专利名称：新颖的环丁烷并吲哚羧酰胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的环丁烷并吲哚羧酰胺(cyclobutaindolecarboxamide)化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物可用于中枢神经系统障碍的治疗，例如焦虑症、恐慌发作、强迫症、恐怖症、冲动障碍、药物滥用、认知障碍、精神病、抑郁症和心境障碍。
文献中已经描述了大量含有脲官能的多环和杂环化合物，作为各种血清素能受体的拮抗剂，因此使它们能够用于中枢神经系统障碍的治疗。这一点尤其适用于专利申请WO95/29177、WO96/23783和WO98/47868，而专利说明书US5514690描述了氨基羰基喹啉和二氢吲哚化合物，并要求保护它们的活化钾泵的性质。
除了是新颖的以外，本发明化合物已被证实在中枢神经系统障碍治疗中的活性是非常高的，尤其在大鼠Vogel冲突试验和小鼠大理石埋藏试验中已经证明了其强大的活性。从第一个试验所得结果得出本发明化合物在与焦虑有关的临床现象治疗中的用途，第二个试验所得结果证明了本发明化合物在与心境障碍有关的疾病治疗中的强大治疗潜力。
本发明尤其涉及式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中n代表0至6的整数，R1代表选自氢、羟基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、氨基羰基(氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)和NR4R5的基团，其中R4和R5可以是相同或不同的，代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基和直链或支链(C2-C6)炔基的基团，R2代表选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、羟甲基、式 和-U-V-W基团的基团，其中*T代表单环或多环的(C3-C12)环烷基，该环烷基的一个碳原子有可能任选地被选自氧、硒、式S(O)p基团和式SiR6R7基团的基团所替代，其中p代表0至2的整数，且包括0和2，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基，*U代表一条键或亚甲基，*V代表一条键、氧原子或S(O)q基团，其中q是0至2的整数，且包括0和2，*W代表选自芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基的基团，和R3代表选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基的基团。
芳基被理解为这样的基团，选自苯基、联苯、萘基、二氢萘基、四氢萘基、2，3-二氢茚基、茚基和苯并环丁基，这些基团每一个都任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、氨基、单烷基氨基、其中烷基部分可以是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基、其中烷氧基部分可以是直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基氨基羰基(每个氨基部分的氮原子任选地被相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)、吡啶基、吡啶氧基和吡啶氧基甲基，后面三个基团任选地被直链或支链(C1-C6)烷基取代。
杂芳基被理解为芳族单环系统、或者其中一个环是芳族的而另一个环是芳族的或部分氢化的二环系统，具有5至12个环原子，且含有一、二或三个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，每个基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自对上述芳基所述的取代基。
环烷基被理解为单环或多环系统，具有3至12个环原子，且任选地含有一个或多个不饱和度，其中该不饱和度不会给所述环系带来芳族特征。
异构体被理解为旋光异构体(对映体和非对映体)。
在药学上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
根据本发明有利的实施方式，本发明优选的化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表氢原子。
根据本发明另一种有利的实施方式，本发明优选的化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表式 基团，其中T是如式(Ⅰ)所定义的，n是1,R1代表氰基或氨基，后者任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基。
在另一种有利的实施方式中，本发明优选的化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中n是0,R1代表氢原子或氰基，R2代表式-U-V-W基团，其中U代表单键，V代表式S(O)p基团，其中p是如式(Ⅰ)所定义的，W代表芳基。
尤其有利地，本发明优选的化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中n是0，R1代表氢原子或氰基，R2代表氢原子。
按照本发明，优选的取代基R3是杂芳基，尤其是吡啶基。
下面是本发明优选的化合物-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-羟甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-羟甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氢-3H-环丁烷并[e]吲哚-3-羧酰胺，-7-羟甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氢-1H-环丁烷并[g]吲哚-1-羧酰胺，-6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羟基环己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺。
