的β3-激动剂活性。因此，作为体内代谢结果产生本发明化合物的化合物也可用作上面提出的治疗物质。
通过对有效量的通式(I)代表的三环化合物或者其盐任选地加给药学可接受载体优选将本发明的药物制备成药物组合物的形式。药学可接受载体的例子包括赋形剂，粘合剂例如羧甲基纤维素，崩解剂，润滑剂和助剂。
当对人施用本发明的化合物时，其可以以片剂、粉末剂、颗粒剂、包糖衣片剂、溶液、糖浆等形式口服。此外，可以以注射等形式肠胃外施用。施用剂量将根据患者的年龄和体重以及疾病的程度而变化。对成年人的日剂量通常是0.01-2000毫克，一次给药或者分成几剂量后给药。给药期可以不同，在几周和几个月之间，并且通常采用每天给药。但是，日剂量和给药期可以根据患者状况高于或低于上述范围。
实施例下面的实施例进一步详细说明本发明但是不是要在任何方面限制本发明。
使用的薄层色谱(TLC)是预先涂敷的硅胶60F254(Merck制造)。用氯仿/甲醇(1∶0至4∶1)，氯仿/丙酮(1∶0至10∶1)，或者正己烷/乙酸乙酯(1∶0至1∶10)展开之后，用UV(254nm)照射并且用茚三酮显色进行检测方法。对于游离胺显现TLC的Rf值。用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥有机层。在硅胶60(230-400目；Merck制造)上进行硅胶柱色谱方法。使用Gemini-300(FT-NMR；Varian制造)进行核磁共振谱(NMR)检测。各实施例中具体说明了使用的溶剂。使用四甲基硅烷作为内标并且这里以δ(ppm)表示NMR数据。
与此相关，使用下面的缩写表示分裂模式。
s单峰； d双峰；t三峰； q四峰；m多峰； dd双双峰；br宽单峰。
通过使用JEOL-JMS-SX102的快原子轰击质谱(FAB-MS)测定质谱(MS)。
2-羟基-7-三氟甲基-9H-咔唑的制备A.N-乙酰基-2-溴-5-三氟甲基苯胺的制备向吡啶(20毫升)加入2-溴-5-三氟甲基苯胺(5.04克)，然后用冰冷却。滴加乙酸酐(2毫升)并且将得到的混合物搅拌17小时，同时缓慢冷却至室温。又加入乙酸酐(1毫升)并且将混合物在80℃下搅拌4小时。反应液体降至室温并且加入二氯甲烷。得到的混合物用1N盐酸水溶液(两次)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。干燥有机层并且减压下蒸馏溶剂。残余物从乙醇重结晶，得到标题化合物(3.42克)，为白色结晶。Rf＝0.61(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)8.71(1H，s)，7.64-7.67(2H，m)，7.21-7.26(1H，m)，2.27(3H，s)；质谱(m/e)283(MH+)。
B.N-乙酰基-2-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯胺的制备将4-甲氧基苯基硼酸(6.35克)溶解于甲苯(65毫升)，向其中加入一种化合物(5.89克；根据中间体的步骤A1的方法制备)。加入四三苯基膦钯(O)(1.21克)和碳酸钾(17.33克)并且将得到的混合物在90℃下搅拌3.5小时。将反应液冷却至室温。加入2N盐酸水溶液(200毫升)并且用乙酸乙酯萃取反应液。有机层用1N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，并且干燥。减压蒸馏溶剂并且通过硅胶柱色谱法(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(5.89克)。
Rf＝0.54(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)8.66(1H，br)，7.23-7.42(5H，m)，7.03-7.07(2H，m)，3.89(3H，s)，2.05(3H，s)；质谱(m/e)310(MH+)。
C.2-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备化合物(5.80克；根据中间体1的步骤B的方法制备)悬浮于乙醇(50毫升)和浓盐酸(50毫升)的混合溶剂中。将该混合物回流1小时。将反应液冷却至室温并且减压下蒸馏混合溶剂中的乙醇。过滤残余物的白色悬浮液并且真空干燥沉淀，得到标题化合物(4.93克)。
Rf＝0.76(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)8.45(3H，br)，7.05-7.47(7H，m)，3.82(3H，s)；质谱(m/e)268(MH+)。
D.2-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基偶氮苯的制备化合物(4.80克；根据中间体1的步骤C的方法制备)加入水(24毫升)和浓盐酸(8毫升)的混合溶剂中，并且在冰冷却下搅拌得到的混合物。搅拌下用8分钟滴加亚硝酸钠(1.37克)的水(5毫升)溶液，并且将混合物进一步搅拌30分钟。然后搅拌下用5分钟滴加叠氮化钠(1.17克)的水(5毫升)溶液，并且将混合物进一步搅拌12分钟。加入二氯甲烷(120毫升)。有机层用水洗涤后干燥。减压下蒸馏溶剂中，并且通过硅胶柱色谱法(9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(3.50克)。
Rf＝0.84(2∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)7.37-7.45(5H，m)，6.97-7.00(2H，m)，3.86(3H，s)；质谱(m/e)294(MH+)。
E.2-甲氧基-7-三氟甲基-9H-咔唑的制备化合物(3.4克；根据中间体1的步骤D的方法制备)溶解于萘烷(200毫升)，将其在200℃下搅拌1.5小时。反应完全之后，将反应液冷却到室温并且进一步用冰冷却。过滤收集产生的沉淀，用己烷洗涤后真空干燥，得到标题化合物(1.84克)。
Rf＝0.77(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.48(1H，br)，8.20(1H，d，J＝8.4)，8.09(1H，d，J＝8.7)，7.74-7.75(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.06(1H，d，J＝2.4)，6.85(1H，dd，J＝8.7，2.4)，3.87(3H，s)；质谱(m/e)266(MH+)。
F.2-羟基-7-三氟甲基-9H-咔唑的制备化合物(1.79克；根据中间体1的步骤E的方法制备)与盐酸吡啶(5克)混合，并且将得到的混合物在230℃下搅拌30分钟。将反应液冷却到室温，然后搅拌下加入水(100毫升)沉淀出粗结晶。过滤沉淀并且用乙醇洗涤，得到标题化合物的粗产物(1.64克)。该粗产物用氯仿(50毫升)洗涤三次之后用氯仿(10毫升)洗涤。得到的固体溶解于THF(10毫升)，向其中加入1N盐酸水溶液(3毫升)。将得到的混合物搅拌几分钟之后倒入水中，然后剧烈搅拌。过滤沉淀并且在60℃下干燥，得到标题化合物(500毫克)。
Rf＝0.51(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.31(1H，br)，9.65(1H，br)，8.13(1H，d，J＝8.1)，7.97(1H，d，J＝8.4)，7.67(1H，d，J＝0.6)，7.39(1H，dd，J＝8.1，0.6)，6.88(1H，d，J＝1.8)，6.71(1H，dd，J＝8.4，1.8)；质谱(m/e)252(MH+)。

2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺氢溴酸盐的制备A.N-苄氧羰基-2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺的制备将N-苄氧羰基-2-溴乙胺(645毫克)，碳酸钾(1.36克)和化合物(496毫克；根据中间体1的步骤F的方法制备)加入到DMF(7毫升)中。得到的混合物在60℃下搅拌17小时。将反应液冷却到室温，并且用水稀释。过滤沉淀产物，用乙醚洗涤并且干燥，得到标题化合物(307毫克)。另外，用乙酸乙酯萃取滤液并且依次用2N氢氧化钠水溶液和水洗涤有机层，并且干燥。然后减压蒸馏溶剂。通过硅胶柱色谱法(100∶0至99∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，残余物从氯仿/乙醇重结晶，得到标题化合物(92毫克)(总量399毫克)。
Rf＝0.62(10∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6)11.48(1H，br)，8.21(1H，d，J＝8.1)，8.09(1H，d，J＝8.7)，7.75(1H，s)，7.51-7.57(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.2)，7.30-7.37(5H，m)，7.07(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.7)，5.05(2H，s)，4.10(2H，t，J＝5.7)，3.41-3.50(2H，m)；质谱(m/e)429(MH+)。
