专利名称：N－取代的氮杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的N-取代的氮杂环羧酸，其中取代的烷基链形成N-取代基的一部分或者它们的盐，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及该化合物在制备用于临床治疗疼痛性、痛觉过敏和/或发炎性病症的组合物中的应用，其中的C-纤维通过引发神经性疼痛或炎症而起着病理生理作用，还涉及治疗上述疼痛、痛觉过敏和/或发炎症状的方法。本发明也涉及本发明化合物用于降低血液葡萄糖和/或抑制如同CGRP或者糊精一样的胰岛素拮抗性肽的分泌、循环或影响的用途，已知本发明化合物干扰含C-纤维的神经肽。因此，本发明化合物可以用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中的胰岛素抗性，从而改善葡萄糖耐受性以及与年龄相关的肥胖症。
此外，CGRP对骨骼肌糖原合酶活性和肌肉葡萄糖代谢的有力影响，以及这种肽通过神经兴奋从神经肌接点中释放出来的观点，表明CGRP可以通过指导磷酸化葡萄糖远离糖原贮藏库以及进入糖酵解和氧化途径而在骨骼肌葡萄糖代谢中发挥生理作用(Rossetti等，美国生理学杂志264，El-ElO，1993)。这种肽在生理条件，例如运动中可以为细胞内葡萄糖运输提供一种重要的生理调制剂，并且在如同非胰岛素依赖性糖尿病或者与年龄相关的肥胖症(其中CGRP的循环血浆水平得到显著增加)一样的病理生理条件中，也能有助于减少的胰岛素作用和骨骼肌糖原合酶(Melnyk等，肥胖症研究3，337-344，1995)。因此，抑制神经肽CGRP的释放和/或活性在对与2型糖尿病或者年龄有关的胰岛素抗性的治疗中可能是有用的。
在美国专利4383999和4514414以及EP 236342和EP 231996中，一些N-(4，4-双取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的衍生物被认为是GABA摄取的抑制剂。在EP 342635和EP 374801中，N-取代的氮杂环羧酸(其中肟醚基团与乙烯基醚基团分别形成N-取代基的一部分)被认为是GABA摄取的抑制剂。此外，在WO 9107389和WO 9220658中，N-取代的氮杂环羧酸被认为是GABA摄取的抑制剂。EP 221572认为1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸是GABA摄取的抑制剂。
WO 9518793(1995年7月13日公开)，WO 9631498和WO 9631499(均为1996年10月10日公开)公开了N-取代的氮杂环羧酸和它们的酯。Collect.Czech.Chem.Commun.，Vol.59，1994，pages 667-674公开了N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)-3-哌啶甲酸和相关化合物的三环类似物，其中某些这样的化合物显示出抗组胺和抗溃疡活性。WO9722338(1997年6月26日公开)公开了N-取代的氮杂环羧酸及其酯在降低血液葡萄糖和/或抑制胰岛素拮抗性肽的分泌、循环或影响方面的应用。然而，在上述的WO出版物中没有具体公开本发明的化合物。
本发明化合物有用于一些适应症的治疗、预防、消除、缓解或者改善，该适应症涉及C-纤维发挥病理生理作用的所有疼痛性、痛觉过敏性和/或发炎性病症，例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒以及类风湿性关节炎；本发明化合物还对由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的适应症有用，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。
另一方面，在它的药物组合物范围之内，本发明包括作为一种有效成分的至少一种通式I的化合物或者它的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或者稀释剂。
本发明的另一方面提供了一种治疗其中C-纤维发挥病理生理作用的疼痛性、痛觉过敏性和/或发炎性病症的方法，例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒以及类风湿性关节炎；本发明还提供了治疗由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的适应症的方法，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。这种治疗方法可能被描述为在需要其的患者中对上述适应症之一的治疗，这包含对上述受治疗者施用神经学上有效量的本发明化合物或者其药学上可接受的盐的步骤。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物在制备治疗其中C-纤维发挥病理生理作用的所有疼痛、痛觉过敏和/或发炎症状(例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒以及类风湿性关节炎)的药物组合物中的用途；本发明的化合物还对由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的适应症有用，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。
