专利名称：治疗牛皮癣的蝶啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些杂环类化合物、其制备方法及其制备过程中所用的中间体、含有这些化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。
趋化因子在各种疾病和机能失调的免疫和炎症反应中起重要作用，其中所述的疾病和机能失调包括哮喘和过敏性疾病以及自免疫性病变例如类风湿关节炎和动脉粥状硬化。这些分泌的小分子属于日益增长的8-14kDa蛋白质总科，其特征在于保守的半胱氨酸序列。目前，趋化因子总科含有三类显示结构序列为C-X-C、C-C和C-X3-C类的物质。C-X-C和C-C类具有序列相似性，其相互之间的区别在于半胱氨酸残基的NH-近端之间单个氨基酸的插入。C-X3-C类与其它两类的不同之处在于半胱氨酸残基的NH-近端之间有三个氨基酸插入。
C-X-C趋化因子包括嗜中性白细胞的若干强效化学引诱剂和活化剂例如白介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和嗜中性白细胞以外的淋巴细胞的强效化学引诱剂。其例子包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化正常T表达和分泌(Regulated onActivation，Normal T Expressed and Secreted))、eotaxin和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-Iα和MIP-1β)。
C-X3-C趋化因子(也成为fractalkine)是小神经胶质细胞、以及单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱剂和活化剂，其中所述小神经胶质细胞存在于中枢神经系统(CNS)种。
有研究表明趋化因子通过G-蛋白-偶联受体亚科的介导而活化，在所述受体亚科中具有下列名称的受体CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C类)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C类)和CX3CR1(对于C-X3-C类)。这些受体代表药物开发的良好标靶，因为调节这些受体的分子能够用药治疗上述疾病和机能失调。
本发明提供下列式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物 其中A为式(a)或(b) R1代表C3-C7碳环、C1-C8烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，后四个基团任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被独立选择下列基团的一个或多个基团所取代卤原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR10、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、C1-C6烷基或三氟甲基；R2代表氢或C3-C7碳环，C1-C8烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，后四个基团可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤原子、-OR4、-NR5R6-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6或-NR8SO2R9；R3代表氢或任选被一个或多个取代基取代的C2-C6烷基，所述取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR10和-NR11R12；或
R2和R3代表3-8元环，任选含有选自O、S和NR8，环本身任选被C1-3-烷基、卤原子或OR4所取代；R4代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中C1-C6烷基或苯基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR11和-NR12R13；R5和R6独立地代表氢原子或C1-C6烷基或苯基，后两者可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR14和-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或R5和R6与连接它们的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述饱和杂环任选地含有另外一个选自氧和氮的杂原子，该环系统可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或C1-C6烷基，这些取代基本身可以被一个或多个独立选自下列的取代基所取代卤原子和-NR15R16和-OR17基团；R10代表C1-C6烷基或苯基，各自可任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤原子、苯基、-OR17和-NR15R16；X为O、S或NR8；Y为CR18R19；Z为CR20，其中R20代表C1-C6烷基或苯基，各自可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR21和-NR22R23，或选自CO2R21或CONR22R23的酰基；和各个R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22和R23独立地代表氢原子、C1-C6、烷基或苯基。
在本申请上下文中，除非另有说明，烷基或链烯基或取代基中的烷基或链烯基部分可以是直链的，也可以是支链的。
芳基包括苯基和萘基。杂芳基被定义为任选含有一个或多个选自N、S、O的杂原子的5-或6-元芳环。其例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃。
式(I)的某些化合物能够以立体异构体形式存在。应该理解本发明包括式(I)化合物的所有几何异构体和光学异构体和包括消旋体的其混合物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。
合适地，基团R1代表C3-C7碳环、C1-C8烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，后四个基团可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个和多个独立选自下列的基团所取代卤原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR10、-SR10、-SO2R10、-SONR5R6、-NR8SO2R10、C1-C6烷基或三氟甲基。取代基可以位于R1、芳基和杂芳基的任何合适位置，包括杂芳基中的氮原子上。其中R1代表任选取代苄基的式(I)化合物是特别优选的化合物，更优选R1代表被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者卤原子取代的苄基或苄基，还更优选被两个氟原子取代的苄基，最优选被两个氟原子取代的苄基并且所述两个氟原子位于苄基CH2连接的邻位和间位。