B.2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺氢溴酸盐的制备将化合物(392毫克；根据实施例1的步骤A的方法制备)溶解于30％氢溴酸/乙酸溶液(1.8毫升)中。得到的反应液在室温下搅拌2小时。加入乙醚(10毫升)。将反应液搅拌20分钟后过滤。得到的固体用乙醚洗涤(5毫升)并且减压下在40℃下干燥2小时，得到标题化合物(312毫克)。1H-NMR(DMSO-d6)11.56(1H，br)，8.24(1H，d，J＝8.00)，8.15(1H，d，J＝8.5)，8.05(3H，br)，7.78(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.2)，7.13(1H，d，J＝2.2)，7.93(1H，dd，J＝8.8，2.2)，4.29(2H，t，J＝4.9)，3.30(2H，t，J＝4.9)；质谱(m/e)295(MH+)。
7-苄基氧基-2-羟基-9H-咔唑的制备
A.2，7-二羟基-9H-咔唑的制备2，7-二甲氧基-9H-咔唑(1.94克；根据M.H.Litt，等，大分子(Macromolecules)18，p.1388(1985)所述方法制备)与盐酸吡啶(6.39克)混合，并且将得到的混合物在232℃下搅拌20分钟。反应液冷却到室温。向混合物加入水沉淀出粗产物，然后用水洗涤并且减压下在60℃下干燥，得到标题化合物(1.50克)。
Rf＝0.27(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)10.61(1H，br)，9.13(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8.3)，6.71(2H，d，J＝2.0)，6.53(2H，dd，J＝8.3，2.0)；质谱(m/e)199(M+)。
B.2-苄基氧基-7-羟基-9H-咔唑的制备向溶解于DMF(50毫升)的化合物(1.00克；根据中间体2的步骤A的方法制备)中加入碳酸钾(832.7毫克)。反应液冷却到0℃并且经5分钟从滴液漏斗滴加苄基溴(944.8毫克)的DMF(5毫升)溶液。用DMF洗涤滴液漏斗(2.5毫升；两次)，然后在0℃下搅拌3小时。用2N氢氧化钠水溶液中止反应之后，有机层用己烷洗涤三次。向含水层加入6N盐酸水溶液，得到水溶液(pH3)，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤之后干燥。减压下蒸馏溶剂之后，通过硅胶柱色谱法(100∶0至1∶2己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(138.1毫克)。另外，回收80％起始物。
Rf＝0.71(1∶2己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)10.74(1H，br)，9.17(1H，br)，7.71(1H，d，J＝8.6)，7.65(1H，d，J＝8.3)，7.24-7.43(5H，m)，6.88(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.6)，6.69(1H，s)，6.51(1H，d，J＝8.3)，5.09(2H，s)；质谱(m/e)289(M+)。
(R)-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]环氧乙烷的制备A.3’-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯乙酮的制各向3’-(甲基磺酰基氨基)苯乙酮(227克；通过A.A.Larsen等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)10，p.462(1967)或者C.Kaiser等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)7，p.49(1974)报道的方法；或者通过JP-A-9-249623(WO97/25311))描述的方法制备)的二甲基甲酰胺(2.14升)溶液中加入碳酸钾(884克)，苄基溴(254毫升)和碘化钠(176克)。得到的混合物在室温下搅拌12.2小时。将反应液倒入水(10升)中并且搅拌1小时。过滤收集沉淀出的棕色固体并且溶解于乙酸乙酯[2升)。减压浓缩得到的溶液并且将残余物溶解于热的甲苯中。然后滤掉不溶性物质，得到滤液1。含水层用乙酸乙酯(8升)萃取，干燥，浓缩并且与滤液1合并。浓缩混合物并且从甲苯(500毫升)和庚烷(150毫升)中结晶。过滤收集沉淀出的固体，用庚烷(300毫升)洗涤三次后室温下减压干燥，得到标题化合物(281克)，为浅黄色固体。
Rf＝0.32(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)7.82-7.86(2H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.24-7.27(5H，m)，4.89(2H，s)，2.98(3H，s)，2.55(3H，s)；质谱(m/e)304(MH+)。
B.2-氯-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮的制备室温下经1小时向化合物(1克；根据中间体3的步骤A的方法制备)的二氯甲烷(1.65毫升)和甲醇(0.53毫升)的溶液中滴加磺酰氯(0.46毫升)的二氯甲烷(3.3毫升)的溶液。反应完全后，加入水(10毫升)并且分离各层。有机层用0.1N氢氧化钠水溶液(10毫升)洗涤三次，干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(987毫克)，为无色固体。
Rf＝0.48(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)7.82-7.85(2H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.21-7.31(5H，m)，4.89(2H，s)，4.62(2H，s)，2.99(3H，s)；质谱(m/e)338(MH+)。
C.(R).-2-氯-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇的制备向甲酸/三乙胺溶液(5毫升；5∶2甲酸/三乙胺复合物；FLUKA的mfd)和四氢呋喃(5毫升)中的化合物(3.38克；根据中间体3的步骤B的方法制备)的溶液中加入[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](对-甲基.异丙基苯)钌复合物(63.6毫克；根据R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中报道的方法制备)。得到的混合物在室温下搅拌4小时。
反应完全后，向反应液加入乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)，然后剧烈搅拌。分离各层。有机层用饱和盐水(30毫升)洗涤之后干燥。减压蒸馏出溶剂之后，通过硅胶柱色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(3.51克)。
Rf＝0.40(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)7.20-7.36(9H，m)，4.82-4.86(3H，m)，3.64(1H，dd，J＝11.3，3.5)，3.52(1H，dd，J＝11.3，8.2)，2.95(3H，s)，2.77(1H，d，J＝3.3)；质谱(m/e)340(MH+)。
HPLC保留时间(R-构型62.9分钟；(S-构型67.7分钟))柱子CHIRALCELTMOD-RH(Daicel制造；4.6毫米ID×150毫米)；溶剂75∶25 0.1M KPF6/乙腈；流速0.5毫升/分钟；检测波长254nm；温度40℃。
D.(R)-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]环氧乙烷的制备向化合物(1.52克；根据中间体3的步骤C的方法制备)的丙酮(15.2毫升)溶液加入碳酸钾(1.23克)。得到的混合物在回流温度下搅拌5小时并且冷却至室温。然后加入乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)并且分离各层。用乙酸乙酯萃取含水相。将与上面分离的有机层合并的萃取液干燥并且减压蒸馏溶剂。通过硅胶柱色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(700毫克)，其用甲醇重结晶。
