专利名称：血流改善剂和血栓预防剂或药物的制作方法
背景技术：
现已采用例如JP1-28757B或US3,683,076中所述的方法制备了葡糖胺盐，特别是硫酸盐或盐酸盐。US3,683,076也公开了葡萄糖胺盐胶囊或片剂用作治疗关节炎的药物。葡糖胺衍生物例如N-乙酰基葡糖胺由于其生理活性也越来越引起了人们的兴趣。
随着近来日本饮食的西化，越来越多的人患上了与血流障碍有关的疾病，例如血栓形成。现在人们已经把血流看作是健康的晴雨表。在各种媒体中都会发现关于血流改善食品如日本杏提取物的报道。
发明概述以前述的观点，本发明的主要目的是提供新的易于口服的血流改善剂。
本发明涉及葡糖胺盐或葡糖胺衍生物基于其血流改善作用的新用途。
本发明者已经进行了筛选以寻找具有血流改善作用的化合物。结果，出人意料地发现当给药或用其他方式口服葡糖胺盐或葡糖胺衍生物时，它能够给血流带来显著的改善，从而完成了本发明。
更具体地说，本发明是涉及含有葡糖胺盐或葡糖胺衍生物作为活性成分的血流改善剂。它能够用于预防和/或治疗血栓形成。它可用作血栓形成预防剂和/或药物，或者作为改善血流并预防和/或治疗血栓形成的饮料或食品。特别地，本发明提供下列改善剂、预防剂或药物，营养饮料或食品、方法和用途(1)一种含有葡糖胺盐或葡糖胺衍生物作为活性成分的血流改善剂。
(2)一种含有葡糖胺盐或葡糖胺衍生物作为活性成分的血栓形成预防剂和/或药物。
(3)一种含有葡糖胺盐或葡糖胺衍生物用于血流改善或者预防或治疗血栓形成的营养饮料或食品。
(4)一种改善血流的方法，它包括向人体给药有效剂量的葡糖胺盐或葡糖胺衍生物。
(5)一种预防或治疗血栓形成的方法，它包括给药病人给药有效剂量的葡糖胺盐或葡糖胺衍生物。
(6)葡糖胺盐或葡糖胺衍生物在改善整个人体血流的用途。
(7)葡糖胺盐或葡糖胺衍生物在预防或治疗人体血栓形成的用途。
在给药葡糖胺盐或葡糖胺衍生物之后短时间内就能够观察到血流显著的改善或增加。因此，本发明对于保持健康以及对于血栓形成的预防和/或治疗是有效的。
本发明和优选实施方案的详细描述在下文中将详细描述本发明。
由于用于本发明的葡糖胺盐是药学上可接受的，所以对它没有特别的限制。无机酸盐和有机酸盐都是可用的。然而，一般地，使用无机酸盐，例如硫酸盐和盐酸盐，在本发明中优选盐酸。可用于本发明的有机酸盐实例包括醋酸盐、柠檬酸盐和苹果酸盐。
葡糖胺衍生物的例子是分别通过用15到150范围内的低分子量基团如烷基或酰基改性葡糖胺的氨基得到的衍生物。
尽管未曾阐明葡糖胺盐或衍生物能达到血流改善作用的机理，但人们都知道在活体中葡糖胺盐或衍生物被代谢，随后转化成游离的葡糖胺。由于用酸或生物酶除去了改性基团，使它们易于转化成葡糖胺如葡糖胺盐或N-酰基葡糖胺或其盐，所以人们认为这些是优选的。因此，优选的葡糖胺衍生物的实例包括分别以例如低级酰基、低级磺酰基或低级膦酰基的基团保护葡糖胺的氨基得到的那些，例如，N-(低基酰基)葡糖胺、N-(低级磺酰基)葡糖胺或N-(低级膦酰基)葡糖胺。
本发明中的低级酰基的例子包括C1-6酰基，优选C1-3酰基。
按照本发明的血流改善剂和血栓形成预防剂或药物可由葡糖胺盐或衍生物单独组成，但是一般地，可以通过把葡糖胺盐和药物、饮料或食品添加剂例如载体、赋形剂和助剂(矫正剂、甜味剂、粘合剂，等等)，采用本领域已知的方法制备成液体或固体制剂例如饮料、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊或胶冻来提供。载体和赋形剂的实例包括水和糖类。改善剂、预防剂或药物中葡糖胺盐或衍生物的含量一般是，但并非限制为，0.2％(以重量计；下文同样采用)或更多，优选1％或更多，可以到100％。
按照本发明的用于改善血流或者预防或治疗血栓形成的营养饮料或食品，可通过混合葡糖胺盐或衍生物和适当的饮料或食品混合获得。
对可与葡糖胺盐或衍生物混合的饮料或食品没有特别的限制。饮料或食品的例子是奶类饮料如牛奶、饮料例如保健饮料和食品例如火腿和香肠。
在营养饮料或食品中的葡糖胺盐或衍生物的含量并没有特别的限制，一般是0.1％或更多，优选0.3％或更多，更优选0.5％或更多，都以整个饮料或食品的总量为准。对于含量的上限没有特别的限制，但是从味道等角度考虑，上限一般是10％，优选5％，更优选4％。
