专利名称：用于冠心病心绞痛的中药复方口腔贴膜的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由口腔粘膜吸收药物的膜剂。
目前以中药川芎和冰片为主要成分的治疗心脏病的成药很多，其中“速效救心丸”是主要用于快速缓解或治疗冠心病、心绞痛的常用药。据临床统计表明该丸剂的平均起效时间为5分钟左右，低于西药的硝酸甘油平均起效时间。
速效救心丸以及其它用于心脏病的中成药均为口服给药方式，药物经包括肝脏在内的消化道系统予以吸收，经常服用除对胃、肠等造成不适而存在付作用以外，还不可避免的受肝脏“首过效应”的影响，导致药物的部分有效成分被降解而损失，显然口服给药方式的药物有效成分利用程度低于膜剂给药方式。
然而现有膜剂的结构形式又不适宜直接贴附于口腔，因为溶于口腔中的药物除被粘膜吸收之外，还有相当一部分将随唾液的吞咽进入消化系统。因此现有的由防粘硅纸表层、中间载药膜层和医用PVC基层构成的膜剂尤其不适合对消化系统脏器有付作用的用于冠心病、心绞痛的中药复方。
本发明的目的旨在公开一种起效时间与西药硝酸甘油相当，药用有效成分能充分利用且对消化系统无付作用的用于冠心病心绞痛的中药复方口腔贴膜。
本发明的口腔贴膜是在防粘硅纸表层和医用PVC基层之间由上至下依次设置相互贴合的载药膜层和缓溶隔离膜层，载药膜层是由以下组分和重量份数构成的组合物，川芎提取物1.5-3份、冰片-HP-β-环糊精包合物30-50份、成膜剂50-70份、增塑剂8-15份；缓溶隔离膜层是由以下组分和重量份数构成的组合物，成膜剂18-22份、增塑剂2-3份；所述载药膜层的川芎提取物和冰片其粒度为1-500nm。
为使载药膜层与口腔迅速粘贴，本发明的口腔贴膜在防粘硅纸表层和载药膜层之间设置与载药膜层贴合的含药粘贴膜层，其厚度在0.03-0.06mm之间，构成该膜层的组分和重量份数是川芎提取物0.3-0.6份，冰片-HP-β-环糊精包合物8-12份，成膜剂18-22份，增塑剂2-3份，川芎提取物和冰片的粒度为1-500nm。
所说的川芎提取物是收率为0.4-1.5％的川芎生物总碱。
所说的载药膜层、缓溶隔离膜层和含药粘贴膜层组分中的成膜剂是聚乙烯醇，增塑剂是丙三醇。
所说的缓溶隔离膜层，其组分中混合有如甜蜜素的娇味剂，其重量份数为0.3-1份。
川芎和冰片在治疗心脏病的中成药中其药物作用是公知的，川芎通常以其浸膏使用，而本发明中收率为0.4-1.5％的川芎生物总碱，其已知成分包括10余种主要化合物，如2，3，5，6-四甲基吡嗪即俗称川芎嗪，药理学实验表明，该化合物的盐可抑制肾上腺素或氯化钾引起的家兔离体大动脉收缩，以及增加麻醉狗的冠脉血流量，降低冠脉压及冠脉阻力，因此具有增加心肌供血、供氧的作用。如3，1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉，药理实验表明，该化合物的盐具有降低血压，增加冠状动脉血流量，镇痉、镇痛、抗心律失常等作用。再如3-异丙基-6-仲丁基-2，5-哌嗪二酮、1-乙酰-β-咔啉以及由L-缬氨酸和L-异亮氨酸组成的环肽类化合物异亮氨酰缬氨酸酐等均具有明显扩张冠状动脉和增加冠脉血流量的作用，临床应用结果表明本发明利用川芎的生物总碱其效果优于川芎浸膏。
川芎提取物在本膜剂的复方中作为君药，冰片则为使药，它本身具有止痛的作用，还辅助促进君药的药效作用和吸收。本发明中冰片-HP-β-环糊精包合物不仅可避免冰片组分在制造贮存过程中的挥发损失，从而保证复方药用成分配比的稳定性，还利用了固体分散原理而有益于冰片微粒从膜层中的释放速度。
本发明中药用成分微粒直径在500nm以下，小于人体最细血管直径约4μm的毛细血管而易被吸收。同时本膜剂充分利用口腔粘膜薄通透性好的生理特点，且贴膜与口腔粘膜为大面积接触，因此膜层中的药用成分将直接被膜下大量毛细血管吸收并汇入颈内静脉血管而直达心脏，较口服给药途径的速效心丸药物起效时间明显缩短，与西药硝酸甘油相当，临床对比统计结果见表1。
表1
表1中的分组病例根据冠心病心绞痛的临床症状和各种检查结果均等分配。“显效”定义为用药后3分钟以内主要症状缓解，“有效”为3-8分钟以内主要症状缓解。
本发明的药用有效成分可充分利用除具有一般膜剂可避免肝脏的“首过效应”的特点外，主要依靠贴合于载药膜层外侧的缓溶隔离膜层，它有效地防止了载药膜层在口腔中直接含化，使其药物成分仅具有被粘膜吸收单一渠道。同时不难看出缓溶隔离膜层阻止唾液对载药膜层的溶解作用，使得唾液中不含有对消化系统产生刺激而不适的付作用的药物成分特别是冰片。因此本口腔贴膜不仅作为冠心病心绞痛急性发作的急救贴膜，也可经常使用用于防治。