优选化合物的异构体以及优选化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成本发明的整体部分。
本发明也涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中R’1代表选自氢、氰基、羟基亚甲基、羧基和直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基的基团，在还原性胺化条件下，该式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应(AO)2CHCHO (Ⅲ)其中A代表直链或支链(C1-C6)烷基，生成式(Ⅳ)化合物 其中A和R’1是如上文所定义的，该式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物处理ClSO2E (Ⅴ)其中E代表直链或支链(C1-C4)烷基、苯基或对甲苯甲酰，生成式(Ⅵ)化合物 其中A、E和R’1是如上文所定义的，在酸性条件下，该式(Ⅵ)化合物环化生成式(Ⅶ)化合物 其中E和R’1是如上文所定义的，该式(Ⅶ)化合物在醇性溶剂中用碱金属氢氧化物处理或者在液氨中用钠处理，生成式(Ⅷ)化合物 其中R’1是如上文所定义的，然后按照有机合成的常规条件将该式(Ⅷ)化合物还原生成式(Ⅸ)化合物 其中R’1是如上文所定义的，该式(Ⅸ)化合物用式(Ⅹ)异氰酸酯处理R3-N=C=O (Ⅹ)其中R3是如式(Ⅰ)所定义的，生成式(Ⅰ/a)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’1和R3是如上文所定义的，或者在R’1代表氰基的情况下，该式(Ⅸ)化合物★用式(Ⅺ)酮处理 其中T是如式(Ⅰ)所定义的，生成式(Ⅻ)化合物 其中T是如上文所定义的，然后，该式(Ⅻ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)异氰酸酯处理，生成式(Ⅰ/b)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中T和R3是如上文所定义的，☆或者在二氢吲哚基团的胺的保护之后，按照有机合成的常规方法还原，生成式(ⅩⅢ)化合物 其中T是如上文所定义的，P1是常规的保护基团，然后利用有机化学的常规方法，取代该式(ⅩⅢ)化合物的伯胺官能团，转化为仲胺官能团、再转化为叔胺官能团，生成式(ⅩⅣ)化合物 其中R4和R5是如式(Ⅰ)所定义的，T和P1是如上文所定义的，在二氢吲哚核的氮原子的去保护之后，该式(ⅩⅣ)化合物用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/c)的化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中T、R4、R5和R3是如上文所定义的，★或者在式(ⅩⅤ)化合物的存在下，用强碱或碱金属醇化物处理W1-X (ⅩⅤ)其中W1代表直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基，且X代表离去基团，例如卤原子、或三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团，生成式(ⅩⅥ)化合物 其中W1是如上文所定义的，该式(ⅩⅥ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/d)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1和R3是如上文所定义的，☆或者在二氢吲哚核的氮原子的保护之后，象式(Ⅻ)化合物那样转化为伯胺、仲胺、再转化为叔胺，在去保护和在如上文所述的式(Ⅹ)化合物存在下的处理之后，生成式(Ⅰ/e)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1、R3、R4和R5是如上文所定义的，★或者在含氯有机溶剂中用溴处理，生成式(ⅩⅦ)化合物 该式(ⅩⅦ)化合物与式(ⅩⅧ)化合物反应W-V1-H(ⅩⅧ)其中W是如式(Ⅰ)所定义的，且V1代表氧原子或硫原子，生成式(ⅩⅨ)化合物 其中V1和W是如上文所定义的，该式(ⅩⅨ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/f)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、V1和W是如上文所定义的，在V1代表硫原子的情况下，该式(Ⅰ/f)化合物可以在有机合成的常规条件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/g)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如式(Ⅰ)所定义的，且q1是1至2的整数，包括1和2，☆或者按照与式(Ⅻ)化合物相同的反应顺序，被保护起来，然后转化为伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保护和用式(Ⅹ)化合物处理之后，生成式(Ⅰ/h)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中V1、W、R3、R4和R5是如上文所定义的，在V1代表硫原子的情况下，该式(Ⅰ/h)化合物可以在有机合成的常规条件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/i)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中W、R3、R4、R5和q1是如上文所定义的，★或者在甲醛的存在下，在二甲基甲酰胺中用碱金属氢化物处理，生成式(ⅩⅩ)化合物 该式(ⅩⅩ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/j)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3是如式(Ⅰ)所定义的，☆或者在二氢吲哚核的氮原子上被保护，然后按照Mitsunobu反应条件用式(ⅩⅪ)化合物处理W-OH (ⅩⅪ)其中W是如式(Ⅰ)所定义的，在二氢吲哚核的氮原子的去保护之后，生成式(ⅩⅫ)化合物 