专利名称：一种双层膜药物控释微胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种双层膜药物控释微胶囊及其制备方法。
控释技术是将化学物质或生物化学物质缓慢释放以达到有效利用和降低毒副作用目标的技术，在医药、农药、化肥、日用化学品等领域都显示了广阔的应用前景。其中，微囊化技术一直是控释载体研究的主攻方向，特别是在药物控释领域表现出优良的性能。重组DNA技术的发展使基因工程肽和蛋白类药物实现大规模生产并广泛应用于临床，在很多重大疾病的治疗中发挥举足轻重的作用。例如，用于治疗肿瘤的白细胞介素-2、治疗病毒性肝炎的干扰素、治疗糖尿病的胰岛素等。然而这类药物存在着体内稳定性差、半衰期短等问题。因此，研究者不断探索新的药物控释系统(J.Pharm.Pharmacol.1996，48(3)258-62，J.Pharm.1999，177(2)211-20)。希望通过这种控释系统保持药物的稳定性，提高药物利用度，降低用药量和毒副作用，同时根据病变部位实现靶向给药。
海藻酸钠和壳聚糖两种天然高分子具有良好的生物相容性，并能够在温和条件下进行聚电解质络合反应形成微胶囊，利于保持药物尤其是蛋白类药物的活性，因此作为药物控释的理想载体而被众多研究者所关注。利用海藻酸钠/壳聚糖微胶囊(以下简称ACA微胶囊)作为药物控释载体必须获得良好的强度性能和控释性能。膜强度对使用安全性至关重要，微胶囊膜的意外破裂会导致包埋药物的迅速释放，从而导致人体的一系列不良药理反应，甚至药物中毒，在临床应用中十分危险。控释性能决定药物释放速率和与之相关的血药浓度水平。膜强度和控释性能不但与壳聚糖材料的性质如分子量、脱乙酰度有关，而且与微胶囊的制备路线、工艺条件密切相关(J.Appl.Polym.Sci.1994，511427-32，J.Pharm.Sci.1994，83178-85)。根据现有文献报道，目前ACA微胶囊在材料选择、制备路线以及工艺条件都存在一定问题，未能解决微胶囊膜强度和控释性能不能统一的矛盾。
本发明的目的是克服上述微胶囊所存在的问题，提供一种双层膜药物控释微胶囊，这种微胶囊具有高强度和良好控释性能。另外，本发明还提供了制备这种双层膜药物控释微胶囊及其制备的方法。
为了实现上述目的，本发明提出了海藻酸钙凝胶珠与壳聚糖溶液进行二次成膜反应的设想，并提供了二次成膜的配方和工艺，制备了具有高强度和良好控释性能的双层ACA膜微胶囊。在微胶囊制备过程中，根据不同分子量、不同脱乙酰度壳聚糖的成膜特点，同时考虑不同药物对温度、pH环境等变化十分敏感的特点，在保证较高的药物包封率的前提下，选择如下制备路线和成膜反应条件得到双层膜药物控释微胶囊。
具体地说，本发明的双层膜药物控释微胶囊为一种药物控释微胶囊，其特征在于是双层膜结构的海藻酸钠/壳聚糖微胶囊。
在上所述的药物控释微胶囊中，其特征在于所述壳聚糖分子量的区间为1-80万，脱乙酰度为60-98％。
在上所述的药物控释微胶囊中，其特征在于所述壳聚糖分子量的区间为1-15万，第二层为15-80万，脱乙酰度为60-98％。
还有，本发明的药物控释微胶囊的制备方法，是经二次成膜反应制备成双层膜结构的海藻酸钠/壳聚胶囊。
在上述的药物控释微胶囊的制备方法中，其特征在于成膜反应所用微囊化材料为海藻酸钠、壳聚糖以及聚赖氨酸、聚乙二醇。
另外，在上述的制备方法中，成膜反应条件在15-35℃下，按海藻酸钙与壳聚糖溶液体积秀量比1∶2-8进行第一次成膜反应10-50分钟，然后用2-5体积浓度为0.1-1.5％的海藻酸钠溶液覆盖胶珠表面，再与壳聚糖溶液进行第二次成膜反应10-30分钟；所用壳聚糖溶液浓度为0.1-2％，壳聚糖分子量为1-80万，脱乙酰度为60-98％。
另外，在上述的药物控释微胶囊的制备方法中，其特征在于所述壳聚糖分子量在第一次成膜反应为1-15万，而第二次成膜反应为15-80万的壳聚糖。
上述本发明的双层膜药物控释微胶囊及其制备方法具有下述特点1.微胶囊以具有良好生物相容性、可降解性和成膜特性的天然高分子海藻酸钠和壳聚糖为主要材料，自然界中含量丰富，成本低，适合于规模化生产。
2.微胶囊采用的微囊化材料不与蛋白发生作用，而且温和的微胶囊成膜反应条件使包埋的蛋白类药物在微囊化过程中保持原有活性，并有效的屏蔽味道。口服给药后，微胶囊膜使药物免受消化道内酶降解。
3.制备双层膜结构微胶囊是实现了膜强度与控释性能的统一，它可用于除ACA微胶囊材料之外的其它同类材料微胶囊的制备。
4.制备的双层膜结构微胶囊具有高强度和优良控释性能，而且可以通过膜结构的调节来控制药物的释放速率。