合适地，R2代表氢或C3-C7碳环、C1-C8烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，后四个基团可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤原子、-OR4、-NR5R6-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6或-NR8SO2R9；和R3代表氢或C2-C6烷基，后者任选被独立选自下列的一个或多个基团所取代卤原子、苯基、-OR10和-NR11R12；或R2和R3代表3-8元环，所述环任选地含有一个或多个选自O、S和NR8的杂原子，环本身任选被C1-3-烷基、卤素或OR4所取代；优选地，R2和R3中有一个基团为氢，另一个基团为任选被一个或多个羟基取代的C3-C4烷基。更优选地，R2和R3之中有一个基团为氢，另一个基团为CH(CH3)CH2OH，CH(Et)CH2OH，C(CH3)2CH2OH或CH(CH2OH)2。当R2和R3中有一个基团为氢并且另一个基团为CH(CH3)2CH2OH或CH(Et)CH2OH时，式(I)中所得到的化合物优选为(R)异构体化合物。最优选R2和R3中一个基团为氢和另一个基团为CH(CH3)CH2OH。
当A为式(a)基团时，X代表O、S或NR8。当X代表NR8时，R8优选氢或C1-6烷基。优选X为S。合适地Y为CR18R19，优选Y为CH2。
优选A为式(b)基团，Z为CR20，最优选Z为CH。
本发明特别优选的化合物包括4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[(苯基甲基)硫]-6H-嘧啶并[5，4b][1，4]噻嗪-7(8H)-酮
2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(2R)-2-[[2-[[2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-7-氧代-4-蝶啶基]氨基]丙酰氨2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮[(2R)-2-[[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-7-氧代-4蝶啶基]氨基]丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯4-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮，单盐酸盐2-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮，单三氟乙酸盐2-[[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氟-2-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(4-羟基苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(3-甲基苯基)甲基]硫]-7(8H)蝶啶酮2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基甲基)硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，4-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氯苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[(5-异噁唑基甲基)硫]-7(8H)-蝶啶酮4-[[-2-羟基-1-(羟基甲基乙基]氨基]-2-[(5-异噁唑基甲基)硫]-7(8H)蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]硫]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(2-噻吩基)甲基)硫]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[-2-羟基-1-(羟基甲基乙基]氨基]-7(8H7)-蝶啶酮4-[[-2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-4-[[(1 R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)蝶啶酮4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮
2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-甲基-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7-氧代-6-蝶啶甲酸乙酯2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6(三氟甲基)-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)蝶啶酮钠盐2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-(乙基氨基)-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-(异丙基氨基)-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-4-(叔丁基氨基)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮2-({2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4-蝶啶基}氨基)乙酰胺(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基丙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(S)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基丙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(3-羟基丙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮3-[{2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