其中W是如上文所定义的，该式(ⅩⅫ)化合物◆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/k)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如上文所定义的，◆或者按照与式(Ⅻ)化合物相同的反应顺序，被保护起来，然后转化为伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保护和用式(Ⅹ)化合物处理之后，生成式(Ⅰ/l)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、R4、R5和W是如上文所定义的，化合物(I/a)到(Ⅰ/l)构成了本发明化合物的全部，如果必要的话，这些化合物按照常规的纯化技术加以纯化，如果需要的话，这些化合物可以按照常规的分离技术加以分离为它们不同的异构体，如果需要的话，这些化合物与药学上可接受的酸或碱转化为加成盐。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅪ)化合物是已知产物，或者是按照有机化学中的常规步骤从已知物质获得的产物。
鉴于它们的药理学性质，本发明化合物作为药物可用于焦虑症、恐慌发作、强迫症、恐怖症、冲动障碍、药物滥用、认知障碍、精神病、抑郁症和心境障碍的治疗。
本发明也涉及药物组合物，包含至少一种式(Ⅰ)化合物、其旋光异构体或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐作为活性成分，单独或与一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体相结合。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻部、直肠、经舌、眼部或呼吸给药的那些，尤其是片剂或锭剂、舌下片剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等等。
有效剂量因患者的年龄与体重、给药途径、障碍的性质与严重性、和可能的有关治疗的施用而异，其范围从0.5mg至25mg，每天分一次或多次给药。
下列实施例对本发明举例说明，但不以任何方式限制本发明。所用原料是已知产物或者是根据已知步骤制备的产物。各制备例生成合成中间体，用于本发明化合物的制备。
在实施例中描述的化合物结构是根据惯常的分光光度技术(红外线、核磁共振、质谱法.....)加以测定的。
使用Kofler热板(K.)或显微镜下热板(M.K.)测定熔点。若化合物以盐的形态存在，给定熔点与盐形式产物的熔点相对应。
三环系统使用的编号方式如下，仅供参考 制备1:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈步骤1:5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]苯并环丁烷-1-腈向13.5g 5-氨基苯并环丁烷-1-腈的400ml 1,2-二氯乙烷悬浮液中迅速滴加26.5ml 45％2,2-二甲氧基乙醛的叔丁基甲基醚溶液，随后加入16ml乙酸，然后分批加入39.7g三乙酰氧基硼氢化钠。升温至29C后，反应混合物恢复到环境温度，搅拌1小时15分钟，然后将混合物倒入500ml饱和NaHCO3水溶液中进行水解。除去有机相，用水洗涤，并在减压下浓缩，得到所需产物。
步骤2:5-[N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(甲磺酰)氨基]苯并环丁烷-1-腈将10.8ml甲磺酰氯在20分钟内加入到冷却至0℃的21.6g步骤1所得产物、58ml吡啶与225ml二氯甲烷的溶液中。在0℃下搅拌40分钟后，在环境温度下搅拌20小时，将反应混合物倒入40ml饱和NaHCO3水溶液中。倾析并用各150ml二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，用1N盐酸洗涤，干燥，然后在减压下浓缩，得到预期产物。
步骤3:1-(甲磺酰)-5,6-二氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈在1小时15分钟内将10.9ml氯化钛的450ml甲苯溶液和27.9g步骤2所得产物的450ml甲苯溶液同时倒入回流着的2升甲苯中。当添加完成时，温度下降至40℃，且随后将全部混合物倒入1.8升饱和NaHCO3水溶液中。倾析后，含水相用甲苯萃取，且将有机相合并、洗涤、干燥和浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/环己烷75/25)，分离出预期产物及其区域异构体。熔点142-144℃(M.K.)步骤4:5,6-二氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈将2.6g步骤3所得产物引入到7.7g氢氧化钾的190ml甲醇溶液中。回流12小时后，蒸发除去甲醇，将残余物溶于乙醚。洗涤后，将有机相干燥并浓缩，得到预期产物。熔点126-128℃(M.K.)步骤5:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈将3.43g步骤4所得产物溶于55ml乙酸。在5分钟内，将3.84g氰基硼氢化钠分批加入到冷却至13℃的反应混合物中。待恢复至环境温度后，进行2小时的搅拌，然后将反应混合物冷却至0℃，并加入氢氧化钠溶液(45g，在250ml水中)将pH调至11。所得乳状溶液用乙醚萃取。有机相洗涤、干燥并浓缩，得到预期产物。熔点85-87℃(M.K.)制备2:2,3,6,7-四氢-1H-环丁烷并[e]吲哚-7-腈步骤1:6,7-二氢-3H-环丁烷并[e]吲哚-7-腈使用制备1步骤3所得区域异构体作为反应物，按照制备1步骤4中的操作，得到该产物。