通过下列描述，更进一步的目的将变得明显。发明详尽描述如前所说，本发明涉及具有通式I的新的N-取代的氮杂环羧酸 其中R1和R2独立地是氢、卤素或者C1-6烷基；同时Y是＞N-CH2-或＞C＝CH-，其中只有划线的原子参与环系统；X是-S-，-CH2CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-S-CH2-，-CH2-S-；同时r是1或者2；并且Z选自 其中R3是-(CH2)pCOOH，其中p是0或1；或者其药学上可接受的盐。
通式I的化合物可能以几何学和光学异构体存在并且所有异构体，为分离的、纯的或部分纯化的，立体异构体或其外消旋混合物都包括在本发明的范围内。异构体可以通过诸如层析技术或者合适盐的分级结晶之类的标准方法分离得到。
优选地，通式I的化合物以个体几何学或者光学异构体存在。
本发明的化合物可选择性地以药学上可接受的酸加成盐，金属盐或者选择性烷基化铵盐存在。
这样的盐的实例包括无机和有机的酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或者类似的药学上可接受的无机或者有机酸加成盐，并且包括本领域技术人员所知的药物科学杂志66，2(1977)中所列出的药学上可接受的盐。
本发明还包括上面所提到的、本发明化合物能够生成的酸加成盐的水合物。
酸加成盐可以作为化学物合成的直接产物获得。另一方面，游离碱可以溶解于包含适当酸的合适溶剂中，并且可以通过蒸发溶剂或者通过沉淀或结晶而分离得到盐。
通式I的化合物可以是以一种药学上可接受的酸加成盐形式，如果可能，以一种金属或者低级烷基铵盐的形式得到施用。这些盐的形式显示了与游离碱形式几乎相同的活性顺序。
在上述结构通式中以及在全部的本发明详细描述中，下列术语有如下的意义本文中单独或者结合使用的“C1-6烷基”，是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲丁基、3-甲丁基、正己基、4-甲戊基、新戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基和1，2，2-三甲基丙基。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
本发明所包含的化合物的说明性例子包括1-(2-(6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)-1-乙基)3-哌啶羧酸；1-(2-(6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；1-(2-(2-氯-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸；1-(2-(2-氯-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因-1-亚基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(2-溴-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙烷基)-3-吡咯烷乙酸；1-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸；1-(3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸；1-(3-(2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基-1-丙基)-4-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-1-丙基)-2-哌啶乙酸；1-(3-(吩噻嗪-10-基-1-丙基)-4-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-乙基)-2-哌啶羧酸；1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；1-(2-(6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-11-亚基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；或其药学上可接受的盐。
具有通式I的新化合物能抑制神经炎，它包括从传感器C-纤维的外周和中央末梢释放神经肽，这一点已经得到证实。可以在组胺诱导的爪水肿(/Amann等，欧洲药学杂志279，227-231，1995)的动物模型中，在实验上证实这一结论，其中通式I的新化合物显示出有力的抑制性作用。通式I的化合物可以用来治疗所有的疼痛、痛觉过敏和/或发炎病症，其中的C-纤维通过引发神经性疼痛或炎症发挥病理生理作用，也就是急性疼痛病症可以由以下病症得到例证偏头痛、手术后的疼痛、烧伤、擦伤、疱疹后的疼痛(带状疱疹)以及通常与急性炎症相联系的疼痛；慢性疼痛性和/或发炎性病症通过以下各种类型的病症得到例证神经病(糖尿病、外伤、中毒)，神经痛，类风湿性关节炎，脊椎炎，痛风，肠炎，前列腺炎，癌症疼痛，慢性头痛，咳嗽，气喘，发痒，慢性胰腺炎，炎性皮肤病(包括牛皮癣和自身免疫皮肤松垂)，骨质疏松性疼痛。
