专利名称：新的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌啶和哌嗪衍生物、制备它们的方法、包含它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法以及它们在治疗中的应用。
P2X7受体(先前称作P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，具体地说，巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)活化P2X7受体，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球系膜细胞上。
希望制备作为P2X7受体拮抗剂有效的化合物以用于治疗炎性、免疫或心血管疾病，在它们的病因学中P2X7受体可能起作用。
本发明提供了一种具有下述通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中，X代表氮原子或基团C(R5)；Y代表氧或硫原子或基团NR6，优选氧原子；R1和R2各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，但两者不同时代表氢原子，或者R1和R2一起代表基团-CH2ZCH2-；Z代表一个键、氧或硫原子或者基团CH2或NR7，并且优选为一个键；m为0或1；R3代表5-至10-元不饱和环系，该环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-、NHR12C(O)-、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代；R4代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基各自在邻位被选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代，所述苯基或吡啶基可进一步任选被独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基-NH-、NHR13-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷基-C(O)NH-、C1-C4烷基-NHC(O)-、-D-G、任选被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子或一个或更多个羟基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，或者R4代表9-或10-元不饱和双环系，该双环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述双环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和-NR10R11的取代基所取代；D代表氧原子或基团(CH2)n或CH2NH；n为1、2或3；G代表哌嗪基、吗啉基或2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，或者G代表任选被氨基(-NH2)取代的哌啶基；R5代表氢原子或羟基或C1-C4烷氧基；R6代表氢原子或氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R7、R8和R9各自独立代表氢原子或C1-C4烷基；
R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；R12代表氢原子或任选被氨基(-NH2)取代的C1-C4烷基；R13代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基；R14和R15各自独立代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；和R16代表1-(C1-C4烷基)-哌啶基团；条件是当m为0，X为N并且Y为O时，则R4不代表2-苯并噻唑基。
在本说明书的上下文中，除非特别指出，否则烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是线性或分支的。在本发明中，烷基基团或烷基部分可以包含最多可达4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
当所述取代基团为NHR13-C1-C4烷基-时，应当理解所述NHR13部分可以连接在烷基部分的末端或内部的碳原子上，当所述取代基团为被-NR14R15所取代的烷氧基时，该烷氧基将包含至少2个碳原子，并且基团-NR14R15不连接在与氧原子连接的相同碳原子上。
R3代表5-至10-元不饱和环系，该环系可包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述环系任选被一个或更多个(即至少1个)例如1、2或3个独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-(例如CH3C(O)NH-)、NHR12C(O)-(例如NH2C(O)-、NH(CH3)C(O)-、(CH3)2NC(O)-、NH2CH2CH2NHC(O)-)、C1-C4烷基-SO2-(例如CH3SO2-)、C1-C4烷基-SO2NH-(例如CH3SO2NH-)、C1-C4烷基-NHSO2-(例如CH3NHSO2-)、C1-C4优选C1-C2烷氧基和任选被一个或更多个(即至少1个)例如1、2、3或4个氟原子取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如三氟甲基)的取代基所取代。可以举出的具体的取代基包括甲基、氨基(-NH2)、氰基、甲氧基、氯代基、硝基、NH2C(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2-、CH3SO2NH-和NH2CH2CH2NHC(O)-。
所述环系可以是单环或多环。如果是多环例如双环，则两个环可以彼此稠合或者通过一个键结合。如果所述环系为双环，则优选两个环彼此稠合。可以使用的环系的例子包括苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异氮杂茚基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻喃并嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、蝶啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、噻嘌呤基(thiapurinyl)、氧杂嘌呤基、脱氮杂嘌呤基(deazapurinyl)、噻唑并嘧啶基、二氢吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、四氢异喹啉基(tetahydroisoquinilinyl)、2-(异噁唑-3-基)噻吩基和噻吩并嘧啶基。优选的环系为苯基、噻吩并嘧啶基、嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、喹唑啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩基、咪唑基、四氢异quinilinyl、异喹啉基、吡唑基、异噁唑基、2-(异噁唑-3-基)噻吩基和吡啶基。