Rf＝0.47(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)7.16-7.32(9H，m)，4.79-4.90(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝4.1，2.5)，3.12(1H，dd，J＝5.5，4.1)，2.94(3H，s)，2.67(1H，dd，J＝5.5，2.5)；质谱(m/e)304(MH+)。
HPLC保留时间(R-构型92.9分钟；(S-构型100.1分钟))柱子CHIRALCELTMOB-H(Daicel制造；4.6毫米ID×250毫米)；溶剂9∶1己烷/乙醇；流速0.5毫升/分钟；检测波长254nm；温度40℃。
(R)-N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备A.(R)-N-苄基-N-[3-[2-(N’-苄基-2-羟基乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的制备将化合物(1.99克；根据中间体3的步骤D的方法制备)溶解于N-苄基乙醇胺(3.01克)，然后将其在搅拌下在100℃下加热1小时。反应液冷却到室温并且通过硅胶柱色谱法(100∶0至50∶1氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(3.41克)。
Rf＝0.35(19∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(CDCl3)7.10-7.37(14H，m)，4.82(2H，s)，4.61(1H，dd，J＝9.3，3.9)，3.83(1H，d，J＝13.5)，3.54-3.72(3H，m)，2.91(3H，s)，2.76-2.86(1H，m)，2.61-2.71(2H，m)，2.55(1H，dd，J＝13.5，9.3)；质谱(m/e)454(M+)。
B.(R)-N-苄基-N-[3-[2-(N’-苄基-2-溴代乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的制备将化合物(998.2毫克；根据实施例2的步骤A的方法制备)溶解于二氯甲烷(22毫升)，然后将其冷却到-15℃。用2分钟滴加溶解于二氯甲烷(5毫升)中的三苯基膦(576.1毫克)。将得到的混合物搅拌10分钟然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(391.1毫克)。将混合物搅拌30分钟后用甲醇终止反应。减压蒸馏溶剂之后，通过硅胶柱色谱法(100∶0至3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(749.0毫克)。
Rf＝0.66(2∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)7.13-7.39(14H，m)，4.82(2H，s)，4.59(1H，dd，J＝10.4，3.3)，3.57-3.86(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，2.92(3H，s)，2.85-3.09(2H，m)，2.66-2.71(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)；质谱(m/e)518(MH+)。
C.(R)-N-苄基-N-[3-[2-(N’-苄基-2-(7-苄基氧-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的制备将化合物(100.2毫克；根据中间体2的步骤B的方法制备)溶解于THF(1.7毫升)，并且加入2N氢氧化钠水溶液。向该反应液加入化合物(457.2毫克；根据实施例2的步骤B的方法制备)的THF(1.7毫升)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取反应液三次，然后用饱和盐水洗涤有机层并且干燥。减压蒸馏溶剂之后，通过硅胶柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(205.8毫克)。
Rf＝0.34(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)8.07(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.2)，7.82(1H，d，J＝8.6)，7.09-7.64(19H，m)，6.96(1H，d，J＝2.0)，6.90(1H，dd，J＝8.2，2.0)，6.89(1H，d，J＝2.3)，6.80(1H，dd，J＝8.6，2.3)，5.15(2H，s)，4.79(1H，s)，4.67(1H，dd，J＝9.9，3.3)，4.1(2H，ddd，J＝10.6，9.9，3.3)，3.96(1H，d，J＝13.5)，3.69(1H，d，J＝13.5)，3.08(1H，m)，3.00(1H，m)，2.89(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝12.9，3.3)，2.60(1H，dd，J＝12.9，10.2)；质谱(m/e)726(MH+)。
D.(R)-N-[2-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备氩气下，将化合物(100.2毫克；根据实施例2的步骤C的方法制备)溶解于甲醇(2.3毫升)，THF(2.3毫升)和乙酸(0.1毫升)的混和溶剂中，并且然后加入20％氢氧化钯/炭(49.2毫克)。用氢气置换氩气流之后，将混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物分离20％氢氧化钯/炭，然后用热甲醇洗涤残余物。洗涤液和滤液合并，并且减压蒸馏溶剂。再次在氩气下将残余物溶解于甲醇(4.6毫升)和乙酸(0.1毫升)的混和溶剂中，然后加入20％氢氧化钯/炭(100.2毫克)。用氢气置换氩气之后，将得到的混合物在室温下搅拌75分钟，然后进一步在50℃下搅拌2小时。过滤反应混合物分离20％氢氧化钯/炭，然后用热甲醇洗涤残余物。洗涤液和滤液合并，并且减压蒸馏溶剂。向该残余物中加入4N盐酸1，4-二噁烷溶液(10毫升)，得到的混合物在室温下搅拌1小时，并且向该混合物加入乙酸乙酯来沉淀粗产物，将其过滤并且用乙酸乙酯洗涤。减压蒸馏溶剂，得到标题化合物(46.6毫克)。
Rf＝0.8(4∶1氯仿/甲醇(游离形式))；1H-NMR(DMSO-d6)10.92(1H，br)，9.87(1H，s)，9.33(1H，s)，8.80-9.27(2H，br)，7.81(1H，d，J＝8.6)，7.63(1H，d，J＝8.6)，7.36(1H，t，J＝7.9)，7.31(1H，s)，7.15(2H，t，J＝7.6)，6.94(1H，d，J＝2.0)，6.79(1H，d，J＝2.3)，6.76(1H，dd，J＝8.6，2.0)，6.59(1H，dd，J＝8.6，2.3)，6.27(1H，d，J＝3.3)，5.01(1H，dd，J＝10.2，3.3)，4.36(2H，m)，3.46(2H，m)，3.00-3.34(2H，m)，3.00(3H，s)；质谱(m/e)456(MH+)。
用类似于实施例2进行反应来制备通式(I)包括的具有表1具体定义的R1，R2，R3和W的组合的化合物。
实施例3(R)-N-[2-氯-5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备Rf＝0.06(90∶9∶1氯仿/甲醇/28％氨水(游离形式))；1H-NMR(DMSO-d6)10.90(1H，br)，9.55(1H，s)，9.33(1H，br)，9.12(1H，br)，8.98(1H，br)，7.82(1H，d，J＝8.2)，7.74(1H，d，J＝8.5)，7.56(1H，d，J＝8.2)，7.53(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.2)，6.94(1H，s)，6.79(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8)，6.59(1H，d，J＝8.2)，6.36(1H，br)，5.04(1H，d，J＝9.6)，4.36(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.00-3.40(2H，m)，3.06(3H，s)；质谱(m/e)490(MH+)。
7-氟-2-羟基-9H-咔唑的制备A.5-氟-2-(4-甲氧基苯基)硝基苯的制备2-溴-5-氟硝基苯(5.0克)溶解于甲苯(45毫升)中。加入四三苯基膦钯(O)(787毫克)和调节到2M的碳酸钾水溶液(22.5毫升)。加入4-甲氧基苯基硼酸(3.8克)和乙醇(20毫升)，并且将得到的混合物在90℃下搅拌23小时。反应液冷却到室温并且进一步用冰冷却。逐渐滴加30％过氧化氢水溶液(1.25毫升)。得到的混合物的温度升至室温后搅拌1小时。用二异丙基醚萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层并且干燥。然后减压去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(49∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(4.67克)。
