专利名称：β－环糊精包合物渗透泵控释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，特别是一种基于β-环糊精与低水溶性药物的包合增溶作用为基础的口服控释药物制剂。
背景技术：
口服控释药物制剂的目的是改变药物释放速率，向患者胃肠道恒速释放或延迟释放药物(见“缓释与控释药物转运系统”，3-6页，JR Robinson编，Marcel Debber公司出版)美国专利公开了转动格列吡嗪的渗透泵型控释制剂。它带有双层片心和片心外包裹的半渗透型控释衣膜双层片心则包括含药层和助推动力层两部分，该类制剂的释放效果令人满意，但工艺极为复杂，引起生产费用高昂。
美国专利5874418公开了活性药物与硫代烷基醚-β-环糊精[SAE-β-CD]的物理混合物制备的固体控释制剂，在体外呈现良好控制释放效果。但是SAE-β-CD目前还只是在实验室少量合成，尚未有产品上市，限制了它的广泛研究和应用。
发明内容
本发明提供了一种低水溶性药物口服给药控释药物制剂，其主要由低水溶性活性药物化合物、β-环糊精、渗透压促进剂、压片赋形剂和半渗透膜成膜材料组成。其中低水溶性活性药物化合物与β-环糊精以包合物形式存在。
本发明是将有效量的活性药物与β-环糊精包合物、渗透压促进剂和压片赋形剂混合、随后压成片心；采用适宜的成膜材料和致孔剂对片心进行包衣，并在必要时在包衣膜上制孔，最终得到符合要求的控释制剂。
本发明提供的控释药物制剂包括包衣膜和固体片心。包衣膜包括成膜材料和致孔剂；固体片心包括有效剂量的活性药物与β-环糊精的包合物、适宜的渗透压促进剂和压片赋形剂，其中活性药物与β-环糊精形成包合物的包合率应大于70％。
本发明所适用的低水溶性药物可定义为在水中溶解度＜1mg/ml。这类化合物的实例包括格列吡嗪、格列本脲等磺脲类降血糖药物以及雌二醇、氢氯噻嗪、长春西汀、尼索地平等其它低水溶性药物。
本发明片心处方中活性药物与β-环糊精的包合物可通过如下工艺方法制备研磨法、饱和溶液法、喷雾干燥法、冷冻干燥法。形成的包合物中，未包合的游离药物含量应小于30％。
本发明片心处方中的渗透压促进剂用以调节活性药物和β-环糊精包合物的释放速率，具体可以从如下物质中选取乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、NaCl、KCl、CaCl2、K2SO4或上述物质混合使用。渗透压促进剂用量可以根据实际释放行为需要，占片心总重的5％～90％。
本发明中的包衣膜用以控制活性药物和β-环糊精从片心中的释放；致孔剂则通过在包衣膜表面形成微小孔道来提高包衣膜对水分的通透性。其中成膜材料可以从以下范围内选取醋酸纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，丙烯酸树脂，醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲基纤维素酞酸酯，聚乙烯醇或上述材料混合使用。致孔剂主要包括甘油、丙二醇和聚乙二醇类(分子量200～8000)。
为了使低水溶性活性药物获得较好的包合增溶效果，以及使制成的控释制剂呈现良好的恒速释放效果，在制备包合物时，β-环糊精与活性药物应成一定比率，而具体比率则受药物自身溶解度、应用的剂量以及药物与β-环糊精的结合常数等因素的影响。综合上述因素，就可以确定片心中β-环糊精的用量以及β-环糊精和药物的比率。
虽然大部分药物与β-环糊精形成摩尔比为1∶1的包合物，但活性药物溶解度增加的程序与β-环糊精的浓度以及药物与β-环糊精的结合常数直接相关。对于药物与β-环糊精结合常数小于500的极弱结合型包合物，β-环糊精与药物的摩尔比需达到100∶1才能获得最大增溶效果，若规定片重小于1g，是每片中活性药物含量最多不能超过1mg；而对于药物与β-环糊精结合常数大于20000的强结合型包合物，β-环糊精与药物达到最大增溶效果时的摩尔比可接近1∶1，则每片中活性药物含量可达到50mg。因此，在制备本发明所述的控释制剂时，β-CD与药物的摩尔比可在100∶1至1∶1范围内，但通常的应用范围为20∶1至1∶1范围内。