5.制备的双层膜结构微胶囊具有良好生物粘附性，它能够与人体肠道表层的水合粘膜细胞粘和，通过口服给药方式可以延长药物载体在这些粘膜表面的滞留时间，同时药物可以直接透过粘膜被肌体吸收，显著提高药物的生物利用度。
6.本项技术制备的微胶囊充分利用了凝胶的溶胀性能和pH敏感特性，通过控制微胶囊结构可以控制药物在不同的pH环境中的溶出性能，即在模拟胃、肠液中表现出不同的溶出性能，突出肠道给药优势。
下面对附图给予简单的说明。
图1为具有双层膜结构的微胶囊照片。
图2为微胶囊牛血红蛋白释放7小时后照片。
图3为溶出介质对牛血红蛋白释放的影响曲线图。
图4为胰岛素在模拟肠液中的溶出曲线。
下面通过实施例对本发明的技术给予进一步的说明。
实施例1双层膜结构ACA微胶囊的制备在20℃条件下，按海藻酸钙与壳聚糖溶液体积用量比1∶2成膜反应25分钟，然后用2.5体积、浓度为0.2％的海藻酸钠溶液覆盖胶珠表面，再与壳聚糖溶液进行第二次成膜反应，时间为20分钟。其中壳聚糖溶液浓度0.2％，壳聚糖分子量第一次7万，第二次20万，脱乙酰度85％。制备了具有高强度和优良控释性能的双层膜结构ACA微胶囊(图1)。
2.实施例2应用试验(I)把实施例1制备的双层膜结构微胶囊，放在模拟胃肠液释放过程中无破损。并将该微囊给小鼠服用，在小鼠小肠中停留48小时未发现胶囊。
3.实施例3应用试验(II)把按实施例1的方法所制备的微囊化牛血红蛋白在模拟胃肠液中释放7小时后，微胶囊内仍有大量未释放的蛋白(图2)。
实施例4应用试验(III)按实施例1所制备的ACA微囊化牛血红蛋白在模拟胃液中的释放率只有15％，而在模拟肠液中释放率可以达到80％以上，而且这时的释放曲线非常接近零级释放(Y＝0.0562x+0.1669线性回归系数为R2＝0.9538)(如图3)。ACA微胶囊的这种释放行为可以保护药物不被胃液中的酸性条件破坏，而顺利到达药物主要吸收部位的小肠内。
实施例5应用试验(IV)
按实施例1所制备的ACA微囊化胰岛素在体外溶出实验中获得了近似零级释放的实验结果(如图4)。线性回归方程为y＝0.0365x+0.1027，线性回归系数R2＝0.9869。表明ACA微囊化胰岛素在体外溶出实验中几乎是恒速释放。
由上述实施例的结果可以看到本发明具有下述突出的优点。
1.本发明采用的材料为可降解的天然高分子材料，对人体无任何毒副作用，同时对蛋白性质稳定，在室温、中性pH环境下即可以完成微囊化过程，满足了药物对载体的特殊要求。
2.本发明根据不同性质高分子材料的成膜特点，研制的具有双层膜结构的ACA微胶囊，具有高强度和良好控释性能。
3.本发明制备的ACA微胶囊在模拟胃肠液中的溶出行为能很好满足药物在小肠内吸收的要求。
权利要求
1.一种药物控释微胶囊，其特征在于是双层膜结构的海藻酸钠/壳聚糖微胶囊。
2.根据权利要求1所述的药物控释微胶囊，其特征在于所述壳聚糖分子量的区间为1-80万，脱乙酰度为60-98％。
3.根据权利要求2所述的药物控释微胶囊，其特征在于所述壳聚糖分子量的区间为1-15万，第二层为15-80万，脱乙酰度为60-98％。
4.一种药物控释微胶囊的制备方法，是经二次成膜反应制备成双层膜结构的海藻酸钠/壳聚胶囊。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于成膜反应所用微囊化材料为海藻酸钠、壳聚糖以及聚赖氨酸、聚乙二醇。
6.根据权利要求4所述的制备方法，成膜反应条件在15-35℃下，按海藻酸钙与壳聚糖溶液体积秀量比1∶2-8进行第-次成膜反应10-50分钟，然后用2-5体积浓度为0.1-1.5％的海藻酸钠溶液覆盖胶珠表面，再与壳聚糖溶液进行第二次成膜反应10-30分钟；所用壳聚糖溶液浓度为0.1-2％，壳聚糖分子量为1-80万，脱乙酰度为60-98％。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述壳聚糖分子量在第一次成膜反应为1-15万，而第二次成膜反应为15-80万的壳聚糖。
全文摘要
一种双层膜药物控释微胶囊是双层膜结构的海藻酸钠/壳聚糖微胶囊。该微胶囊的制备方法是经二次成膜反应制备而成双层膜结构的海藻酸钠/壳聚胶囊。该微胶囊以具有良好生物相容性、可降解性和成膜特性的天然高分子海藻酸钠和壳聚糖为主要材料,自然界中含量丰富,成本低,适合于规模化生产。
文档编号A61K9/62GK1372925SQ0110436
公开日2002年10月9日 申请日期2001年2月28日 优先权日2001年2月28日
发明者刘群, 马小军 申请人:中国科学院大连化学物理研究所