Rf＝0.50(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)7.96(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.57-7.68(2H，m)，7.24-7.23(2H，m)，6.99-7.04(2H，m)，3.80(3H，s)；质谱(m/e)248(MH+)。
B.7-氟-2-甲氧基-9H-咔唑的制备将化合物(4.67克；根据中间体4的步骤A的方法制备)加给亚磷酸三乙基酯(10毫升)，并且将得到的混合物在160℃下搅拌7.5小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并且进一步用冰冷却。逐渐滴加7.5％过氧化氢水溶液(40毫升)。然后过滤收集沉淀的结晶并且真空干燥，得到标题化合物(3.49克)。
Rf＝0.29(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.22(1H，br)，7.99(1H，d，J＝8.1)，7.94(1H，d，J＝8.1)，7.18-7.22(1H，m)，6.90-6.97(2H，m)，6.76-6.80(1H，m)，3.83(3H，s)；质谱(m/e)216(MH+)。
C.7-氟-2-羟基-9H-咔唑的制备将化合物(1.93克；根据中间体4的步骤B的方法制备)在类似于中间体1的步骤F的反应条件下与盐酸吡啶(10.4克)反应，得到标题化合物(1.36克)。
Rf＝0.80(9∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6)11.05(1H，br)，9.40(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝8.5，5.6)，7.82(1H，d，J＝8.5)，7.13(1H，dd，J＝10.2，2.2)，6.86-6.93(1H，m)，6.81(1H，d，J＝2.2)，6.63(1H，dd，J＝8.5，2.2)；质谱(m/e)202(MH+)。
(R)-N-[3-[2-[2-(7-氟-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备A.(R)-N-苄基-N-[3-[2-[N’-苄基-2-(7-氟-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的制备化合物(1.40克；根据实施例2的步骤A的方法制备)溶解于二氯甲烷(25毫升)。加入四溴化碳(1.24克)和三苯基膦(1.24克)，并且得到的混合物在类似于实施例2的步骤B的反应条件下反应。这样获得的粗产物是不纯的，然后溶解于THF(25毫升)。加入化合物(500毫克；根据中间体4的步骤C的方法制备)和1N氢氧化钠水溶液，得到的混合物在类似于实施例2的步骤C的反应条件下反应，得到标题化合物(1.11克)。
Rf＝0.49(9∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6)11.19(1H，br)，7.98(1H，dd，J＝8.5，5.8)，7.93(1H，d，J＝8.5)，7.15-7.35(15H，m)，6.90-6.97(2H，m)，6.73(1H，dd，J＝8.5，2.3)，5.13(1H，d，J＝3.6)，4.81(2H，s)，4.67(1H，br)，3.96-3.99(2H，m)，3.75(2H，s)，3.04(3H，s)，2.86-2.93(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)；质谱(m/e)639(MH+)。
B.(R)-N-[3-[2-[2-(7-氟-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备氩气下，化合物(300毫克；根据实施例6的步骤A的方法制备)溶解于乙醇(20毫升)，并且加入20％氢氧化钯/炭(60毫克)。用氢气置换氩气流之后，得到的混合物在类似于实施例2的步骤D的反应条件下反应，得到标题化合物(228毫克)。
Rf＝0.13(9∶1氯仿/甲醇(游离形式))；1H-NMR(DMSO-d6)11.33(1H，br)，9.86(1H，s)，8.90-9.20(1H，br)，8.00(2H，(d，J＝8.2)，7.31-7.39(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝10.0，2.3)，7.15(2H，t，J＝7.1)，7.04(1H，d，J＝1.9)，6.92-6.99(1H，m)，6.87(1H，s)，6.27(1H，br)，5.00(1H，br)，4.39(2H，s)，3.40-3.50(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.03-3.15(1H，m)，3.00(3H，s)；质谱(m/e)459(MH+)。
2-羟基-7-甲氧基-9H-咔唑的制备A.5-苄氧基-2-溴代硝基苯的制备2-溴-5-羟基硝基苯(1.0克)溶解于丙酮(50毫升)。加入碳酸钾(3.5克)和苄基溴(1.2毫升)，并且将得到的混合物在室温下搅拌3小时。反应完全后加入水(100毫升)并且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并且干燥。然后减压去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(19∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(1.42克)。
Rf＝0.38(9∶1己烷/乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)7.79(1H，d，J＝9.1)，7.74(1H，d，J＝3.0)，7.35-7.48(5H，m)，7.28(1H，dd，J＝9.1，3.0)，5.20(2H，s)；质谱(m/e)309(MH+)。
B.5-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)硝基苯的制备将化合物(1.0克；根据中间体5的步骤A的方法制备)溶解于甲苯(20毫升)，加入四三苯基膦钯(O)(115毫克)和调节到2M的碳酸钾水溶液(3.3毫升)。加入4-甲氧基苯基硼酸(1.0克)和乙醇(5毫升)，并且将得到的混合物在类似于中间体4的步骤A的反应条件下反应。通过硅胶柱色谱法(9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化这样获得的粗产物，得到标题化合物(250毫克)。
Rf＝0.49(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)7.59(1H，d，J＝2.5)，7.30-7.50(7H，m)，7.22(2H，d，J＝8.8)，6.99(2H，d，J＝8.8)，5.24(2H，s)，3.79(3H，s)；质谱(m/e)336(MH+)。
C.2-苄基氧基-7-甲氧基-9H-咔唑的制备将化合物(250毫克；根据中间体5的步骤B的方法制备)在类似于中间体4的步骤B的反应条件下与亚磷酸三乙酯(3毫升)反应，得到标题化合物(142毫克)。
Rf＝0.24(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)10.98(1H，br)，7.85(2H，dd，J＝8.7，2.1)，7.33-7.51(5H，m)，7.00(1H，d，J＝2.2)，6.92(1H，d，J＝2.2)，6.81(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，5.17(2H，s)，3.81(3H，s)；质谱(m/e)304(MH+)。
D.2-羟基-7-甲氧基-9H-咔唑的制备氩气下，将化合物(142毫克；根据中间体5的步骤C的方法制备)溶解于THF(25毫升)和乙醇(15毫升)的混和溶剂中，并且然后加入20％氢氧化钯/炭(70毫克)。用氢气置换氩气流之后，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物分离20％氢氧化钯/炭，然后用THF洗涤残余物。洗涤液和滤液合并，并且减压蒸馏溶剂，得到标题化合物(100毫克)。