在本发明制剂中，为获得理想的缓、控释释放效果，半渗透性包衣膜应占制剂重量的2～15％。
在制备本发明制剂中，可能需要的包衣膜上制孔以获得需要的释药行为，具体的制孔方法包括机械钻孔和激光制孔。
可用释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第二法，桨法)的装置测量本发明制剂的药物释放性能。
本发明工艺比较简单，其中低水溶性活性药物与β-环糊精形成包合物，提高了水溶性。本发明制剂在体外胃肠道模型中恒速释放药物，可预见在临床使用中可向患者胃肠道恒速释放药物，提高治疗效果。
图1表示采用规定的释放度测定方法，本发明制剂(按实施例1(a)和1(b)制备)的体外累积释放度曲线；图2表示采用规定的释放度测定方法，本发明制剂(按实施例2(a)、2(b)和2(c)制备)的体外累积释放度曲线；图3表示采用规定的释放度测定方法，本发明制剂(按实施例3制备)的体外累积释放度曲线；图4表示采用规定的释放度测定方法，本发明制剂(按实施例4制备)的体外累积释放度曲线。
具体实施例方式实施例1格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片本实施例以格列吡嗪为模型药物，通过采用不同的渗透压促进剂来阐明本发明提供的控释制剂的制备方法。
(a)
相溶解度的研究用乳糖饱和溶液配制一系列不同浓度的β-环糊精溶液(0，5，10，15，20，25，30mg/ml)，分别置于容器中，将过量药物加入上述溶液中。摇匀，加盖密封，放入37℃恒温水浴中振摇5天。各取滤液5ml分置于10ml容量瓶中，以蒸馏水定容，摇匀。于275nm处测定紫外吸收度，并计算相应的药物溶解度。随后用Higuchi和Connors的方法计算包合物的结合常数为5241，并判定格列吡嗪与β-环糊精形成1∶1的包合物。
环糊精包合物的制备分别称取摩尔比为10∶1的β-环糊精和格列吡嗪。将β-环糊精置于乳钵中，加入一体积水适当研磨；将格列吡嗪用适量甲醇溶解；随后，边研磨边滴加格列吡嗪甲醇液，充分混合，研磨至糊状。于60℃烘箱中干燥4小时，过80目筛，即得包合物。
片心的制备将片心所有成分分别过80目筛后，按照处方量混合均匀，然后在压片机上用11mm浅凹冲直接压片，制备所需数量的645mg重量的片剂。
渗透泵控释片的制备将88％的醋酸纤维素(乙酰化率为39.8％)和12％的PEG4000溶于丙酮∶水(95∶5)的混合溶剂中，配制成固含量为3％的包衣液。将片心置于包衣锅内进行包衣操作，直至片心外包衣膜增重达到片重的3.5％为止。包衣后的产品在40℃下干燥12小时，然后在片表面制0.4mm的释药孔，即得。
(b)
相溶解度的研究用甘露醇饱和溶液配制一系列不同浓度的β-环糊精溶液(0，5，10，15，20，25，30mg/ml)，分别置于容器中，将过量药物加入上述溶液中。摇匀，加盖密封，放入37℃恒温水浴中振摇5天。各取滤液5ml分置于10ml容量瓶中，以蒸馏水定容，摇匀。于275nm处测定紫外吸收度，并计算相应的药物溶解度。随后用Higuchi和Connors的方法计算包合物的结合常数为1507，并判定格列吡嗪与β-环糊精形成1∶1的包合物。
按照方法(a)制备格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片。
体外释放度测定采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第三法)的装置，照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，以pH7.4磷酸盐缓冲液200ml为溶剂，转速为每分钟50转，对制得的控释片进行释放度测定。在各时间点采样，采用紫外分光光度法在275nm的波长处分别测定吸收度，并计算释放量。
实施例2格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片本实施例以格列吡嗪为模型药物，通过采用不同的包合物制备方法来阐明本发明提供的控释制剂的制备方法。(a)