此外，具有通式I的化合物在患糖尿病的ob/ob小鼠中改善了葡萄糖耐受性，这可能是由于从外围神经末梢释放的CGRP的减少所造成的，这一点已经得到证实。因此，通式I的化合物可以用于非胰岛素依赖性糖尿病以及与年龄有关的肥胖症的治疗。通过将葡萄糖皮下施用于预先用通式I的化合物进行口服治疗的ob/ob小鼠，这一点也已经在实验上得到证实。
通式I的化合物可以用下列方法制备 一种具有通式II的化合物，其中R1、R2、X、Y和r如以上所定义的一样，W是合适的离去基团，例如卤素、对-甲苯磺酸或者甲磺酸，这些基团可以与具有通式III的氮杂化合物进行反应，其中Z如以上所定义的一样。这一烷基化反应能在如丙酮、二丁醚、2-丁酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)或甲苯的溶剂中，在有碱(例如氢氧化钠，或碳酸钾)以及催化剂(例如碱金属的碘化物)存在，在高达回流温度(对所用的溶剂而言)的温度下进行，该反应需要例如1-120h。
通式II和III的化合物易于由本领域技术人员所熟知的方法制备。
在一定的条件下，有必要用合适的保护基保护上述方法中所用的中间体，例如通式III的化合物。羧酸基团可以，例如被酯化。关于这些基团的引入和去除，在J.F.W.McOrnie编辑(纽约，1973)的“有机化学的保护性基团”一书中有描述。药理学方法I.组胺诱导的爪水肿按照本质上如Amann等人(欧洲药学杂志，279，227-231，1995)所描述的方法，对大鼠进行了组胺爪水肿试验。简言之，以戊巴比妥钠麻醉250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠，并将其放置在32度(摄氏的)的温床上。10分钟后，在右后爪上注射组胺(50μl，3mg/ml)，20分钟后，由水体积描记法(Ugo Basile)确定爪的肿胀。在麻醉之前15分钟腹膜内施用试验化合物。
表1在1mg/kg时组胺诱导的水肿的抑制作用
II.减少CGRP的释放对16周龄的ob/ob雌性小鼠皮下注射葡萄糖(2g/kg)。此后，在尾静脉血液中用葡萄糖氧化酶方法测定血液葡萄糖。在研究的最后阶段，杀死动物并收集体躯血液。在血浆中由免疫放射测定法测定免疫反应性CGRP。利用两组动物，一组是对照，而另一组在试验之前五天通过饮水接受通式I的化合物(100mg/l)。药物组合物本发明还涉及药物组合物，这种组合物包括具有通式I的化合物或者其药学上可接受的盐；并且，通常地，这样的组合物还包括药物载体或者稀释剂。包含本发明化合物的组合物可以用常规技术制备，并且可以以常规形式出现，例如胶囊、药片、溶液或者悬浮液。
所使用的药物载体可能是常规的固态或者液态载体。固态载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、白明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液态载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油和水。
同样地，载体或者稀释剂可以包括本领域已知的任何延时材料，如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯，单独地或者与蜡混合。
施用的途径可以是能有效地将活性化合物运输到合适的或所要求的作用部位的任何途径，如口、鼻、肺部或者肠胃(例如直肠)，贮藏库、经皮、皮下、鼻内、肌肉、表面、静脉内、尿道内、眼溶液或者软膏，口服途径是优选的。
如果使用适于口服的固体载体，可以将制剂压成片剂，以粉末或者球状形式放置在硬的明胶胶囊中或者也可以为锭剂的形式。固态载体的用量变化范围很大，但是通常是从大约25mg到1g。如果利用液体载体，制剂可以是糖浆、乳液、软的明胶胶囊或者无菌注射液的形式(例如一种含水或者非水性悬浮液或者溶液)。
对于鼻内施用，制剂可以包含溶解或者悬浮在液体载体(尤其是含水载体)中的通式I的化合物，其以雾剂方式施用。载体可以含有添加剂，如增溶剂(例如丙二醇)、表面活性剂、吸收增强剂(如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精)或者防腐剂(如对羟基苯甲酸酯类)。
对于肠胃外施用，特别合适的是注射溶液或者悬浮液，优选的是含有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或者胶囊特别适合于口服施用。对于片剂、糖衣丸或者胶囊，优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。如果需要用甜的载体，可以使用糖浆或者甘香酒剂。
能用常规制备片剂技术制备的典型片剂可以包含核心活性化合物(作为自由的化合物或其盐) 100mg胶体二氧化硅(Aerosil) 1.5mg纤维素，微晶(Avicel)70mg改性纤维素树胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁包膜HPMC大约9mg*Mywacett 9-40T 大约0.9mg*酰化单酸甘油酯作为包膜的增塑剂。