Rf＝0.12(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)10.79(1H，br)，9.23(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.5)，7.72(1H，d，J＝8.5)，6.87(1H，d，J＝2.2)，6.76(1H，d，J＝1.7)，6.68(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.57(1H，dd，J＝8.5，2.2)，3.80(3H，s)；质谱(m/e)214(MH+)。
(R)-N-[3-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备A.(R)-N-苄基-N-[3-[2-[N’-苄基-2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的制备化合物(43毫克；根据中间体5的步骤D的方法制备)溶解于N，N-二甲基-乙酰胺(2毫升)，加入碳酸钾(83毫克)。加入化合物(0.19克；根据实施例2的步骤B的方法制备)的N，N-二甲基-乙酰胺(2毫升)溶液，并且得到的混合物在室温下搅拌3天。加入水(25毫升)并且用乙酸乙酯萃取反应液三次。用饱和盐水洗涤有机层并且干燥。蒸馏去除溶剂之后，通过硅胶柱色谱法(19∶l氯仿/甲醇)纯化残余物，然后通过硅胶柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)再次纯化，得到标题化合物(118毫克)。
Rf＝0.61(9∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(CDCl3)8.10(1H，s)，7.84(1H，d，J＝1.7)，7.82(1H，d，J＝1.7)，7.18-7.36(13H，m)，6.92(1H，d，J＝2.2)，6.91(1H，d，J＝2.8)，6.84(1H，d，J＝2.2)，6.83(1H，dd，J＝3.0，2.2)，6.79(1H，d，J＝2.2)，4.67(1H，dd，J＝10.2，3.3)，4.10(2H，m)，3.96(1H，d，J＝14.0)，3.89(3H，s)，3.70(1H，d，J＝13.7)，2.96-3.16(2H，m)，2.90(3H，s)，2.58-2.86(2H，m)；
质谱(m/e)650(MH+)。
B.(R)-N-[3-[2-[2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)-乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备氩气下，将化合物(100毫克；根据实施例7的步骤A的方法制备)溶解于甲醇(3毫升)和乙酸(0.1毫升)的混和溶剂中，并且然后加入20％氢氧化钯/炭(100毫克)。用氢气置换氩气流之后，将混合物在55℃下搅拌2小时。过滤反应混合物分离20％氢氧化钯/炭，然后用热甲醇洗涤残余物。洗涤液和滤液合并。加入0.5N盐酸乙醇溶液(0.4毫升)之后，减压蒸馏溶剂。残余物减压干燥，得到标题化合物(68毫克)。
Rf＝0.12(90∶9∶1氯仿/甲醇/28％氨水(游离形式))；1H-NMR(DMSO-d6)11.07(1H，s)，9.85(1H，s)，9.30-9.60(2H，br)，7.89(1H，d，J＝6.9)，7.86(1H，d，J＝6.6)，7.37(1H，d，J＝7.7)，7.31(1H，s)，7.10-7.30(2H，m)，7.00(1H，d，J＝2.2)，6.94(1H，d，J＝2.2)，6.79(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.27(1H，s)，5.00(1H，m)，4.37(2H，m)，3.47(2H，m)，3.0-3.4(2H，m)，3.00(3H，s)；质谱(m/e)470(MH+)。
7-乙酰氨基-2-羟基-9H-咔唑的制备A.2-(4-氨基苯基)-5-苄基氧基硝基苯的制备将化合物(1.42克；根据中间体5的步骤A的方法制备)溶解于甲苯(20毫升)，加入四三苯基膦钯(O)(580毫克)和调节到2M的碳酸钾水溶液(5毫升)。加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.41克)和乙醇(5毫升)，并且将得到的混合物在类似于中间体4的步骤A的反应条件下反应，得到标题化合物(1.37克)。
Rf＝0.63(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)7.32-7.51(8H，m)，6.93(2H，d，J＝8.4)，6.59(2H，d，J＝8.4)，5.29(2H，s)，5.21(2H，s)；
质谱(m/e)321(MH+)。
B.2-(4-乙酰氨基苯基)-5-苄基氧基硝基苯的制备将化合物(1.37克；根据中间体6的步骤A的方法制备)溶解于二氯甲烷(20毫升)，加入三乙胺(3毫克)和N，N-二甲基氨基吡啶(52毫升)。冰冷却下向得到的混合物缓慢滴加乙酸酐(1毫升)。搅拌下经5小时混合物逐渐回到室温下。又加入乙酸酐(0.5毫升)并且将得到的混合物在室温下搅拌25小时。反应完全后，减压蒸馏溶剂。通过硅胶柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(947毫克)。
Rf＝0.55(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)10.05(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4)，7.36-7.50(8H，m)，7.21(2H，d，J＝8.4)，5.24(2H，s)，2.09(3H，s)；质谱(m/e)363(MH+)。
C.7-乙酰氨基-2-苄基氧基-9H-咔唑的制备将化合物(947毫克；根据中间体6的步骤B的方法制备)根据中间体4的步骤B中的反应与亚磷酸三乙酯(7毫升)反应，得到标题化合物(270毫克)。
Rf＝0.42(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.04(1H，br)，9.97(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(2H，dd，J＝8.4，5.4)，7.33-7.51(5H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.4，1.8)，6.99(1H，d，J＝2.2)，6.82(1H，dd，J＝8.5，2.2)，5.18(2H，s)，2.07(3H，s)；质谱(m/e)331(MH+)。
D.7-乙酰氨基-2-羟基-9H-咔唑的制备氩气下，将化合物(270毫克；根据中间体6的步骤C的方法制备)溶解于THF(25毫升)和乙醇(15毫升)的混和溶剂中，并且然后以类似于中间体5的步骤D的反应条件反应，得到标题化合物(200毫克)。
Rf＝0.12(3∶1己烷/乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)10.85(1H，br)，9.93(1H，s)，9.29(1H，s)，7.91(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.4)，7.74(1H，d，J＝8.4)，7.10(1H，d，J＝8.4)，6.75(1H，s)，6.58(1H，dd，J＝8.4，2.2)，2.06(3H，s)；质谱(m/e)241(MH+)。
(R)-N-[3-[2-[2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备A.(R)-N-苄基-N-[3-[2-[N’-苄基-2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的制备化合物(120毫克；根据中间体6的步骤D的方法制备)溶解于N，N-二甲基-乙酰胺(5毫升)中，然后加入碳酸钾(207毫克)。向该反应液加入化合物(0.55克；根据实施例2的步骤B的方法制备)的N，N-二甲基乙酰胺(5毫升)溶液。得到的混合物在室温下搅拌4天。用乙酸乙酯萃取反应液4次并且用饱和盐水洗涤有机层并且干燥。减压蒸馏去除溶剂之后，通过硅胶柱色谱法(40∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，然后通过硅胶柱色谱法(1∶1至0∶1己烷/乙酸乙酯)再次纯化，得到标题化合物(170毫克)。
Rf＝0.38(9∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(CDCl3)8.27(1H，s)，8.02(1H，d，J＝1.7)，7.85(1H，s)，7.82(1H，s)，7.41(1H，s)，7.18-7.34(13H，m)，7.09-7.13(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.2，1.9)，6.89(1H，d，J＝2.2)，6.81(1H，dd，J＝8.5，2.2)，4.78(2H，d，J＝1.1)，4.66(1H，dd，J＝10.2，3.3)，4.08(2H，m)，3.95(1H，d，J＝13.5)，3.69(1H，d，J＝13.7)，2.95-3.15(2H，m)，2.89(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝12.9，3.3)，2.60(1H，dd，J＝12.9，10.4)，2.21(3H，s)；质谱(m/e)677(MH+)。
