专利名称：异维甲酸的生物可利用剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物可利用的13-顺式维生素A酸(也称为13-顺式维甲酸和异维甲酸)的药物组合物和制备它的方法。13-顺式维生素A酸是一种相对不溶于水的化合物，当接触光和空气中的氧时分解。由于其不稳定性和相对不溶性，该药物在口服给药后的生物利用度难于实现，对开发药剂师一直是挑战。因此需要提供一种剂型，其中该药物是稳定的，而且预期是生物可利用的。
背景技术：
转让给Hoffman LaRoche Inc.的美国专利号4,464,394公开了用13-顺式维生素A酸抵抗皮肤、胃肠道和呼吸道或泌尿生殖道上皮癌发生的组合物和方法。然而，在该专利中仅给出了该组合物的一般描述，未公开关于活性成分生物利用度数据。
转让给Ortho Pharmaceutical Corp.的欧洲专利号184942公开了蜡含量不高于22％的药物组合物，这是该专利的关键性弱点，因为更高的蜡含量将使生物利用度消失。药物在掺入制剂前其粒径也降到12微米以下。通过控制粒径和蜡含量实现了所述的生物利用度目的。由于13-顺式维生素A在高浓度下可导致夜间视觉下降和角膜浑浊，其粉末状态下的微粒化可能是有害的，因为这涉及大量干粉处理。另外，在室温和大气中的氧气下处理异维甲酸将导致其降解，因为它是非常不稳定的药物。
发明简述本发明的一个目的是解决现有技术有关的问题，并提供一种使用进行商业规模方便的条件，并且操作上安全的方法。
更具体的，本发明涉及一种制备生物可利用的13-顺式维生素A酸胶囊制剂的方法，包括步骤(a)将药物和载体混合，形成药物糊剂(b)研磨药物糊剂，达到300微米以下的粒径，和(c)将研磨好的药物糊剂与悬浮剂，和可任选的载体物质和其它药物学上可接受的赋形剂混合。
观察到粒径对于实现相对于市售的、商品名为“Accutane”的异维甲酸制剂的生物等效性是关键的。在本发明的优选例中，药物糊剂中的13-顺式维生素A酸的粒径小于275微米。药物糊剂中的药物表面积在0.05-0.3平方米/克之间。用任何常规已知的技术，如球磨、胶体磨等研磨加药糊剂。
本发明所用的载体材料可选自花生油、豆油、芝麻油、矿物油、棉籽油、聚乙二醇及其混合物。
本发明所用的悬浮剂是蜡混合物，含有1份氢化豆油、1.2份白蜡和4.2份氢化植物油。悬浮剂的用量是制剂的30％以上。更优选的，悬浮剂的用量是制剂的30-40％重量/重量。
本发明的制剂还可含有合适的药物赋形剂，如抗氧化剂和螯合剂。
本发明所用的抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、棕榈酸抗坏血酸酯和没食子酸丙酯。螯合剂可选自乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸二钠钙。
进行了研究，以确定粒径对本发明制剂中的13-顺式维生素A酸的生物利用度的影响。将药物的血液水平与装在软明胶胶囊内以商品名“Accutane”出售的市售13-顺式维生素A酸制剂的血液水平进行比较。在时间“0”和时间“t”之间测定血浆浓度(13-顺式维生素A酸)对时间曲线下的面积(AUC)，得到AUC(0-t)值，然后外推到无限(∞)，来计算直到血浆中没有该药物时的值。该值报道成AUC(0-∞)。还对每个病人在每次治疗后测定了最大血浆浓度(Cmax)。
发明详述下列实施例进一步说明了本发明但不是要限制本发明的范围。
如表1所述制备了软明胶胶囊。
表1
*蜡混合物由比例为1∶1.2∶4.2的氢化豆油、白蜡和氢化植物油组成。
将异维甲酸与豆油混合，形成25％的分散体或加药糊剂。研磨该加药糊剂并确定研磨后糊剂中药物的粒径。然后在磨好的加药糊剂中加入剩余量的载体物质(豆油)、蜡混合物和其它成分，搅拌混合。用这样制备的制剂研究粒径对药物的生物利用度的影响，其它制剂参数不变。
实施例1加药糊剂中药物的粒径是90％小于240微米，50％小于118微米。糊剂中的药物表面积在0.06-0.13平方米/克之间。
用该制剂与Accutane(参照产品)进行双向交叉生物等效性研究。在各研究中招募了17个正常的男性个人。测定了两次试验的药物血液水平，比较AUC和Cmax的两个关键参数。(表1.1)。测试是根据本发明制备的制剂，参照是商品名为“Accutane”的13-顺式维生素A酸制剂。
表1.1
实施例2保持所有其它参数不变，将加药糊剂中的药物粒径增加到90％在276微米下，50％在169微米下，其表面积是0.05-0.18平方米/克。
该制剂在19个健康男性个人上进行生物等效性研究。在每次处理后的所选时间间隔抽取血样，测定血浆样品中的13-顺式维生素A酸，以测定与“Accutane”相对的AUC和Cmax。表2.1显示了结果。
表2.1
实施例3在下一个实验中，减小粒径以研究其与“Accutane”比较时，药物的生物利用度受粒径的影响。加药糊剂中的药物粒径减小到90％在131微米下，50％在52.4微米下，其表面积是0.20平方米/克。
对19个健康男性个人进行了生物等效性研究，与作为参照产品的Accutane比较AUC和Cmax的测试/参照比。
表3.1
实施例4
加药糊剂中药物的粒径90％小于225微米，50％小于110微米。粒径在0.09-0.11平方米/克之间。如实施例1中所述测定粒径对药物生物利用度的影响，测试/参照比与作为参照产品的Accutane比较(表4.1)。
表4.1
虽然已用其具体实施例描述了本发明，一些修改和等价物对于本领域技术人员是明白的，并且应包括在本发明的权利要求范围内。