本发明的化合物可以用于哺乳动物，尤其是需要对某些适应症进行这样的治疗、预防、消除、缓解或改善的人，这些适应症涉及其中C-纤维起着病理生理作用的所有疼痛、痛觉过敏和/或发炎情况，例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒和类风湿性关节炎；以及由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的病症，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。这样的哺乳动物也包括动物，即家养动物(例如家庭宠物)及非家养动物(如野生动物)。
本发明的化合物可以以碱金属或者碱土金属盐的形式以以下方式施用并行施用，同时施用，或者与药学上可接受的载体或者稀释剂一起施用，尤其是且优选的是以其药物组合物的形式以有效量施用。
对于上述适应症，剂量的变化将取决于所施用的通式I的化合物，取决于施用的方式和所需的治疗。然而，一般来说，采用约0.5mg到约1000mg的剂量将获得令人满意的效果，优选为约1mg到约500mg的通式I的化合物，方便地为每日施用1到5次，可选择地为以持续释放形式施用。通常，适合于口服的剂量形式包含约0.5mg到约1000mg的与药物载体或者稀释剂混合的通式I的化合物，优选为约1mg到约500mg。
上述的合适的剂量范围的变化通常取决于施用的确切方式、施用形式、施药所针对的适应症、所涉及的治疗对象以及所涉及治疗对象的体重、以及主治医生或者兽医的喜好与经验。
一般地，本发明的化合物以每单位剂量含有50-200mg活性成分的单位剂量形式，用药学上可接受的载体或者与其一起来配药。
通常，通式I化合物与药学上可接受的载体或者稀释剂混合，适合于口、鼻、肺或经皮施用的剂量形式是约0.5mg到约1000mg，优选为从约1mg到约500mg。
这里所描述的任何新特征或者特征的组合都被认为是本发明所必需的。
在下文中，TLC是薄层层析，CDCl3是氘化三氯甲烷，同时DMSO-d6是六氘二甲基亚砜。化合物的结构由元素分析或者NMR确认，其中归因于标题化合物中的特征性质子的峰值位置出现于适当之处。1H NMR移动(δH)以每百万份数(ppm)给出。M.p.是熔点，以℃给出且没有校正。柱层析利用在Merck silica gel 60(Art.9385)上的W.C.Still等，有机化学杂志(1978)，43，2923-2925一文中所描述的技术进行。用作原材料的化合物是已知的化合物或者是用本质上已知的方法易于得到的化合物。
将上述酯(释放自氢草酸盐的2.95g碱，0.0075mol)溶解在乙醇(50ml)中，并加入15％的氢氧化钠(11ml)。在室温下搅拌反应混合物10小时，然后倒入二氯甲烷(500ml)，并用浓盐酸酸化。分离二氯甲烷层，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发之。从95％的乙醇与醚的混合物中结晶残渣，产生2.7g(90％)的标题化合物。M.p.227-240℃。C22H23NO2S，HCl计算值C，65.74％；H，6.02％；Cl，8.82％；N，3.49％；S，7.98％；实测值C，65.53％；H，6.18％；Cl，8.76％；N，3.44％；S，7.82％。
将上述酯(释放自氢草酸盐的3.95g碱，0.01mol)溶解在乙醇(30ml)中，并加入4N氢氧化钠(8ml)。在室温下搅拌反应混合物15h，然后倒入二氯甲烷(250ml)，并用浓盐酸酸化。分离二氯甲烷层，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发之。将残渣与丙酮(15ml)一起蒸发两次，并将粗产物溶解在丙酮(30ml)中。将产物过滤并用二乙基醚冲洗。干燥后，产生3.71g(92％)的标题化合物。M.p.227-240℃。C22H23NO2S，HCl计算值C，65.74％；H，6.02％；Cl，8.82％；N，3.49％；S，7.98％；实测值C，65.39％；H，6.15％；Cl，8.55％；N，3.34％；S，7.63％。
搅拌在乙酸(350ml)中的上述醇(25.3g，0.0876mol)的悬浮液，并用在乙酸(48ml)中的15％氢溴酸溶液在15℃下处理30分钟。在15℃下搅拌混合液1小时，然后过滤之，以水(3×60ml)、乙酸(100ml)洗涤固体，并干燥之。得到25.6g(83％)的11-(2-溴亚乙基)-2-氯-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因。
向上述溴化物(1.76g，0.005mol)的二甲基亚砜(30ml)溶液中，加入碳酸钾(0.82g，0.006mol)、3-哌啶羧酸乙酯(0.86g，0.0055mol)和碘化钠(20mg)，并在50℃搅拌混合物4小时。以三氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，过滤固体，并以水(3×40ml)洗涤滤液。干燥(MgSO4)三氯甲烷溶液，在真空中蒸发溶剂。在丙酮中溶解油性残渣(2.53g)，并利用草酸的乙醇溶液处理之。从乙醇水溶液中重结晶出沉淀的粗氢草酸盐(2.55g)，得到1.84g(71％)的1-(2-(2-氯-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸乙酯的氢草酸盐。