本发明的口腔贴膜各膜层为胶体状况，各层贴合由成膜剂聚乙烯醇的亲合性自然形成。膜层的微观状态为相互交联的无规则网状，nm级药用成分微粒均匀分布其间，当载药膜层或含药粘贴膜层与口腔粘膜贴合后，首先其表层后深层的药用成分微粒从网状体中析出而被粘膜吸收，动力和速度来源于膜层中不断变化的微粒浓度梯度。
本发明中载药膜层实际是nm级药库，药用成分的含量调整可使本贴膜适用不同症状的冠心病心绞痛，有效作用时间控制在1小时至24小时范围内。本贴膜可制成条状，使用时去掉防粘硅纸表层，贴附后再去掉医用PVC基层即可，使用非常方便。本贴膜可贴附于口腔、牙龈和舌下，一般以舌下为首选部位，该部位使口腔中免于异物感，缓溶隔离膜层中的甜蜜素可改善口感。
本发明的贴膜由以下方法制得；经选择的川芎用CO2超临界流体萃取法获得其提取物，收率在0.4-1.5％范围内均可。冰片先溶于酒精，在搅拌情况下滴入HP-β-环糊精中，在50℃恒温条件下继续搅拌1-2小时成为冰片-HP-β环糊精包合物浆液，在纳米(nm)级粒径微乳化通用设备中按各膜层组分及重量份数分别制成各膜层浆料，并分别涂布干燥成膜，在医用PVC基层上依次复合各膜层和防粘硅纸表层，经半切和全切成片包装。
下面结合实施例及其
本发明。
附图1实施例1结构示意图。
附图2实施例2结构示意图。
图1所示，例1中防粘硅纸表层1和医用PVC基层4之间由上至下依次设置相互贴合的载药膜层2和缓溶隔离膜层3，载药膜层中的川芎提取物重量份数为2份，冰片-HP-β-环糊精包合物重量份数为40份，成膜剂聚乙烯醇重量份数为60份，丙三醇重量份数为10份。缓溶隔离膜层中聚乙烯醇重量份数为20份，丙三醇重量份数为2.5份，甜蜜素重量份数为0.5份。本例的贴膜可用于心胶痛紧急救治和一般冠心病治疗。
图2所示例2中防粘硅纸表层1和载药膜层2之间设置有益于本膜剂与口腔粘膜迅速粘贴的含药粘贴膜层5，厚度为0.03mm，该膜层中川芎提取物重量份数为0.5份，冰片-HP-β-环糊精包合物为10份，聚乙烯醇为20份，增塑剂为2份。载药膜层的川芎提取物重量份数为1份，冰片-HP-β-环糊精包合物为20份，成膜剂聚乙烯醇30份，丙三醇8份。本实施例中的含药粘贴膜层利用聚乙烯醇经口腔液体溶解而产生的粘性迅速与口腔粘膜实现粘接，而其中的药物成份又能起到基本药效作用，据试验该膜层厚度为0.03mm时溶解速度约10秒，并不影响载药膜层的正常作用。本实施例的其它结构同于实施例1。本例载药膜层的药用成分低于例1，主要用于已有冠心病心绞痛病史的人在睡眠或易于情绪激动场合可能引发急性发作做预防使用。
权利要求
1.用于冠心病心绞痛的中药复方口腔贴膜，由防粘硅纸表层和医用PVC基层所组成，其特征是在防粘硅纸表层和医用PVC基层之间由上至下依次设置相互贴合的载药膜层和缓溶隔离膜层，载药膜层是由以下组分和重量份数构成的组合物，川芎提取物1.5-3份、冰片-HP-β-环糊精包合物30-50份、成膜剂50-70份，增塑剂8-15份；缓溶隔离膜层是由以下组分和重量份数构成的组合物，成膜剂18-22份，增塑剂2-3份；所述载药膜层的川芎提取物和冰片其粒度为1-500nm。
2.如权利要求1所述的口腔贴膜，其特征是在防粘硅纸表层和载药膜层之间设置与载药膜层贴合的含药粘贴膜层，其厚度在0.03-0.06mm之间，构成该膜层的组分和重量份数是川芎提取物0.3-0.6份，冰片-HP-β-环糊精包合物8-12份，成膜剂18-22份，增塑剂2-3份，川芎提取物和冰片的粒度为1-500nm。
3.如权利要求1所述的口腔贴膜，其特征是所说的川芎提取物是收率为0.4-1.5％的川芎生物总碱。
4.如权利要求1或2所述的口腔贴膜，其特征是所说的载药膜层、缓溶隔离膜层和含药粘贴膜层组分中的成膜剂是聚乙烯醇，增塑剂是丙三醇。
5.如权利要求1所述的口腔贴膜，其特征是所说的缓溶隔离膜层，其组分中混合有如甜蜜素的娇味剂，其重量份数为0.3-1份。
全文摘要
本发明是由口腔粘膜吸收药物的膜剂,在表层和基层之间设有载药和防粘隔离膜层,载药膜层由1.5－3重量份的川芎提取物、30－50重量份的冰片－HP－β－环糊精包合物、50－70重量份成膜剂和8－15重量份增塑剂组成,防粘隔离层由18－22重量份成膜剂、2－3重量份增塑剂组成,川芎提取物和冰片的粒度为1－500nm。本发明具有起效时间与西药硝酸甘油相当,药用成分可充分利用及对消化系统无副作用的突出优点。
文档编号A61P9/10GK1364586SQ01101929
公开日2002年8月21日 申请日期2001年1月18日 优先权日2001年1月18日
发明者郝彬, 杨吉田, 高惠明, 李建民 申请人:天津实验动物中心