步骤2:2,3,6,7-四氢-1H-环丁烷并[e]吲哚-7-腈从步骤1所得化合物开始，按照制备1步骤5中的操作，得到该产物。制备3:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚步骤1:4-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]苯并环丁烷将1g制备1步骤1所得产物的20ml四氢呋喃与0.22ml无水乙醇溶液在-70℃下加入到40ml液氨中。然后分批加入322mg钠，并在-70℃下搅拌20分钟。加入1.72g NH4Cl使反应终止，蒸发除去所有的氨。将反应混合物溶于饱和NH4Cl溶液，然后用乙醚萃取。随后将有机相干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤2:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚按照制备1步骤2至5中的操作，得到该产物。熔点68-70℃制备4:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-基甲醇步骤1:5-氨基-1-苯并环丁烷羧酸甲酯在10％Pd/C的存在下，将9.74g 5-硝基-1-苯并环丁烷羧酸甲酯在环境温度和大气压下氢化6小时30分钟。过滤并在减压下浓缩后，分离到预期产物。
步骤2:5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-1-苯并环丁烷羧酸甲酯从上步化合物开始，按照制备1步骤1中的操作，得到该产物。
步骤3:5-[N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(甲磺酰)氨基]-1-苯并环丁烷羧酸甲酯从上步化合物开始，按照制备1步骤2中的操作，得到该产物。
步骤4:1-(甲磺酰)-5,6-二氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-羧酸甲酯从上步化合物开始，按照制备1步骤3中的操作，得到该产物。
步骤5:[1-(甲磺酰)-5,6二氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-基]甲醇将1.6g步骤4所得产物的20ml四氢呋喃溶液滴加到0.42g氢化铝锂的7ml四氢呋喃悬浮液中，温度保持在0℃。20分钟后，反应混合物用0.3ml水、0.23ml 20％氢氧化钠溶液然后用1.05ml水水解。过滤除去盐后，滤液在减压下浓缩，得到预期产物。
步骤6:5,6-二氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-基甲醇从上步化合物开始，按照制备1步骤4中的操作，得到该产物。
步骤7:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-基甲醇从上步化合物开始，按照制备1步骤5中的操作，得到该产物。该化合物用硅胶色谱法分离(二氯甲烷/环己烷97/3)。制备5:2,3,6,7-四氢-1H-环丁烷并[g]吲哚-7-基甲醇步骤1:6-乙酰-1-苯并环丁烷甲腈将55.94g 6-三氟乙酰-1-苯并环丁烷甲腈的600ml吡啶溶液用氮净化15分钟；加入30.5ml三乙胺、117.44ml丁基乙烯基醚、2.25g 1,3-双(二苯膦基)丙烷和1.02g乙酸钯，将反应混合物在回流下加热2小时。然后在一小时内滴加400ml 1N盐酸，在环境温度下搅拌3小时后，反应混合物用乙醚萃取。有机相洗涤、干燥并浓缩，得到残余物，用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷100％)，分离到预期产物。熔点55-59℃步骤2:6-羟基亚氨基乙基-1-苯并环丁烷甲腈将10.07g步骤1产物与6.13g盐酸羟胺的200ml吡啶溶液在环境温度下搅拌19小时。蒸发除去吡啶后，将所得黄色的油溶于二氯甲烷和水。除去有机相，干燥并浓缩，分离到预期产物。熔点108-110℃
步骤3:N-(1-氰基苯并环丁烷-6-基)乙酰胺将9.96g PCl5分四次加入到冷却至0℃的8.9g步骤2所得产物的160ml乙醚溶液中。在0℃下搅拌2小时后，反应混合物恢复至环境温度并维持12小时，然后倒入水/冰混合物并搅拌20分钟。倾析并用乙醚萃取后，合并有机相，干燥然后在减压下浓缩，得到预期产物。熔点＜50℃步骤4:6-氨基-1-苯并环丁烷羧酸乙酯在0℃下，将HCl气流引入5.04g步骤3所得产物的400ml无水乙醇溶液中，直至饱和。反应混合物然后在回流下加热18小时。浓缩溶剂后，将残余物溶于冰水，用碳酸钠溶液赋予碱性，用二氯甲烷萃取。除去有机相，干燥并浓缩，得到预期产物。
步骤5:2,3,6,7-四氢-1H-环丁烷并[g]吲哚-7-基甲醇从上步化合物开始，按照制备4步骤2至7中的操作，得到该产物。制备6:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-5-腈在步骤1中使用4-氨基-1-苯并环丁烷甲腈作为反应物，按照制备1步骤1至5中的操作，得到该产物。熔点103-107℃制备7:2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-5-基甲醇在步骤1中使用4-硝基-1-苯并环丁烷羧酸乙酯作为反应物，按照制备4步骤1至7中的操作，得到该产物。制备8烟酰叠氮化物向12.3g烟酸的100ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入14.2ml三乙胺，然后冷却至0℃，再加入22ml二苯磷酰基叠氮化物的50ml二甲基甲酰胺溶液。搅拌2小时后，将反应混合物倒在冰上。用乙醚萃取后，有机相用NaHCO3溶液洗涤，干燥并浓缩后得到9.68g预期产物。制备9:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基氨基甲酸苯基酯步骤1:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基胺将14.35g氯化锡的30ml浓盐酸溶液加入到5g 2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶的混合物中，全部混合物在回流下加热1小时。反应混合物冷却，加入浓氢氧化钠溶液调至碱性pH。过滤除去沉淀后，含水相用乙酸乙酯萃取。常规操作后，分离到预期产物的紫色粉末。熔点95-100℃(M.K.)步骤2:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基氨基甲酸苯基酯将3ml氯甲酸甲酯滴加到维持在-20℃下的4.5g步骤1所得产物、3.3ml三乙胺与180ml二氯甲烷的溶液中。恢复至环境温度后，反应混合物用碳酸氢钠洗涤，干燥并在减压下浓缩。