B.(R)-N-[3-[2-[2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的制备氩气下，将化合物(150毫克；根据实施例8的步骤A的方法制备)溶解于甲醇(4.5毫升)和乙酸(0.15毫升)的混和溶剂中，并且然后加入20％氢氧化钯/炭(150毫克)。用氢气置换氩气流之后，将得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后又在50℃下搅拌2小时。过滤反应混合物分离20％氢氧化钯/炭，然后用热甲醇洗涤残余物。洗涤液和滤液合并。加入0.5N盐酸乙醇溶液(0.5毫升)之后，减压蒸馏溶剂。真空干燥残余物，得到标题化合物(88毫克)。
Rf＝0.26(4∶1氯仿/甲醇(游离形式))；1H-NMR(DMSO-d6)11.13(1H，br)，10.03(1H，s)，9.86(1H，s)，9.11(1H，br)，8.93(1H，br)，8.01(1H，d，J＝1.4)，7.90(1H，d，J＝8.5)，7.87(1H，d，J＝9.9)，7.36(1H，d，J＝8.0)，7.31(1H，s)，7.1-7.2(3H，m)，6.98(1H，d，J＝2.2)，6.80(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.26(1H，br)，5.00(1H，d，J＝9.6)，4.38(2H，m)，3.47(2H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.00(3H，s)，2.08(3H，s)；质谱(m/e)497(MH+)。
(R)-N-[3-[2-[2-(7-氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺二盐酸盐的制备氩气下，将化合物(45毫克；根据实施例8的步骤B的方法制备)溶解于甲醇(5毫升)和1N盐酸水溶液(5毫升)的混和溶剂中，将得到的混合物在75℃下搅拌过夜。减压浓缩反应液并且过滤收集沉淀出的结晶。减压干燥结晶物，得到标题化合物(19毫克)。
Rf＝0.24(4∶1氯仿/甲醇(游离形式))；1H-NMR(DMSO-d6)11.49(1H，br)，9.90-10.30(3H，br)，9.86(1H，s)，9.22(1H，br)，8.98(1H，br)，8.07(1H，d，J＝8.5)，8.03(1H，d，J＝8.8)，7.45(1H，s)，7.31(1H，s)，7.1-7.2(3H，m)，7.00-7.10(2H，m)，6.87(1H，dd，J＝8.8，2.2)，6.27(1H，br)，5.01(1H，d，J＝10.2)，4.41(2H，m)，3.20-3.50(3H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.00(3H，s)；质谱(m/e)455(MH+)。

2-羟基-7-新戊酰氧基-9H-咔唑的制备A.2-溴-5-新戊酰氧基硝基苯的制备2-溴-5-羟基硝基苯(2.8克)加入吡啶(50毫升)中，并且用冰冷却得到的混合物。滴加新戊酰氯(5.2毫升)并且搅拌下经3小时使混合物缓慢回到室温。反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(4.4克)。
Rf＝0.72(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)7.99(1H，d，J＝2.8)，7.97(1H，d，J＝8.8)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.8)，1.32(9H，s)；质谱(m/e)303(MH+)。
B.2-(4-苄氧基苯基)-5-新戊酰氧基硝基苯的制备将化合物(500毫克；根据中间体7的步骤A的方法制备)溶解于甲苯(20毫升)。向得到的反应液加入四三苯基膦钯(O)(60毫克)和调节到2M的碳酸钾水溶液(2毫升)。加入4-苄氧基苯基硼酸(821毫克)和乙醇(5毫升)，并且将得到的混合物在类似于中间体4的步骤A的反应条件下反应，得到标题化合物(710毫克)。
Rf＝0.59(9∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)7.85(1H，d，J＝2.5)，7.35-7.60(7H，m)，7.29(2H，dd，J＝6.6，2.2)，7.10(2H，dd，J＝6.6，2.2)，5.15(2H，s)，1.34(9H，s)；质谱(m/e)406(MH+)。
C.2-苄基氧基-7-新戊酰氧基-9H-咔唑的制备将化合物(710毫克；根据中间体7的步骤B的方法制备)与亚磷酸三乙酯(1毫升)在类似于中间体4的步骤B的反应条件下反应，得到标题化合物(261毫克)。
Rf＝0.34(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.18(1H，br)，7.89(2H，dd，J＝8.5，3.6)，7.34-7.52(5H，m)，7.09(2H，dd，J＝14.4，2.2)，6.87(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.81(1H，dd，J＝8.5，2.2)，5.20(2H，s)，1.33(9H，s)；
质谱(m/e)374(MH+)。
D.2-羟基-7-新戊酰氧基-9H-咔唑的制各氩气下，将化合物(261毫克；根据中间体7的步骤C的方法制备)溶解于THF(5毫升)和乙醇(10毫升)的混和溶剂中，并且在类似于中间体5的步骤D的反应条件下反应，得到标题化合物(213毫克)。
Rf＝0.10(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.00(1H，br)，9.40(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.2)，7.84(1H，d，J＝8.2)，7.06(1H，d，J＝2.2)，6.82(1H，d，J＝2.2)，6.77(1H，dd，J＝8.2，2.2)，6.63(1H，dd，J＝8.2，2.2)，1.33(9H，s)；质谱(m/e)284(MH+)。
2-羟基-7-溴-9H-咔唑的制备A.5-苄基氧基-2-(4-溴苯基)硝基苯的制备将化合物(1.0克；根据中间体5的步骤A的方法制备)溶解于甲苯(40毫升)。向得到的反应液加入[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)(73毫克)和调节到2M的碳酸钾水溶液(3.3毫升)。加入4-溴苯基硼酸(3.3克)和乙醇(5毫升)，并且将得到的混合物在类似于中间体4的步骤A的反应条件下反应，得到标题化合物(1.2克)。
Rf＝0.52(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)7.83-7.39(12H，m)，5.27(2H，s)；质谱(m/e)385(MH+)。
B.2-苄基氧基-7-溴-9H-咔唑的制备将化合物(1.2克；根据中间体8的步骤A的方法制备)与亚磷酸三乙酯(3.5毫升)在类似于中间体4的步骤B的反应条件下反应，得到标题化合物(113毫克)。
Rf＝0.51(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.22(1H，br)，8.07(1H，d，J＝8.2)，8.01(1H，d，J＝8.2)，7.30-7.85(7H，m)，7.07(1H，d，J＝2.2)，6.88(1H，dd，J＝8.2，2.2)，5.21(2H，s)；
质谱(m/e)353(MH+)。
C.2-羟基-7-溴-9H-咔唑的制备氩气下，将化合物(10毫克；根据中间体8的步骤B的方法制备)溶解于THF(5毫升)和乙醇(2毫升)的混和溶剂中，并且然后加入20％氢氧化钯/炭(5毫克)。用氢气置换氩气流之后，将得到的混合物在类似于中间体5的步骤D的反应条件下反应，得到标题化合物(6毫克)。
Rf＝0.13(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.04(1H，br)，9.38(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.5)，7.88(1H，d，J＝8.5)，7.81(1H，d，J＝8.5)，7.60-7.75(1H，m)，6.83(1H，d，J＝2.2)，6.64(1H，dd，J＝8.5，2.2)；质谱(m/e)263(MH+)。