4-蝶啶基}(甲基)氨基]丙腈(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(4-羟基丁基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[乙基(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(1R，2R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基环戊基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(5-羟基戊基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)丁基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-({2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4蝶啶基}氨基)丙酸甲酯2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-7(8H)蝶啶酮(1R，2R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮4-[二(2-羟基乙基)氨基]-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮(S)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-7(8H)蝶啶酮
2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(6-羟基己基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮(S)-2-({2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4-蝶啶基}氨基)-3-羟基丙酸乙酯和其可药用盐和溶剂合物。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，包括(a)用胺HNR2R3处理下式(IIA)化合物 其中R1为式(I)中所定义基团或其保护性衍生物，L为离去基团；或(b)用胺HNR2R3处理下式(IIB)化合物 其中R1为式(I)中所定义基团或其保护性衍生物，L为离去基团；或(c)用硫醇R1SH处理式(IIC)化合物 其中R1、R2和R3为式(I)所定义基团或其保护性衍生物或者(d)用胺HNR2R3处理下式(IID)化合物 其中R1为式(I)中所定义基团或其保护性衍生物，L′为离去基团；和任选地在步骤(a)、(b)、(c)或(d)之后，和以任意顺序·除去所有保护性基团·形成可药用盐。
用胺HNR2R3处理式(IIA)和(IIB)化合物的反应可以在溶剂(例如N-甲基-吡咯烷酮)中进行，反应温度为0℃-150℃。合适的离去基团L包括卤素，特别是氯或溴。
用硫醇R1SH处理式(IIC)化合物的反应可以在溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)中进行，反应中应用碱(例如叔丁氧基钾)，反应温度为0℃-150℃。
用胺HNR2R3处理式(IID)化合物的反应可以应用纯胺HNR2R3进行，也可以在溶剂(例如1-甲基咪唑)中进行，反应温度为50℃-200℃，可以应用微波放射，也可以不应用。
对于R1如式(I)中定义基团和L为离去基团(例如氯)的式(IIA)化合物来说，其可以通过下列反应制备用卤化试剂(例如三氯氧化磷)处理R1为式(IIA)定义基团和L为羟基的式(IIA)化合物，反应可以在N，N-二甲基苯胺的存在下回流进行。
R1为式(I)中定义基团和L为羟基的式(IIA)化合物可以通过用酸处理R1和L如上定义的式(III)化合物制备得到。合适的酸包括对甲苯磺酸，所述反应可以在溶剂(例如甲苯)中回流温度下进行。 R1如式(I)定义和L为羟基的式III化合物可以制备如下在溴代乙酸乙酯的存在下，用还原剂处理R1和L如上定义的式(IV)化合物。该反应可以在溶剂(例如乙醇)中在室温下进行，所用还原剂的例子为硼氢化钠。 其中R1如式(I)定义和L为羟基的式(IV)化合物可以制备如下在溴的存在下，用硫氰酸盐处理R1和L如上定义的化合物(V)。所述反应可以在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，在吡啶存在下应用硫氰酸钾在0-100℃温度下反应。 R1如式(I)定义和L为羟基的式(V)化合物可以合适地制备如下在碱(例如氢氧化钠)的存在下，让式(VI)化合物 与R1如上定义和X为离去基团(例如溴)的R1X化合物反应。所述反应可以在室温下的NMP水溶液中进行。
式(VI)化合物可以市售得到。
R1如式(I)定义和L为离去基团(例如溴)的式(IIB)化合物可以制备如下在卤化试剂(例如溴仿)的存在下，用重氮化剂亚硝酸异戊酯处理R1如上定义和L为NH2的式(IIB)化合物。该反应可以在溶剂(例如DMSO)中进行，反应温度为0℃-100℃。
R1如式(I)定义和L为NH2的式(IIB)化合物可以通过下列任意一种方法进行i)将R1和L如上定义的式(VII)化合物 与乙醛酸乙酯在碱(例如甲氧基钠)的存在下在溶剂(例如甲醇)中进行反应。反应温度为室温；或，ii)将R1和L如上定义的式(VIII)化合物 与膦酰基乙酸三乙酯在碱(例如丁基锂存在下)反应。该反应可以在溶剂(例如DMF)中进行，反应温度为0-100℃。
R1如式(I)定义和L为NH2的式(VII)化合物可以制备如下将R1和L如上定义的式(VIII)化合物与还原剂(例如亚硫酸钠)反应。所述反应可以在溶剂(例如水)中在回流温度下进行。 R1如式(I)定义和L为NH2的式(VIII)化合物可以制备如下让R1和L如上定义的式(IX)化合物与亚硝基化试剂(例如亚硝酸钠)反应。该反应可以在溶剂(例如乙酸水溶液)中和在0-100℃温度下进行。 R1如式(I)定义和L为NH2的式(IX)化合物可以制备如下让式(X)化合物与式其中R1如上定义和X为离去基团(例如溴)的式R1X化合物在碱(例如叔丁氧基钾)反应。反应可以在溶剂(例如DMSO)中和室温下进行。 R1、R2和R3如式(I)定义的式(IIC)化合物可以制备如下用过酸(例如过乙酸)处理其中R1、R2和R3如式(I)定义的式(I)化合物。反应可以在溶剂(例如乙酸)和0-100℃反应温度下进行。
R1如式(I)定义和L为烷氧基的式(IID)化合物可以制备如下在碱的存在下，让R1如式(I)定义和L为烷氧基的式(IID)化合物和合适的醇进行反应。合适的醇包括异丙醇，所述碱可以是钠，反应温度可以是0-150℃。
R1如式(I)定义和L为硫代烷基的式(IID)化合物可以制备如下在碱的存在下，将式(XI)化合物先与卤代烷R1X然后与乙醛酸乙酯连续反应。该反应可以在溶剂(例如甲醇)和0-150℃温度下应用钠作为碱来进行。 式(X)化合物和(XI)化合物可以市售得到。