环糊精包合物的制备分别称取摩尔比为40∶1的β-环糊精和格列吡嗪。将β-环糊精置于乳钵中，加入一体积水适当研磨；将格列吡嗪用适量甲醇溶解；随后，边研磨边滴加格列吡嗪甲醇液，充分混合，研磨至糊状。于60℃烘箱中干燥4小时，过80目筛，即得包合物。
按照实施例1方法(a)制备格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片。
(b)
环糊精包合物的制备称取10gβ-环糊精置于500ml烧瓶中，加水400ml溶解，加热50℃，边搅拌边加入甲醇溶解后的药物，直至出现浑浊，继续搅拌2天。让溶液自然降温，室温静置12小时，过滤，得澄清溶液，使用喷雾干燥设备喷干，即得包合物。喷干条件如下药液滴加速率3ml/min，进口温度130-150℃，出口温度70-80℃，雾化压力1.2atm。
按照实施例1方法(a)制备格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片。
(c)
环糊精包合物的制备称取10gβ-环糊精置于500ml烧瓶中，加水400ml溶解，加热50℃，边搅拌边加入甲醇溶解后的药物，直至出现浑浊，继续搅拌2天。让溶液自然降温，室温静置12小时，过滤，得澄清溶液，低温(-15℃)条件下冻实后，抽真空干燥，即得包合物。
按照实施例1方法(a)制备格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片。
采用实施例1的体外释放度测定方法测定制得制剂的释放度。
实施例3雌二醇环糊精包合物渗透泵控释片本实施例以雌二醇为模型药物，采用乳糖为渗透压促进剂来阐时本发明提代的控释制剂的制备方法。
相溶解度的研究用乳糖饱和溶液配制一系列不同浓度的β-环糊精溶液(0，5，10，15，20，25，30mg/ml)，分别置于容器中，将过量药物加入上述溶液中。摇匀，加盖密封，放入37℃恒温水浴中振摇5天。各取滤液5ml分置于10ml容量瓶中，以蒸馏水定容，摇匀。于205nm处用高效液相色谱法测定浓度，并计算相应的药物溶解度。随后用Higuchi和Connors的方法计算包合物的结合常数为2011，并判定雌二醇与β-环糊精形成1∶1的包合物。
环糊精包合物的制备分别称取摩尔比为30∶1的β-环糊精和雌二醇。将β-环糊精置于乳钵中，加入一体积水适当研磨；将雌二醇用适量乙醇溶解；随后，边研磨边滴加雌二醇乙醇液，充分混合，研磨至糊状。于60℃烘箱中干燥4小时，过80目筛，即得包合物。
按照实施例1方法(a)制备片径为8mm的雌二醇环糊精包合物渗透泵控释片。
体外释放度测定采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第三法)的装置，照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，以0.5％的十二烷基硫酸钠溶液150ml为溶剂，转速为每分钟50转，对制得的控释片进行释放度测定。在各时间点采样，采用高效液相色谱法在205nm的波长处分别测定浓度，并计算释放量。
实施例4氢氯噻嗪环糊精包合物渗透泵控释片本实施例以氢氯噻嗪为模型药物，采用乳糖为渗透压促进剂来阐明本发明提供的控释制剂的制备方法。
相溶解度的研究用乳糖饱和溶液配制一系列不同浓度的β-环糊精溶液(0，5，10，15，20，25，30mg/ml)，分别置于容器中，将过量药物加入上述溶液中。摇匀，加盖密封，放入37℃恒温水浴中振摇5天。各取滤液5ml分置于10ml容量瓶中，以蒸馏水定容，摇匀。于272nm处测定紫外吸收度，并计算相应的药物溶解度。随后用Higuchi和Connors的方法计算包合物的结合常数为2841，并判定氢氯噻嗪与β-环糊精形成1∶1的包合物。
环糊精包合物的制备分别称取摩尔比为10∶1的β-环糊精和氢氯噻嗪。将β-环糊精置于乳钵中，加入一体积水适当研磨；将氢氯噻嗪用适量丙酮溶解；随后，边研磨边滴加氢氯噻嗪丙酮液，充分混合，研磨至糊状。于60℃烘箱中干燥4小时，过80目筛，即得包合物。