7-氰基-2-羟基-9H-咔唑的制备A.2-苄氧基-7-氰基-9H-咔唑的制备将中间体8的步骤B中制备的化合物(734毫克)溶解于二甲基甲酰胺。加入氰化铜(606毫克)，并且将得到的混合物在160℃下搅拌22.5小时。反应液冷却至室温并且加入冰水(100毫升)中。过滤收集沉淀出的结晶并且悬浮于水(60毫升)中。加入乙二胺(5毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，并且将得到的混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取得到的溶液并且用氰化钠水溶液(1摩尔/升)，水和盐水洗涤有机层，并且干燥。减压蒸馏溶剂并且通过制备TLC(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(140毫克)。
Rf＝0.30(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.60(1H，br)，8.19(1H，d，J＝8.5)，8.12(1H，d，J＝8.5)，7.88-7.98(2H，m)，7.32-7.52(5H，m)，7.13(1H，d，J＝2.2)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.2)，5.23(2H，s)；质谱(m/e)299(MH+)。
B.7-氰基-2-羟基-9H-咔唑的制备将中间体9的步骤A中制备的化合物(10毫克)溶解于乙醇(1毫升)和THF(1毫升)的混和溶剂中。加入氢氧化钯/炭(5毫克)，将得到的混合物在类似于中间体5的步骤D的反应条件下反应，得到标题化合物(6毫克)。
Rf＝0.43(1∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)11.41(1H，br)，9.76(1H，br)，8.12(1H，d，J＝8.0)，7.99(1H，d，J＝8.5)，7.83(1H，br)，7.43-7.47(1H，m)，6.87(1H，br)，6.70-6.74(1H，m)；质谱(m/e)207(MH-)。
类似于实施例2使用中间体1-9进行反应来制备通式(I)的化合物内包括的具有表2具体定义的R1，R2，R3和W的组合的各个化合物。


人β3-激动剂活性利用用其中插入了人β3基因的pcDNA3(Invitrogen制造)转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞测定人β3-激动剂活性。通过PCR使用β3的引物(Krief等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)91，p.344(1993))首先从人脂肪组织cDNA(Clonetech制造)获得人β3片段。将这样获得的人β3片段用作探针来从人基因文库(Clonetech制造)获得全长人β3基因。
在补加有10％胎牛血清(Dainippon Pharmaceutical制造)，400微克/毫升遗传霉素(Gibco BRL)，100U/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的Ham F-12培养基中培养上述细胞。将这些细胞放在6-孔平板中(5×105)并且培养24小时之后，使它们在无血清Ham F-12培养基上静置2小时。化合物首先溶解于DMSO，用补充有1mM异丁基甲基黄嘌呤和1mM抗坏血酸的Ham F-12反复稀释10倍，至10-5至10-12M的终浓度，然后加给细胞。
将细胞培养30分钟之后，取出培养基，接着加入0.5毫升1N氢氧化钠水溶液。使培养基静置20分钟后向培养基加入0.5毫升1N乙酸水溶液。将培养基搅拌并且离心之后，用cAMP EIA试剂盒(Cayman制造)定量测定cAMP。从RBI(Research Biochemicals International)购得异丙基肾上腺素。
实施例2的化合物表现出人β3-激动剂活性，ED50是0.8nM，并且对于异丙基肾上腺素固有活性是82％。同样，实施例3，8，9和10的化合物分别表现出人β3-激动剂活性，分别为1.5nM(75％)，0.35nM(47％)，1.0nM(102％)和2.4nM(112％)。其它实施例的化合物也表现出人β3-激动剂活性。
对心脏的作用从体重180-250克的雄性豚鼠解剖心脏用于制备右前房样本。该样本置于装有通入了5％CO2/95％O2混和气体的Krebs溶液的器官浴中。向该Krebs溶液加入每一种实施例中制备的本发明化合物。使用与多种波动描记器(NIHON KOHDEN MR-6000)连接的等比例转换器(isometric transducer)(NIHON KOHDEN TB-611T)测定自动节律性。与对于β3的ED50值相比，本发明化合物表现出对于自动节律性更高的ED50值，因此预期具有选择性作用并且难以诱导心率加快。即预期本发明具有很低的副作用。

对表达人β3的转基因小鼠的药理作用因为β3是物种特异性的(Strosberg等，药物科学动态(TrendsPharmacol.Sci.)17，p.373(1996)；Strosberg等，药物毒理学年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)37，p.421(1997))，使用表达人β3的转基因小鼠的药理试验比使用正常小鼠或大鼠的那些更有效。例如，Ito等，通过将人β3基因导入其小鼠β3基因被敲除了的小鼠中而制备了在其棕色脂肪中表达人β3的置换小鼠(糖尿病(Diabetes)47，p.1464(1998))。人β3基因也可以在正常小鼠中表达而不是在这样的敲除后的小鼠中表达人β3。另外，通过使用携带人β3基因的肥胖和糖尿病小鼠也可以证明化合物对疾病状态的药物作用，所述携带人β3基因的肥胖和糖尿病小鼠是转基因小鼠与遗传性肥胖和糖尿病小鼠例如ob/ob，db/db或刺鼠杂交产生的后代。例如，通过使小鼠β3启动子与试验实施例1中使用的人β3基因的上游连接而使人β3基因可以在表达小鼠β3基因的组织中表达。Hogan等(实验手册(A Laboratory Manual)第二版，冷泉港实验出版社，冷泉港，NY)的方法可以产生表达人β3的转基因小鼠。用该模型可以评价本发明的化合物来发现口服施用的化合物的人β3活性。
毒性试验对6-周龄雄性小鼠(CHARLES RIVER JAPAN)以100毫克/千克口服施用每一种实施例中制备的本发明化合物，没有发现一例死亡。该试验证明本发明的低毒性。
本说明书中引用的所有的出版、专利和专利申请在这里全文引作参考。
工业实用性本发明的化合物是具有对人β3活性的新化合物。相信具有高的人β3活性的这些化合物具有临床有用的治疗性质。因此，本发明化合物可用作治疗和预防β3-相关疾病例如糖尿病、肥胖症和高血脂的药物组合物。
权利要求
1.通式(I)的化合物 或者其盐，其中R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；R2代表低级烷基或者苄基；R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R代表氢原子，低级烷基，苄基，或者任选被取代的低级酰基；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，或者SO2R5；R5代表低级烷基或者苄基；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；和*代表不对称碳原子。
2.具有通式(I)的权利要求1要求的化合物，其中R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；R2代表低级烷基或者苄基；R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R代表氢原子，低级烷基，或者苄基；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，或者苄基；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子，或者其盐。
3.具有通式(I)的权利要求1或2要求的化合物，其中R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，或者氰基，或者其盐。
4.具有通式(I)的权利要求1-3任一项要求的化合物，其中R1代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子或者羟基；R3代表OR，或者其盐。
5.具有通式(I)的权利要求1-3任一项要求的化合物，其中R1代表氢原于，氟原子，氯原子，溴原子或者羟基；R3代表NR4R4’，或者其盐。
6.具有通式(I)的权利要求1-4任一项要求的化合物，其中R1代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子或者羟基；R3代表羟基，或者其盐。