权利要求
1.一种生物可利用的13-顺式维生素A酸胶囊制剂，所述制剂包括(a)13-顺式维生素A酸和载体的药物糊剂，所述酸具有小于300微米的粒径；和(b)悬浮剂和其它药物学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述酸具有90％小于约240微米，50％小于约118微米的粒径。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述酸具有90％小于约131微米，50％小于约52微米的粒径。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述酸的粒径小于275微米。
5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述13-顺式-维生素A酸的表面积在0.05-0.3平方米/克之间。
6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述载体选自花生油、豆油、芝麻油、矿物油、棉籽油、聚乙二醇。
7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述悬浮剂是一种蜡混合物，含有1份氢化豆油、1.2份白蜡和4.2份氢化植物油。
8.如权利要求7所述的制剂，其特征在于，该制剂含有30％重量以上的悬浮剂。
9.如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述悬浮剂优选在30-40％重量之间。
10.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，剂型可含有其它药物学上可接受的赋形剂，如螯合剂和抗氧化剂。
11.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸二钠钙。
12.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、棕榈酸抗坏血酸酯和没食子酸丙酯。
13.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，用常规技术如球磨和胶体磨研磨所述药物糊剂中的药物。
14.一种制备13-顺式维生素A酸的生物可利用胶囊形式的方法，其特征在于，该方法包括步骤(a)将所述酸和载体混合，形成药物糊剂；(b)研磨所述药物糊剂，使所述酸的粒径达到300微米以下；和(c)将研磨好的加药糊剂与悬浮剂，和其它药物学上可接受的赋形剂混合。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述酸具有90％小于约240微米，50％小于约118微米的粒径。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述酸具有90％小于约131微米，50％小于约52微米的粒径。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述酸的粒径小于275微米。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述13-顺式-维生素A酸的表面积在0.05-0.3平方米/克之间。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述载体选自花生油、豆油、芝麻油、矿物油、棉籽油、聚乙二醇。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述悬浮剂是一种蜡混合物，含有1份氢化豆油、1.2份白蜡和4.2份氢化植物油。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，该方法使用30％重量以上的悬浮剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述悬浮剂优选在30-40％重量之间。
23.如权利要求14所述的方法，其特征在于，剂型可含有其它药物学上可接受的赋形剂，如螯合剂和抗氧化剂。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸二钠钙。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述抗氧化剂选自α-生育酚、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、棕榈酸抗坏血酸酯和没食子酸丙酯。
26.如权利要求14所述的方法，其特征在于，用常规技术如球磨和胶体磨研磨所述药物糊剂中的药物。
全文摘要
本发明涉及生物可利用的13－顺式维生素A酸(也称为13－顺式维甲酸和异维甲酸)的药物组合物和制备它的方法。13－顺式维生素A酸是一种相对不溶于水的化合物,当接触光和空气中的氧时分解。由于其不稳定性和相对不溶性,该药物在口服给药后的生物利用性难于实现,一直是药剂师开发的挑战。因此需要提供一种剂型,其中该药物是稳定的,而且预期是生物可利用的。
文档编号A61K47/18GK1388757SQ01802417
公开日2003年1月1日 申请日期2001年4月9日 优先权日2000年6月16日
发明者A·潘特, I·巴蒂亚, S·B·罗伊, R·马立克 申请人:兰贝克赛实验室有限公司