将上述酯(释放自氢草酸盐的1.0g碱，0.0025mol)溶解在乙醇(25ml)中，并加入20％的氢氧化钠(10ml)。在室温下搅拌反应混合物10小时，然后倒入二氯甲烷(350ml)，并用浓盐酸酸化之。分离二氯甲烷层，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发之。从95％的丙酮和乙醇混合液中结晶出残渣，产生0.47g(43％)的标题化合物。M.p.235-250℃。C22H22ClNO2S，HCl计算值C，60.55％；H，5.31％；Cl，16.25％；N，3.21％；S，7.33％；实测值C，60.74％；H，5.33％；Cl，16.47％；N，2.93％；S，7.28％。
将上述酯(释放自氢草酸盐的0.70g碱，0.0017mol)溶解在乙醇(25ml)中，并加入40％的氢氧化钠(6ml)。搅拌反应混合物并在回流温度下加热1小时，冷却之，然后倒入二氯甲烷(150ml)，并用浓盐酸酸化之。分离二氯甲烷层，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发之。这提供了0.71g(96％)的标题化合物的粗盐酸盐，该产物由丙酮和二乙基醚的混合物的重结晶得到。M.p.230-250℃(分解)。C22H22ClNO2S，HCl计算值C，60.55％；H，5.31％；Cl，16.25％；N，3.21％；S，7.33％；实测值C，60.29％；H，5.32％，Cl，16.09％；N，2.90％；S，7.44％。
将上述酯(从氢草酸盐所释放的4.70g碱，0.012mmol)溶解在乙醇(30ml)中，并加入4N的氢氧化钠(9ml)。在室温下搅拌反应混合物6小时，然后倒入二氯甲烷(400ml)，并用浓盐酸酸化之。分离二氯甲烷层，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发之。用丙酮反萃取油状残渣两次，然后用热丙酮研磨之，从而得到3.86g(83％)的标题化合物。M.p.220-227℃。C22H23NO2S，HCl计算值C，65.74％；H，6.02％；Cl，8.82％；N，3.49％；S，7.98％；实测值C，65.82％；H，6.09％；Cl，8.79％；N，3.44％；S，8.08％。
在室温下将上述粗制醇(4.0g)溶解在二氯甲烷(50ml)中并在室温下滴加三甲基甲硅烷基溴化物溶液(2.1ml，0.016mol)。当加入完毕后，在室温下搅拌混合物1.5小时，同时加水(50ml)。分离不同的相，以水(50ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发溶剂，得到4.1g(83％)固体状的粗制1-溴-3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)丙烷。
在回流温度下将含有上述粗制溴化物(1.0g，3.02mmol)、4-哌啶羧酸乙酯(1.0g，6.04mmol)、干的碳酸钾(2.5g，18.11mmol)、碘化钾(1.0g，6.02mmol)和甲基乙基酮(100ml)的混合物加热18小时。以水(100ml)骤冷冷却后的反应混合物，并以二乙基醚(100ml)萃取之。以5N盐酸(2×100ml)提取合并的有机提取物，并以二乙基醚(50ml)洗涤水相。用50％的氢氧化钠碱化水相，并以二乙基醚(2×100ml)提取之。以饱和氯化铵水溶液(100ml)洗涤所合并的有机提取物，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。这将产生0.50g(41％)的油状的1-(3-(6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因-11-亚基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸乙酯。TLC∶Rf＝0.28(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)将上述乙酯(0.5g，1.23mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入氢氧化钠(60mg，1.47mmol)的水(5ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时，并在真空中除去溶剂。加入水(75ml)，并以二乙基醚(2×50ml)洗涤混合物。以浓盐酸酸化水相(pH＝1)，并以二氯甲烷(3×50ml)提取之。以水(50ml)洗涤所合并的有机提取物，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。将残渣悬浮在丙酮(5ml)和二乙基醚(10ml)的混合物中，并在室温下搅拌18小时。过滤沉淀，并以二乙基醚洗涤，从而得到0.25g粉末。将此粉末悬浮在二氯甲烷(10ml)中，过滤之，以少量二氯甲烷洗涤，并干燥之。这将产生55mg(11％)以无定形固体存在的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ1.79(m，2H)；2.00(m，3H)；2.21(m，1H)；2.44(m，1H)；2.84(m，2H)；3.14(m，2H)；3.36(m，2H)；3.71(d，1H，J＝13.8Hz)；4.76(d，1H，J＝13.8Hz)；5.89(t，1H)；6.98(dd，1H)；7.11(m，3H)；7.32(m，3H)；7.45(d，1H)；10.1(bs，1H)；12.5(bs，1H)。MS(EI)379(M+，20％)