残余物的硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇/NH4OH:98/2/0.29)分离到预期产物。实施例1:N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺将7.4g制备8化合物的40ml甲苯溶液在回流下加热2小时30分钟，然后冷却至环境温度。然后滴加0.99g制备3产物的50ml二氯甲烷溶液。搅拌18小时后，反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇95/5)分离到预期产物，然后从乙醇中重结晶。熔点178-180℃(M.K.)实施例2:6-(羟甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制备4化合物作为反应物，按照实施例1中的操作，得到该产物。熔点195-200℃(M.K.)实施例3:6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制备1化合物作为反应物，按照实施例1中的操作，得到该产物。熔点203-207℃(M.K.)实施例4:5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制备6化合物作为反应物，按照实施例1中的操作，得到该产物。熔点209-211℃(M.K.)实施例5:5-(羟甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制备7化合物作为反应物，按照实施例1中的操作，得到该产物。熔点:167-173℃(M.K.)实施例6:7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氢-3H-环丁烷并[e]吲哚-3-羧酰胺使用制备2化合物作为反应物，按照实施例1中的操作，得到该产物。熔点:203-205℃(M.K.)实施例7:7-(羟甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氢-1H-环丁烷并[g]吲哚-1-羧酰胺使用制备5化合物作为反应物，按照实施例1中的操作，得到该产物。熔点:216-220℃(M.K.)实施例8:6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羟基环己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步骤1:6-(1-羟基环己基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈将4.1g制备1所得产物溶于215ml四氢呋喃。将反应混合物冷却至-80℃，并用推式注射器加入19.25ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液。当添加完成后，搅拌20分钟然后在3分钟内倒入6.2ml环己酮。在-80℃下接触2小时后，全部混合物恢复至环境温度，并加入23ml饱和氯化铵水溶液和135ml水。倾析后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。所得残余物用异丙醚固化，并过滤，得到所需产物，滤液用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/AcOEt:90/10)，目的是分离额外数量的预期产物。熔点:168-170℃步骤2:6-(1-羟基环己基)-1-(甲磺酰)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈使4g步骤1所得产物在制备1步骤2中的条件下反应。
步骤3:1-[6-(氨甲基)-1-(甲磺酰)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-基]环己醇将5.5g步骤2所得产物溶于含有2mg阮内镍的250ml 3.6N含氨甲醇溶液。反应混合物在60℃、30巴压力下氢化24小时。过滤和蒸发除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤至中性，干燥并浓缩以分离预期产物。
步骤4:1-[6-[(二甲氨基)甲基]-1-(甲磺酰)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-基]环己醇将5.37g步骤3所得胺溶于130ml乙腈。冷却至0℃后，向该溶液中引入2.9g氰基硼氢化钠和6.9ml 37％甲醛水溶液，同时保持温度在0℃。在环境温度下反应20小时后，混合物用210ml 1N盐酸水解，然后搅拌3小时。反应混合物用30ml乙醚洗涤，然后用20％氢氧化钠溶液赋予碱性。含水相用二氯甲烷萃取。干燥和蒸发后，残余物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/EtOH:95/5)，得到预期产物。熔点:156-158℃(M.K.)步骤5:1-{6-[(二甲氨基)甲基]-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-基}环己醇将3.75g步骤4所得产物的100ml四氢呋喃溶液滴加到冷却至-50℃的400ml液氨中。分批加入0.56g钠并搅拌15分钟。加入2.65g氯化铵使反应终止。全部混合物恢复至环境温度以挥发氨，然后溶于水并用乙醚萃取。干燥、蒸发并从乙腈中重结晶，得到预期产物。熔点159-161℃(M.K.)步骤6:6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羟基环己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用步骤5所得产物作为反应物，按照实施例1中的操作，得到该产物。熔点207-209℃(M.K.)实施例96-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步骤1:6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈将15ml 1.6N正丁基锂的己烷溶液在30分钟内加入到冷却至-70℃的2g制备1产物的40ml四氢呋喃溶液中，然后倒入2.82g二苯基硫的8ml四氢呋喃溶液。反应混合物缓慢恢复至环境温度。反应2小时后，将混合物倒入1.2升饱和氯化铵溶液中，然后用乙醚萃取。合并有机相，用酸-碱交换法纯化，分离到预期产物。