R4可以代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基包含至少一个选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C4优选C1-C2烷氧基、C1-C4优选C1-C2烷硫基或任选被一个或更多个(即至少一个)氟原子取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如三氟甲基)的取代基，所述取代基在R4与分子其余部分的连接点的邻位(*)上与苯基或吡啶基相连，如下所示。优选的邻位取代基的例子包括氯代基、甲基和三氟甲基。 或 或 所述苯基或吡啶基可任选进一步被一个或更多个(即至少1个)(例如1、2、3或4个)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C4烷基-NH-(例如甲氨基或乙氨基)、NHR13-C1-C4烷基-、C1-C4优选C1-C2烷基-SO2-、C1-C4优选C1-C2烷基-SO2NH-、C1-C4优选C1-C2烷基-NHSO2-、C1-C4优选C1-C2烷基-C(O)NH-、C1-C4优选C1-C2烷基-NHC(O)-、-D-G、任选被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个(即至少1个)氟原子取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如三氟甲基)或任选被一个或更多个(即至少1个)羟基取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如羟甲基)的取代基所取代。
或者，R4可以代表9-或10-元不饱和稠合双环系，该双环系可包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述双环系任选被一个或更多个(即至少1个)(例如1、2、3或4个)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氧代基、C1-C4优选C1-C2烷基、C1-C4优选C1-C2烷氧基、C1-C4优选C1-C2烷硫基和NR10R11的取代基所取代。适当的双环系的例子包括萘基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和喹唑啉基。被氧代基取代的不饱和稠合双环系的一个例子为羟吲哚基。
D代表氧原子或基团(CH2)n或CH2NH(在该取向上)，其中n为1、2或3。
G代表哌嗪基、吗啉基或2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，或者G代表任选被至少1个氨基取代的哌啶基(例如1-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、1-吗啉基或4-氨基-1-哌啶基)。
R5代表氢原子或羟基或C1-C4烷氧基。在优选的实施方案中，R5代表氢原子。
R6代表氢原子或氰基、硝基、羟基、C1-C4优选C1-C2烷基或C1-C4优选C1-C2烷氧基。
R7、R8和R9各自独立代表氢原子或C1-C4优选C1-C2烷基。
R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C4优选C1-C2烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环(例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)。
R12代表氢原子或任选被至少1个氨基(-NH2)取代的C1-C4优选C1-C2烷基。
R13代表氢原子或任选被至少1个羟基取代的C1-C4优选C1-C2烷基。
R14和R15各自独立代表氢原子或任选被至少1个羟基取代的C1-C4优选C1-C2烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环(例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)。
R16代表1-(C1-C4-烷基)-哌啶基团，例如1-甲基哌啶基，特别是1-甲基哌啶-3-基。
本发明的优选化合物包括(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；(±)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-[3-羟基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲基磺酰胺基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-1-基)乙酰胺；顺式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[(3，5-二甲基-4-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；N-(喹啉-5-基)-2-[8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[5-(甲磺酰基酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，盐酸盐；N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(3-氰基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(3-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-氯苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-乙酰基氨基甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-((3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-甲基苯基)-2-[4-(3-硝基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-乙酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氨基乙基氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[8-(异喹啉-1-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，2-二甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-(异噁唑-3-基)噻吩-5-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(S)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；(R)-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(2-羟乙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(2-吡啶磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；和顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还提供一种用于制备如上定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括(a)使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应， 其中X、Y、R1、R2和R4如式(I)中定义，R3-(SO2)m-L1(III)其中L1代表离去基团(例如卤原子或三氟甲磺酸根)，m和R3如式(I)中定义；或者(b)当X代表氮原子并且Y代表氧原子时，使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应， 其中m、R1、R2和R3如式(I)中定义， 其中L2代表离去基团如卤原子，R4如式(I)中定义；或者(c)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应， 其中L3代表离去基团如卤原子或羟基，m、X、Y、R1、R2和R3如式(I)中定义，H2N-R4(VII)其R4如式(I)中定义；并且任选在(a)、(b)或(c)之后，将所获得的式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