按照本发明的改善血流的方法可通过单独或向患者给药有效剂量的葡糖胺盐或衍生物或与一种或多种无毒的添加剂共同给药来实现，添加剂可包括上述的饮料或食品，选择性地将葡糖胺盐或衍生物和一种或多种无毒的添加剂配制成血流改善剂或者血栓形成预防剂或药物。
作为血流改善剂或者血栓形成预防剂或药物，葡糖胺盐或衍生物的成人每天用量一般是，但是并非限制于，0.3g或更多，优选0.5g或更多，更优选1g或更多。对于上限无特别的限制，由于葡糖胺盐或衍生物实际上是无毒的，但上限一般是20g，优选10g，更优选5g。
在下文基于下列试验和实施例描述本发明。
试验1从每个用过通常早餐的成人志愿者(A男性，B女性，C女性，D女性，E男性)中，在100p.m.收集第一血样(10mL)。收集血样之后，立即向志愿者给药1.5g盐酸葡糖胺和50mL水。给药之后30分钟、60分钟和90分钟收集血样(每个10mL；5％肝素化)。通过VLSI技术构成的毛细管模型的微通道阵流量分析器(MC-FAN)测定每个血样的流动性。测定按以下描述的进行。
血流改善作用的测定新鲜的5％肝素化的全血样，是通过加入0.5重量份的1000IU/mL的肝素钠溶液至9.5重量份的相应血样中获得的，通过采用微通道阵流量分析器(MC-FAN)，在20cmH2O吸力下使上述血样流经8736个7μm宽、30μm长和4.5μm深(血样6-7)的平行微通道。测量流过微通道的100μL全血样的通过时间。采用在全血样测量之前测量的100μL的生理盐水经过微通道必需的通过时间，按照下列公式转化全血样通过时间如果生理盐水的通过时间是12秒，全血的通过时间×12秒/生理盐水的通过时间，得到一种可用的数值，这种数值记录为血液通过时间。
结果如表1所示，包括在盐酸葡糖胺给药之后收集的血样的全血通过时间的指数，它们以在盐酸葡糖胺给药之前收集的相应血样的那些为基准(％相对于100％的初始值)。
表1血液通过时间的变化
*给药之后经过的时间(分钟)表1显然表明，在盐酸葡糖胺给药之后收集的全血样(100μL)的通过时间，减少至60.7％至74.6％的盐酸葡糖胺给药之前相应的通过时间，由此证明了通过葡糖胺盐给药的显著血流改善作用的可行性。
实施例1下列成分溶于蒸馏水中，以制备含葡糖胺盐的、总体积50mL的血流改善剂饮料(pH2.35)。
试验2从每个男性/女性成人志愿者(A男性，B男性，C男性，D女性)中，以与试验1中相同的方法收集第一血样(10mL)。在血样收集之后，立即向志愿者给药50mL含葡糖胺盐的血流改善剂饮料。按照试验1的步骤，在给药之后过30分钟、60分钟和90分钟收集血样(每个10mL；5％肝素化)。以与试验1相同的方法测定每个血样的流动性。结果如表2所示。
表2血液通过时间的变化
*给药之后经过的时间(分钟)试验3按照试验1进行试验，除了采用N-乙酰基葡糖胺代替盐酸葡糖胺之外，用与试验1中相同的方法测定N-乙酰基葡糖胺的血流改善作用。
给药之前的平均血液通过时间是60.9秒。给药之后过30分钟，平均血液通过时间显著减少至36.5秒。给药之后过1小时，平均血液通过时间回升到给药之前的数值。
权利要求
1.一种含有葡糖胺盐或葡糖胺衍生物作为活性成分的血流改善剂。
2.一种含有葡糖胺盐或葡糖胺衍生物作为活性成分的血栓形成预防剂或药物。
3.一种用于血流改善或者预防或治疗血栓形成的营养饮料或食品，它含有葡糖胺盐或葡糖胺衍生物。
4.一种改善血流的方法，它包括向人体给药有效剂量的葡糖胺盐或葡糖胺衍生物。
5.一种预防或治疗血栓形成的方法，它包括向病人给药有效剂量的葡糖胺盐或葡糖胺衍生物。
6.葡糖胺盐或葡糖胺衍生物在改善整个人体血流的用途。
7.葡糖胺盐或葡糖胺衍生物在预防或治疗人体血栓形成的用途。
全文摘要
由于葡糖胺盐和衍生物对血流改善有效，因此，它能够预防和/或治疗由血流障碍引起的疾病，例如血栓形成。葡糖胺盐或葡糖胺衍生物用作活性成分可提供血流改善剂，血栓形成预防剂或药物，和改善血流或者预防和/或治疗血栓形成的营养饮料或食品。给药葡糖胺盐或葡糖胺衍生物能够改善血流并能够预防和/或治疗血栓形成。
文档编号A61P7/00GK1397282SQ0112545
公开日2003年2月19日 申请日期2001年7月18日 优先权日2000年7月18日
发明者齐藤辰二, 坂本广司 申请人:大日精化工业株式会社