步骤2:6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺按照实施例1所述操作，将0.43g步骤1所得产物用0.297g制备8化合物处理，得到预期产物。熔点110-113℃(M.K.)实施例10:6-氰基-6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步骤1:6-环己基-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-6-腈将15ml 1.6N正丁基锂的己烷溶液在30分钟内加入到冷却至-70℃的2g制备1产物的20ml四氢呋喃溶液中。接触30分钟后，在25分钟内倒入2.17ml溴代环己烷，且反应混合物温度逐渐升至-20℃，随后倒入饱和氯化铵溶液中，最后用乙醚萃取。二氧化硅纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)得到预期产物的油形式。
步骤2:6-氰基-6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺按照实施例1所述操作，将0.33g步骤1所得产物用0.25g制备8化合物处理，得到预期产物。熔点224-227℃(M.K.)实施例11:6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步骤1:6-环己基-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚将0.5g实施例10步骤1所得产物的10ml无水四氢呋喃与0.11ml无水乙醇溶液在-78℃下倒入20ml液氨中，然后分批引入0.15g钠。在该温度下接触30分钟后，反应混合物用0.83g氯化铵处理。蒸发除去氨后，将残余物溶于饱和氯化铵溶液，用乙醚萃取，醚相洗涤、干燥和浓缩，得到预期产物。
步骤2:6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺按照实施例1所述操作，将0.43g步骤1所得产物用0.36g制备8化合物处理，得到预期产物。熔点187-190℃(M.K.)实施例12:6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺将由0.5g实施例9所得产物、0.6g制备9产物、0.16ml三乙胺与16ml二甲基甲酰胺组成的混合物在100℃下加热1小时。蒸发除去二甲基甲酰胺后，将残余物溶于100ml二氯甲烷，用10％氢氧化钠溶液和水洗涤，然后干燥并在减压下浓缩，二氧化硅纯化(二氯甲烷/乙醇/NH4OH:98/2/0.4)和从乙腈中重结晶后得到预期产物。
本发明化合物的药理学研究实施例13:Vogel冲突试验对体重230至250g的雄性Wistar大鼠(IFFA-CREDO)进行该试验，分4组，在动物房的笼子内铺上锯屑，可自由进食和饮水，试验前饲养5天，条件如下温度21±1℃，湿度60±5％，12小时昼夜循环(07:00-19:00)。
在动物到达后的星期一，将动物转移到实验室，一直呆到星期五，进行试验。从星期一至星期四的4天里，动物每天只有一小时饮水时间(从09:00至10:00)。
在试验前一天，从15:00开始将动物隔离在笼子中的格架上，禁食禁水。
在透明的塑料笼中进行试验，笼子放在隔音和通风的外壳内。笼子具有铬钢底。饮水瓶的金属尖端伸入笼中距金属底6cm高处。底和瓶子尖通过电缆连接到仪器上，该仪器记录动物的舐舔并控制电击的施加。调节仪器，使动物每舔20次瓶尖受到一次电击(在尖端与金属底之间)。
在试验当天，在放入试验笼中之前30分钟对动物注射(s.c.)生理血清(对照)或供试产物。一旦动物进行了20次舐舔并受到第一次电击(持续0.5秒，强度0.300mA)，立即开始试验期间。在3分钟内，每当进行20次舐舔，动物都受到一次电击。
结果是在3分钟试验过程中动物舐舔和受到电击的次数。
将受治疗动物舐舔和受到电击的次数与对照动物比较，先进行方差分析，再进行Dunnett检验，p＜0.05。与对照相比，抗焦虑产物增加动物舐舔和受到电击的次数。在3分钟内，口渴动物非惩罚性平均舐舔次数为674.9±44.5(N=7)，仅供参考。
产物的效力以最低有效剂量(MED)表示，也就是说，与对照相比产生显著差异的最低剂量。对实施例1产物来说，该剂量为2.5mg/kg s.c.。
实施例1产物结果
*p＜0.05实施例14小鼠大理石埋藏试验该试验评价药剂抑制小鼠自发性大理石埋藏行为的能力，该抑制作用预示了抗抑郁和/或抗冲动作用。将体重20至25g的雄性NMRI种小鼠(Iffa-Credo l’Arbresle，法国)在实验当天单独放在含有5cm锯屑的Macrolon盒(30×18×19cm)中，盖上带孔的有机玻璃板。二十四只“虎眼”玻璃大理石均匀分布在盒子外围的锯屑上。30分钟自由活动结束后，从盒子中取出动物，计数所埋藏的大理石数。
例如，实施例1产物的MED(最低有效剂量)为2.5mg/kg s.c.。实施例15药物组合物片剂制备1000片片剂的配方，每片含5mg活性成分实施例1化合物………………………………5g羟丙基甲基纤维素……………………………5g小麦淀粉………………………………………10g乳糖……………………………………………100g硬脂酸镁………………………………………2g
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中n代表0至6的整数，R1代表选自氢、羟基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、氨基羰基(氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)和NR4R5的基团，其中R4和R5可以是相同或不同的，代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基和直链或支链(C2-C6)炔基的基团，R2代表选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、羟甲基、式 