方法(a)和(b)适于在碱和极性溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃或1，4-二噁烷)的存在下进行，所述碱的例子有碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯或者三烷基胺如三乙胺，优选N，N-二异丙基乙基胺。
方法(c)适于在如上方法(a)和(b)中所述的碱和极性溶剂的存在下进行。此外，可适当使用偶联剂，例如1，1’-羰基二咪唑、1，3-二环己基碳二亚胺或六氟磷酸溴代三氧三吡咯烷基鏻。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物是可购买到的、文献中众所周知的或者可以用已知技术容易地制备。
本领域技术人员将意识到在本发明方法中起始试剂或中间体化合物中的一些官能团例如羟基、羧基或氨基可能需要经保护基团得到保护。因此，制备式(I)化合物的过程可能涉及在一个特定的阶段除去一个或更多个保护基团。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能团的保护和去保护。
可以理解通过本领域中已知的技术如烷基化、水解、酰胺键形成、酯化或还原胺化，可以将式(I)的某些化合物转化为式(I)的其它化合物。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐，或碱金属盐例如钠或钾盐。
一些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解本发明包括式(I)化合物所有的几何和光学异构体和它们的包括外消旋物在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也形成本发明的一个方面。
本发明化合物的优势在于它们具有药理活性且具有作为P2X7受体活性调节剂的用途。因此，它们适合作为药物，用于治疗或预防类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、变应性皮炎、哮喘、呼吸道反应过度、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠道疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、神经变性疾病、早老性痴呆、脑膜炎、骨质疏松、烧伤、局部缺血性心脏病、中风、外周血管疾病和静脉曲张。
因此，本发明提供如在上文中定义的用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非相反具体指明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上的”应同样解释。
期待预防尤其与已患有曾发生的所关注疾病或症状的人的治疗相关，或另外被认为处于所关注疾病或症状的增加的风险下。处于发展成具体疾病或症状的风险下的人一般包括那些具有所述疾病或症状的家族史的人，或那些通过遗传试验或筛查已确定为特别易于发展成所述疾病或症状的人。
本发明另外提供进行免疫抑制(例如在治疗类风湿性关节炎、应激性肠道疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、肺部疾病如COPD或支气管炎，或中枢神经系统疾病，例如早老性痴呆或中风中)的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
当然，对以上提及的治疗用途而言，所给予的剂量将随使用的化合物、给药方式、要求的治疗和指明的疾病或症状而变化。对于进行免疫抑制而言，式(I)化合物的每日剂量将一般在0.001mg/kg至30mg/kg的范围内变化。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物可以以它们本身使用但通常以药用组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。依给药方式而定，药用组合物将优选包含0.05-99％(重量)，更优选0.10-70％(重量)的活性成分，和1-99.95％(重量)，更优选30-99.90％(重量)的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比基于总的组合物。
因此，本发明也提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的如在上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药用组合物。
本发明还提供用于制备本发明药用组合物的方法，该方法包括将如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
本发明药用组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟代烷气溶胶和干粉制剂的形式局部给予(例如给予肺和/或气道或给予皮肤)，或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式例如通过口服系统给予，或以溶液剂或混悬剂的形式非肠道给予，或皮下给予或以栓剂的形式直肠给予或经皮给药。
现参照以下说明性的实施例进一步解释本发明。
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物和2-氯苯磺酰氯制得标题化合物，为白色固体。产量0.085g。MSAPCI(+ve)434(M+1，100％)1H NMRδ(CDCl3)2.07(4H，m)，2.31(3H，s)，2.66(2H，d)，2.82(2H，m)，3.18(2H，s)，4.31(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.22(2H，m)，7.40(1H，m)，7.53(2H，m)，8.05(1H，d)，8.12(1H，d of d)，8.80(1H，br s)MP170-1℃
MSES(+ve)260(M+1，100％)
将胺游离碱(0.13g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml)、4-二甲基氨基嘧啶(0.06g)和4-氯-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶在N-甲基吡咯烷-2-酮(5.0ml)中，于100℃加热5小时。减压蒸发溶剂，用水使残余物淤浆化，过滤并干燥。通过用含乙醇(1％)的二氯甲烷洗脱的硅胶层析进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量(0.053g)。MSAPCI(+ve)408(M+1，100％)1H NMRδ(CDCl3)1.98(4H，m)，2.35(3H，s)，2.62(3H，s)，2.95(4H，m)，3.26(2H，s)，4.46(2H，br s)，7.00(1H，s)，7.10(1H，m)，7.20(2H，m)，8.10(1H，d)，8.53(1H，s)，8.96(1H，br s)MP199-200℃
向经搅拌的实施例56所得产物(3.0g)的乙醇(1500ml)溶液中加入5％披钯木炭(1.5g)，之后滴加水合肼(20ml)。将混合物搅拌1小时，通过‘hyflo’过滤，蒸发滤液至干。将固体残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物，为白色固体。产量1.6g。MSAPCI(+ve)417(M+1，100％)1H NMRδ(CDCl3)1.54(6H，d)，2.18(2H，d of d)，2.30(3H，s)，2.65(2H，d)，3.07(2H，s)，3.90(2H，s)，4.15(2H，m)，6.82(1H，d of d)，7.05-7.20(6H，m)，7.99(1H，d)，8.75(1H，s).MP202-3℃