7.权利要求4-6任一项要求的化合物，其选自(R)-N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[3-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-溴代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(S)-N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(7-羟基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；和(R)-N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙基氨基]-1-羟基乙基]-2-氯代苯基]甲磺酰胺；或者其盐。
8.含有根据权利要求1或者其盐作为活性成分的药物。
9.权利要求8要求的药物，其中所述药物用于治疗或预防糖尿病、肥胖症或高血脂。
10.制备通式(I)的化合物或者其盐的方法，包括使通式(II)的化合物 其中R1’代表氢原子，卤原子，或者保护的羟基，并且*代表不对称碳原子，与通式(III)的化合反应 其中W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；Y代表氢原子或者胺-保护基团；R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基，R’代表低级烷基，任选被取代的低级酰基，苄基，或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，胺-保护基团，或者SO2R5；并且R5代表低级烷基或者苄基，得到通式(IV)的化合物 其中A代表氢原子，W，R1’，Y，R3’和*各自如上定义；当Y是氢原子时，将Y转化为胺-保护基团；将其中Y代表胺-保护基团的通式(IV)的化合物还原为通式(V)的化合物 其中Y代表胺-保护基团，并且W，R1’，A，R3’和*各自如上定义；在碱的存在下，使通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物反应XSO2R2(VI)其中R2代表低级烷基或者苄基，并且X代表离去基团，得到通式(VII)的化合物 其中A代表氢原子，并且W，R1’，Y，R2，R3’和*各自如上定义；并且当R1’，R3’，和Y中的至少一个包括保护基团时，将其同时或者依次去保护，得到通式(I)的化合物。
11.权利要求10要求的方法，其中通式(I)的化合物是其中R1代表氢原子，卤原子，或者羟基；R2代表低级烷基或者苄基；R3代表OR，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R代表氢原子，低级烷基，或者苄基；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基或者苄基；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子的化合物，或者其盐；并且通式(III)，(IV)，(V)和(VII)的R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，硝基，或者氰基，其中R’代表低级烷基，苄基或者羟基-保护基团；并且R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，苄基或者胺-保护基团。
12.通式(III)的化合物 或者其盐，其中W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；Y代表氢原子或者胺-保护基团；R3’代表OR'，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，任选被取代的低级酰基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，胺-保护基团或者SO2R5；并且R5代表低级烷基或者苄基。
13.具有通式(III)的权利要求12要求的化合物，其中R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，苄基或者胺-保护基团；并且W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子，或者其盐。
14.权利要求12要求的化合物，其选自2-(7-氟-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；2-(7-苄氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-氟-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-氯-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-溴-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-甲氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-苄氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-三氟甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-甲基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；N-苄基-2-(7-氰基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；和N-苄基-2-(7-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧)乙胺；或者其盐。
15.通式(IV)的化合物 或者其盐，其中A代表氢原子或者羟基-保护基团；R1’代表氢原子，卤原子，或者保护的羟基；Y代表氢原子或者胺-保护基团；R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，任选被取代的低级酰基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，胺-保护基团或者SO2R5；并且R5代表低级烷基或者苄基；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子。
16.具有通式(IV)的权利要求15要求的化合物，其中R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，苄基或者胺-保护基团；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子，或者其盐。
17.通式(V)的化合物 或者其盐，其中A代表氢原子或者羟基-保护基团；R1’代表氢原子，卤原子，或者保护的羟基；Y代表氢原子或者胺-保护基团；R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，任选被取代的低级酰基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，胺-保护基团或者SO2R5；R5代表低级烷基或者苄基；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子。
18.具有通式(V)的权利要求17要求的化合物，其中R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，苄基或者胺-保护基团；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子，或者其盐。
19.通式(VII)的化合物 或者其盐，其中A代表氢原子或者羟基-保护基团；R1’代表氢原子，卤原子，或者保护的羟基；Y代表氢原子或者胺-保护基团；R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，低级酰基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，任选被取代的低级酰基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，低级酰基，苄基，胺-保护基团或者SO2R5；R5代表低级烷基或者苄基；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子。
20.具有通式(VII)的权利要求19要求的化合物，其中R3’代表OR’，卤原子，三氟甲基，低级烷基，NR4R4’，硝基，或者氰基；R’代表低级烷基，苄基或者羟基-保护基团；R4和R4’可以是相同或不同的并且代表氢原子，低级烷基，苄基或者胺-保护基团；W代表氧原子，仲氮原子(NH)，或者硫原子；并且*代表不对称碳原子，或者其盐。
全文摘要
通式(I)的化合物可用于治疗和预防β3－相关疾病,包括糖尿病、肥胖症和高血脂,其中R
文档编号A61P3/10GK1423637SQ00818440
公开日2003年6月11日 申请日期2000年12月13日 优先权日1999年12月16日
发明者三好诗郎, 小川行平 申请人:旭化成株式会社