按照实施例1方法(a)制备片径为12mm的氢氯噻嗪环糊精包合物渗透泵控释片。
体外释放度测定采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第二法)的装置，照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，以稀盐酸24ml加水稀释到1000ml为溶剂，转速为每分钟150转，对制得的控释片进行释放度测定。在各时间点采样，采用紫外分光光度法在272nm的波长处分别测定吸收度，并计算释放量。
实施例5
按实施例1(a)和1(b)制备的格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片的体外累积释放度曲线见图1；按实施例2(a)、2(b)和2(c)制备的格列吡嗪环糊精包合物渗透泵控释片的体外累积释放度曲线见图2；按实施例3制备的雌二醇环糊精包合物渗透泵控释片的体外累积释放度曲线见图3；按实施例4制备的氢氯噻嗪环糊精包合物渗透泵控释片的体外累积释放度曲线见图4。
权利要求
1.β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，其特征在于它由低水溶性活性药物化合物、β-环糊精、渗透压促进剂、压片赋型剂和半渗透膜成膜材料组成。
2.根据权利要求1所述的β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，其特征在于低水溶性活性药物与β-环糊精以包合物形式存在。
3.根据权利要求2所述的β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，其特征在于低水溶性活性药物与β-环糊精的包合率应大于70％。
4.根据权利要求2所述的β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，其特征在于包合物制备工艺包括研磨法，饱和水溶液法，冷冻干燥法，喷雾干燥法。
5.根据权利要求1所述的β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，它是由下列方法制成的，其特征在于控释药物制剂的制备工艺包括如下步骤将活性药物与β-环糊精包合物、渗透压促进剂和压片赋形剂混合，随后压成片心；采用适宜的成膜材料和致孔剂对片心进行包衣，并可在包衣膜上制孔，最终得到符合要求的控释制剂。
6.根据权利要求5所述的β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，其特征在于控释制剂包括包衣膜和固体片心两部分其中包衣膜包括成膜材料和致孔剂；固体片心包括活性药物、β-环糊精的包合物、渗透压促进剂和压片赋型剂。
7.根据权利要求6所述的β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，其特征在于成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素，甲基纤维素，丙烯酸树脂，醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲基纤维素酞酸酯，聚乙烯醇或上述材料混合使用。
8.根据权利要求5所述的β-环糊精包合物渗透泵控释制剂，其特征在于制孔方法包括机械钻孔和激光制孔。
全文摘要
本发明提供了一种β－环糊精包合物渗透泵控释制剂,它可具有向患难者胃肠道恒速释放的特点。主要由低水溶性活性药物化合物、β－环糊精、渗透压促进剂、压片赋型剂和半渗透膜成膜材料组成。其中,低水溶性活性药物与β－环糊精形成包合物,提高了水溶性。将上述材料压成片心后用适宜的成膜材料和制孔剂对片心进行包衣制得本发明。本发明可在体外胃肠道模型中恒速释放药物,为其应用提供了良好的前景。
文档编号A61K47/40GK1341451SQ0112829
公开日2002年3月27日 申请日期2001年10月15日 优先权日2001年10月15日
发明者甘勇, 潘卫三, 周新滕, 张汝华 申请人:沈阳药科大学