通过实施例58步骤(ii)的方法，然后通过实施例72步骤(iii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和N-三氟乙酰基-1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量26mg。MSESI(+ve)551(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.73(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.33(t，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.06(t，1H)，4.83(d，2H)，4.24(m，2H)，3.92(dt，2H)，3.19(s，2H)，3.05(m，2H)，2.85(dd，2H)，2.66(d，2H)，2.27(s，3H)，1.90(m，2H)，1.76(d，2H)
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和4-甲磺酰基苯磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量25mg。MSESI(+ve)478(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.69(bs，1H)，8.10(q，4H)，8.04(d，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.07(t，1H)，4.28(m，2H)，3.20(s，2H)，3.11(s，3H)，2.87(dd，2H)，2.67(d，2H)，2.27(s，3H)，1.93(m，2H)，1.74(m，2H)
通过实施例111步骤(v)的方法，由实施例113步骤(iv)所得产物(0.1g)和(±)1-甲基-3-氯甲基哌啶(83mg)制得标题化合物，为白色固体。产量19mg。MSAPCI(+ve)554(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.24(s，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(t，1H)，7.29(d，1H)，6.79(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.13-4.16(m，2H)，3.75-3.88(m，2H)，3.08(s，2H)，3.02-3.04(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，2.73(d，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.62-2.10(m，8H)，1.53(d，6H)，1.09-1.13(m，1H)，
以这种方式，测试实施例的标题化合物中的每一个对P2X7受体的拮抗活性。因此，试验在96孔平底微量滴定板上进行，用250μl包含以下物质的受试溶液填充这些孔，包括200μl包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml)、25μl包含10-5MbbATP的高钾缓冲溶液和25μl包含3×10-5M受试化合物的高钾缓冲溶液。用塑料片覆盖平板且在37℃下孵育1小时。然后在Perkin-Elmer荧光平板读数器上将板读数，激发520nm，发射595nm，狭缝宽度Ex15nm，Em20nm。为了比较，bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)在试验中分别用作对照组。从得到的读数值，对每一个受试化合物计算pIC50值，该值为将bbATP激动活性降低50％所需受试化合物浓度的负对数。实施例化合物中的每一个显示的拮抗活性具有pIC50值＞5.0。
权利要求
1.一种具有下述通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中，X代表氮原子或基团C(R5)；Y代表氧或硫原子或基团NR6；R1和R2各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，但两者不同时代表氢原子，或者R1和R2一起代表基团-CH2ZCH2-；Z代表一个键、氧或硫原子或者基团CH2或NR7；m为0或1；R3代表5-至10-元不饱和环系，该环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-、NHR12C(O)-、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代；R4代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基各自在邻位被选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代，所述苯基或吡啶基可进一步任选被独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基-NH-、NHR13-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷基-C(O)NH-、C1-C4烷基-NHC(O)-、-D-G、任选被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子或一个或更多个羟基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，或者R4代表9-或10-元不饱和双环系，该双环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述双环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和-NR10R11的取代基所取代；D代表氧原子或基团(CH2)n或CH2NH；n为1、2或3；G代表哌嗪基、吗啉基或2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，或者G代表任选被氨基取代的哌啶基；R5代表氢原子或羟基或C1-C4烷氧基；R6代表氢原子或氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R7、R8和R9各自独立代表氢原子或C1-C4烷基；R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；R12代表氢原子或任选被氨基取代的C1-C4烷基；R13代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基；R14和R15各自独立代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；和R16代表1-(C1-C4烷基)-哌啶基团；条件是当m为0，X为N并且Y为O时，则R4不代表2-苯并噻唑基。
2.一种权利要求1的化合物，其中X代表氮原子。
3.一种权利要求1或2的化合物，其中Y代表氧原子。