将上述粗制醇(10.0g)溶解在二氯甲烷(150ml)中并在室温下滴加三甲基甲硅烷基溴化物的溶液(5.3ml，0.041mol)。当加入完毕后，在室温下搅拌混合物1小时，同时加水(50ml)。分离不同的相，以水(50ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，在真空中蒸发溶剂，从而得到11.2g(91％)固体状的粗制的1-溴-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]噻庚因-5-亚基)丙烷。
在回流温度下将含有上述的粗制溴化物(3.0g，9.06mmol)、4-哌啶羧酸乙酯(1.4g，18.12mmol)、干碳酸钾(7.5g，54.3mmol)、碘化钾(1.5g，9.06mmol)和甲基乙基酮(150ml)的混合物加热18小时。以水(100ml)骤冷冷却后的反应混合物，并以二乙基醚萃取(2×100ml)。以水(2×100ml)和饱和氯化钠(100ml)溶液洗涤所合并的有机提取物，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。利用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)作为洗脱剂由填充硅胶(1000ml)的色谱柱纯化残渣(3.6g)。这将产生1.6g(43％)油状的1-(3-(2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸酯。
将上述乙酯(1.5g，3.69mmol)溶解在96％的乙醇(30ml)中，加入在水(5ml)中的氢氧化钠(220mg，5.52mmol)溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时，同时在真空中除去溶剂。加入水(100ml)，并以二乙基醚(50ml)洗涤混合物。以浓盐酸酸化水相(pH＝1)，并以二氯甲烷(3×75ml)提取之。干燥(MgSO4)所合并的有机提取物，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残渣悬浮在丙酮(25ml)中，并在室温下搅拌1小时。过滤沉淀，以二乙基醚洗涤并干燥之，从而得到0.7g以无定形固体存在的标题化合物。C24H26FNO2，HCl，0.25 H2O计算值C，68.56％；H，6.59％；N，3.33％；实测值C，68.54％；H，6.71％；N，3.12％。
将上述酯溶解在乙醇(65ml)中，并加入4N的氢氧化钠(8.8ml)。在室温下搅拌反应混合物6天，然后倒入二氯甲烷(445ml)，然后加入浓盐酸(4.5ml)。分离各相，干燥(MgSO4)有机相，并在真空中蒸发之。将残渣(泡沫)与二乙基醚(50ml)一起搅拌过夜。干燥后，得到结晶状的2.2g(73％)的标题化合物。M.p.185-190℃。C23H25NO，HCl计算值C，71.95％；H，6.83％；N，3.65％；实测值C，71.84％；H，6.84％；N，3.32％。
将上述酯(2.0g，0.0053mol)溶解在乙醇(45ml)中，并加入4N的氢氧化钠溶液(6ml)。将反应混合物在室温下放置24小时，然后倒入二氯甲烷(300ml)，然后加入浓盐酸(3.0ml)。分离各相，干燥(MgSO4)有机相，并在真空中蒸发溶剂。用丙酮(20ml)反萃取油状残渣并将溶液在室温下放置两天。过滤晶状产物，并用丙酮和正己烷洗涤之。干燥后，得到1.18g(58％)的标题化合物。M.p.219-227℃。C23H25NO2，HCl计算值C，71.95％；H，6.83％；Cl 9.23％；N，3.65％；实测值C，71.54％；H，6.87％；Cl，8.94％；N，3.80％。
向在二甲基亚砜(90ml)中的11-(2-溴亚乙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因(4.55g，0.015mol)溶液中，加入碳酸钾(3.1g，0.0225mol)、4-哌啶羧酸乙酯(2.36g，0.015mol)和碘化钠(50mg)，并在70-80℃下搅拌混合液5小时。以苯(250ml)稀释反应混合物，过滤固体，并以水(5×100ml)洗涤滤液。干燥(MgSO4)苯溶液，在真空中除去溶剂。将油性残渣(4.94g)溶解在丙酮中，并用草酸的乙醇溶液处理之。过滤沉淀粗制氢草酸盐，并用热丙酮洗涤之，从而得到4.15g(59％)1-(2-(6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-11-亚基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸乙酯的氢草酸盐。M.p.209-213℃。