和-U-V-W基团的基团，其中*T代表单环或多环的(C3-C12)环烷基，该环烷基的一个碳原子有可能任选地被选自氧、硒、式S(O)p基团和式SiR6R7基团的基团所替代，其中p代表0至2的整数，且包括0和2，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基，*U代表一条键或亚甲基，*V代表一条键、氧原子或S(O)q基团，其中q是0至2的整数，且包括0和2，*W代表选自芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基的基团，和R3代表选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基的基团；其中·芳基被理解为这样的基团，选自苯基、联苯、萘基、二氢萘基、四氢萘基、2,3-二氢茚基、茚基和苯并环丁基，这些基团每一个都任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、氨基、单烷基氨基、其中烷基部分可以是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基、其中烷氧基部分可以是直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基氨基羰基(每个氨基部分的氮原子任选地被相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)、吡啶基、吡啶氧基和吡啶氧基甲基，后面三个基团任选地被直链或支链(C1-C6)烷基取代，·杂芳基被理解为芳族单环系统、或者其中一个环是芳族的而另一个环是芳族的或部分氢化的二环系统，具有5至12个环原子，且含有一、二或三个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，每个基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自对上述芳基所述的取代基，·环烷基被理解为单环或多环系统，具有3至12个环原子，且任选地含有一个或多个不饱和度，其中该不饱和度不会给所述环系带来芳族特征。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R2代表氢原子。
3.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R2代表式 基团，其中T是如式(Ⅰ)所定义的，n是1，R1代表氰基或氨基，后者任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于n是0,R1代表氢原子或氰基，R2代表氢原子。
5.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于n是0,R1代表氢原子或氰基，R2代表式-U-V-W基团，其中U代表单键，V代表式S(O)p基团，其中p是如式(Ⅰ)所定义的，W代表芳基。
6.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R3代表杂芳基。
7.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R3代表吡啶基。
8.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该化合物是-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-iH-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-羟甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-羟甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氢-3H-环丁烷并[e]吲哚-3-羧酰胺，-7-羟甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氢-1H-环丁烷并[g]吲哚-1-羧酰胺，-6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羟基环己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-iH-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-环己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氢-1H-环丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺。
9.制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中R’1代表选自氢、氰基、羟基亚甲基、羧基和直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基的基团，在还原性胺化条件下，该式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应(AO)2CHCHO (Ⅲ)其中A代表直链或支链(C1-C6)烷基，生成式(Ⅳ)化合物 其中A和R’1是如上文所定义的，该式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物处理ClSO2E (Ⅴ)其中E代表直链或支链(C1-C4)烷基、苯基或对甲苯甲酰，生成式(Ⅵ)化合物 其中A、E和R’1是如上文所定义的，在酸性条件下，该式(Ⅵ)化合物环化生成式(Ⅶ)化合物 其中E和R’1是如上文所定义的，该式(Ⅶ)化合物在醇性溶剂中用碱金属氢氧化物处理或者在液氨中用钠处理，生成式(Ⅷ)化合物 其中R’1是如上文所定义的，然后按照有机合成的常规条件将该式(Ⅷ)化合物还原生成式(Ⅸ)化合物 其中R’1是如上文所定义的，该式(Ⅸ)化合物用式(Ⅹ)异氰酸酯处理R3-N=C=O (Ⅹ)其中R3是如式(Ⅰ)所定义的，生成式(Ⅰ/a)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’1和R3是如上文所定义的，或者在R’1代表氰基的情况下，该式(Ⅸ)化合物★用式(Ⅺ)酮处理 其中T是如式(Ⅰ)所定义的，生成式(Ⅻ)化合物 