4.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中，在R3中，所述5-至10-元不饱和环系选自苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异氮杂茚基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻喃并嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、蝶啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、噻嘌呤基、氧杂嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、噻唑并嘧啶基、二氢吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinilinyl)、2-(异噁唑-3-基)噻吩基和噻吩并嘧啶基。
5.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中，在R3中，所述环系任选被一个或更多个独立选自甲基、氨基、氰基、甲氧基、氯代基、硝基、NH2C(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2-、CH3SO2NH-和NH2CH2CH2NHC(O)-的取代基所取代。
6.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中，在R4中，苯基或吡啶基上的邻位取代基为卤素或任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基。
7.一种权利要求1-5中任一项的化合物，其中，在R4中，所述9-或10-元不饱和双环系选自萘基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和喹唑啉基。
8.一种权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它选自(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；(±)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-[3-羟基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲基磺酰胺基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-1-基)乙酰胺；顺式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[(3，5-二甲基-4-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；N-(喹啉-5-基)-2-[8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[5-(甲磺酰基酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，盐酸盐；N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(3-氰基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(3-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-氯苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-乙酰基氨基甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-((3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-甲基苯基)-2-[4-(3-硝基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-乙酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氨基乙基氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[8-(异喹啉-1-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，2-二甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-(异噁唑-3-基)噻吩-5-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(S)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；(R)-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(2-羟乙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(2-吡啶磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；和顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺。
9.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括(a)使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应， 其中X、Y、R1、R2和R4如式(I)所定义，R3-(SO2)m-L1(III)其中L1代表离去基团，m和R3如式(I)所定义；或者(b)当X代表氮原子并且Y代表氧原子时，使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应， 其中m、R1、R2和R3如式(I)所定义， 其中L2代表离去基团，R4如式(I)所定义；或者(c)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应， 其中L3代表离去基团，m、X、Y、R1、R2和R3如式(I)所定义，H2N-R4(VII)其R4如式(I)所定义；并且任选在(a)、(b)或(c)之后，将所获得的式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相结合的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.一种制备权利要求10的药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
12.用于治疗的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.用于治疗类风湿性关节炎的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.用于治疗慢性阻塞性肺疾病的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
16.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
17.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
18.一种实施免疫抑制的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.一种治疗慢性阻塞性肺疾病的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明提供通式(I)哌啶和哌嗪衍生物、其制备方法、包含它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法以及它们在治疗中的应用。
文档编号A61P11/00GK1434827SQ0081904
公开日2003年8月6日 申请日期2000年12月18日 优先权日1999年12月22日
发明者P·梅格哈尼, C·本尼安 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司