将上述酯(释放自氢草酸盐的3.32g碱，0.0088mmol)溶解在乙醇(17ml)中，并加入4N的氢氧化钠(5ml)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后倒入二氯甲烷(350ml)，并用浓盐酸酸化之。分离二氯甲烷层，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发之。用丙酮(15ml)反萃取残渣两次，然后将其溶解在丙酮(30ml)中。过滤晶状产物，并用丙酮洗涤之。干燥后，得到1.85g(55％)的标题化合物的晶状产物。M.p.210-218℃。C22H23NO3，HCl计算值C，68.48％；H，6.27％；Cl，9.19％；N，3.63％；实测值C，65.14％；H，6.24％；Cl，8.93％；N，3.57％。
权利要求
1.一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是氢，卤素或C1-6烷基；R2是氢；Y是＞C＝CH-，其中只有带下划线的原子参与环系统；X是-CH2CH2-；r是1或2；z是下列4个基团的之一 其中R3是-(CH2)pCOOH，其中p是0或1。
2.按照权利要求1的化合物，其中的盐是盐酸盐。
3.按照权利要求1的化合物，该化合物是1-(3-(2-溴-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸。
4.按照权利要求1的化合物，该化合物是1-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸。
5.按照权利要求1的化合物，该化合物是1-(3-(2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸。
6.按照权利要求1的化合物，该化合物是(R)-1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-乙基)-2-哌啶羧酸。
7.按照权利要求1的化合物，该化合物是1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸。
8.按照权利要求2的化合物，该化合物是1-(3-(2-溴-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸盐酸盐。
9.按照权利要求2的化合物，该化合物是1-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸盐酸盐。
10.按照权利要求2的化合物，该化合物是1-(3-(2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸盐酸盐。
11.按照权利要求2的化合物，该化合物是(R)-1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-乙基)-2-哌啶羧酸盐酸盐。
12.按照权利要求2的化合物，该化合物是1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸盐酸盐。
13.一种药物组合物，该组合物包含作为活性成分的权利要求1-12任一项所述的化合物以及药物上可接受的载体或者稀释剂。
14.按照权利要求13的药物组合物，该组合物适于治疗神经炎。
15.按照权利要求13的药物组合物，该组合物适于治疗神经病。
16.按照权利要求13的药物组合物，该组合物适于治疗类风湿性关节炎。
17.按照权利要求13的药物组合物，该组合物适于降低血液葡萄糖。
18.按照权利要求13的药物组合物，该组合物适于抑制CGRP活性。
19.按照权利要求13的药物组合物，该组合物适于治疗偏头痛。
20.按照权利要求13的药物组合物，该组合物适于治疗瘙痒。
21.按照权利要求13-20任一项的药物组合物，该组合物每单位剂量包含0.5mg-1000mg的按照权利要求1-12任一项的化合物。
22.按照权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗神经炎的药物组合物中的应用。
23.按照权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗神经病的药物组合物中的应用。
24.按照权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物中的应用。
25.按照权利要求1-12任一项的化合物在制备用于降低血液葡萄糖的药物组合物中的应用。
26.按照权利要求1-12任一项的化合物在制备用于抑制CGRP活性的药物组合物中的应用。
27.按照权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗偏头痛的药物组合物中的应用。
28.按照权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗瘙痒的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有通式I的、新的N－取代的氮杂环羧酸，其中X、Y、Z、R
文档编号A61K31/445GK1403445SQ0113935
公开日2003年3月19日 申请日期1997年10月2日 优先权日1996年10月4日
发明者H·S·安德森, T·K·乔根森, R·霍尔威格, K·E·安德森, Z·普里夫卡 申请人:诺沃挪第克公司