其中T是如上文所定义的，然后，该式(Ⅻ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)异氰酸酯处理，生成式(Ⅰ/b)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中T和R3是如上文所定义的，☆或者在二氢吲哚基团的胺的保护之后，按照有机合成的常规方法还原，生成式(ⅩⅢ)化合物 其中T是如上文所定义的，P1是常规的保护基团，然后利用有机化学的常规方法，取代该式(ⅩⅢ)化合物的伯胺官能团，转化为仲胺官能团、再转化为叔胺官能团，生成式(ⅩⅣ)化合物 其中R4和R5是如式(Ⅰ)所定义的，T和P1是如上文所定义的，在二氢吲哚核的氮原子的去保护之后，该式(ⅩⅣ)化合物用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/c)的化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中T、R4、R5和R3是如上文所定义的，★或者在式(ⅩⅤ)化合物的存在下，用强碱或碱金属醇化物处理W1-X (ⅩⅤ)其中W1代表直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基，且X代表离去基团，例如卤原子、或三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团，生成式(ⅩⅥ)化合物 其中W1是如上文所定义的，该式(ⅩⅥ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/d)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1和R3是如上文所定义的，☆或者在二氢吲哚核的氮原子的保护之后，象式(Ⅻ)化合物那样转化为伯胺、仲胺、再转化为叔胺，在去保护和在如上文所述的式(Ⅹ)化合物存在下的处理之后，生成式(Ⅰ/e)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1、R3、R4和R5是如上文所定义的，★或者在含氯有机溶剂中用溴处理，生成式(ⅩⅦ)化合物 该式(ⅩⅦ)化合物与式(ⅩⅧ)化合物反应W-V1-H (ⅩⅧ)其中W是如式(Ⅰ)所定义的，且V1代表氧原子或硫原子，生成式(ⅩⅨ)化合物 该式(ⅩⅨ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/f)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、V1和W是如上文所定义的，在V1代表硫原子的情况下，该式(Ⅰ/f)化合物可以在有机合成的常规条件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/g)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如式(Ⅰ)所定义的，且q1是1至2的整数，包括1和2，☆或者按照与式(Ⅻ)化合物相同的反应顺序，被保护起来，然后转化为伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保护和用式(Ⅹ)化合物处理之后，生成式(Ⅰ/h)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中V1、W、R3、R4和R5是如上文所定义的，在V1代表硫原子的情况下，该式(Ⅰ/h)化合物可以在有机合成的常规条件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/i)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中W、R3、R4、R5和q1是如上文所定义的，★或者在甲醛的存在下，在二甲基甲酰胺中用碱金属氢化物处理，生成式(ⅩⅩ)化合物 该式(ⅩⅩ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/j)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3是如式(Ⅰ)所定义的，☆或者在二氢吲哚核的氮原子上被保护，然后按照Mitsunobu反应条件用式(ⅩⅪ)化合物处理W-OH(ⅩⅪ)其中W是如式(Ⅰ)所定义的，在二氢吲哚核的氮原子的去保护之后，生成式(ⅩⅫ)化合物 其中W是如上文所定义的，该式(ⅩⅫ)化合物◆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物处理，生成式(Ⅰ/k)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如上文所定义的，◆或者按照与式(Ⅻ)化合物相同的反应顺序，被保护起来，然后转化为伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保护和用式(Ⅹ)化合物处理之后，生成式(Ⅰ/l)化合物，为式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、R4、R5和W是如上文所定义的，化合物(Ⅰ/a)到(Ⅰ/l)构成了本发明化合物的全部，如果必要的话，这些化合物按照常规的纯化技术加以纯化，如果需要的话，这些化合物可以按照常规的分离技术加以分离为它们不同的异构体，如果需要的话，这些化合物与药学上可接受的酸或碱转化为加成盐。
10.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至9任意一项的式(Ⅰ)化合物作为活性成分，单独或与一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体相结合。
11.根据权利要求10的药物组合物，含有至少一种根据权利要求1至9任意一项的活性成分，用于焦虑症、恐慌发作、强迫症、恐怖症、冲动障碍、药物滥用、认知障碍、精神病、抑郁症和心境障碍的治疗。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐:其中:n代表0至6的整数,R
文档编号A61P25/00GK1323796SQ0111638
公开日2001年11月28日 申请日期2001年4月13日 优先权日2000年4月13日
发明者J－L·派格里昂, B·高蒙特, M·米兰, F·里琼尼, D·库萨克 申请人:阿迪尔公司