本领域技术人员知道在本发明的方法中，起始原料试剂和中间体化合物中的某些功能团(例如羟基或氨基)可能需要用保护基团加以保护。因此，式(I)化合物的制备方法包括在合适的阶段，除去一个或多个保护基团。在“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.W.F.编McOmie，Plenum Press(1973)和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”第2版.T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中充分记载了功能团的保护与脱保护。
新的中间体化合物构成了本发明的另一个方面。特别是式(IIA)和(IIB)化合物是新的化合物，其构成了本发明的一个方面。
可以把上述式(I)化合物转变成其可药用盐或其溶剂化物，优选转变成其碱加成盐例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、镁盐、锌盐、苯乍生盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、氨三丁醇盐或普鲁卡因盐；或者转变成其酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物具有活性能够作为药物，特别是能够作为趋化因子受体(特别是CXCR2)活性的调节剂，可以用于处理(治疗或预防)人或人以外动物体中由于趋化因子生成过多或失去控制所引起或恶化的疾病/病症。这样的疾病/病症包括(1)(呼吸道)阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性气喘、外因性气喘和尘埃性气喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎和scrofoulous鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉状瘤病、农民肺和相关疾病、纤维肺和自发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿关节炎、血清反应阴性脊柱关节炎(包括僵硬性脊椎炎、牛皮癣关节炎和莱特尔疾病、Behcet′s病、Sjogren′s综合症和全身性硬化；(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性dermitides、皮脂性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱、天疱疮、后天性表皮松懈、荨麻疹、皮血管炎、结节性脉管炎、红斑、皮嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、斑脱和春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、eosinopilic胃肠炎、Crohn′s疾病、溃疡性结肠炎、对远离肠有反应的食物相关性变态反应例如偏头痛、鼻炎和湿疹；(5)(中枢和外周神经系统)神经变形疾病和痴呆例如Alzheimer′s疾病、肌萎缩性侧素硬化和其它运动神经元疾病、Creutzfeldt-Jacob′s疾病和其它蛋白病毒(prion)疾病、HIV脑病(AIDS痴呆综合症)、杭廷顿氏舞蹈病、额颞痴呆、雷维小体痴呆和血管痴呆；多神经病，例如Guillain-Barré综合症、慢性炎症脱髓鞘、多神经根神经炎、多灶性运动神经病、丛病；CNS脱髓鞘例如多发性硬化、急性播散性出血性脑脊髓炎和亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉疾病例如重症肌无力和Lambert-Eaton综合症、脊柱疾病例如热带痉挛性下身瘫痪(tropical spastic paraparesis)和stiff-man综合症paraneoplastic综合症例如小脑变性和脑脊髓炎；CNS损伤；偏头痛和中风。
(6)(其它组织和全身疾病)动脉粥状硬化、获得性免疫综合症(AIDS)、红斑狼疮、全身红斑狼疮、Hashimoto′s甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合症、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、I型糖尿病、肾病综合症、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、高IgE综合症、结节性麻风和原发性血小板减少pupura；手术后粘合和败血症。
(7)(同种移植排斥)肾、心、肝、肺、骨髓皮肤和角膜移植后的急性和慢性疾病；和慢性移植对宿主疾病；(8)癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑素瘤、前列腺癌和鳞状肉瘤和肿瘤的转移；(9)血管生成与高CXCR2趋化因子有关的疾病(例如NSCLC、糖尿病性视网膜病)。
(10)Cystic纤维化、心、脑、外周臂和其它器官的再灌注损伤。
(11)伤口和慢性皮肤溃疡(12)再生性疾病(例如排卵、月经和移植、早产、子宫内膜异位等疾病)。
因此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物，如上文所述用于治疗疾病。
优选地，本发明的化合物用于治疗那些趋化因子属于CXC趋化因子受体亚科的疾病，更优选地，其中靶趋化因子受体是CXCR2受体。
应用本发明化合物优选治疗的疾病为牛皮癣、血管生成与高CXCR2趋化因子含量有关的疾病和COPD。优选地，本发明化合物用于治疗牛皮癣。
作为本发明的另一个方面，某些式(I)化合物可以用作CX3CR1受体的拮抗剂。特别地希望这样的化合物能够用于治疗中枢和外周神经系统疾病以及其它以活化小神经胶质细胞和/或白细胞渗透为特征的疾病(例如中风/局部缺血和脑损伤)。
在本发明的另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物的应用，如上所述用于治疗疾病的药物。
本发明另一方面提供式(I)化合物、其可药用盐或其溶剂化物的应用，如上所述用于制备治疗人疾病或病症的药物，其中在所述疾病和病症中调节趋化因子受体活性是有益的。
在本申请上下文中，除非另有说明，术语“治疗”还包括“预防”。属于“治疗用”、“治疗的”和“治疗上”也应作相应理解。
本发明还提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，在所述疾病中趋化因子与趋化因子(特别是CXCR2)受体结合，该方法包括对患者给药治疗有效量的如上所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
本发明还涉及治疗患者中炎症疾病特别是牛皮癣的方法，所述患者患有所述疾病或者具有患所述疾病的危险性，该方法包括对所述患者给药治疗有效量的如上所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
对于上述治疗用途来说，由于所用化合物、给药模式、需要的治疗和适应症不同，给药剂量也将发生变化。
式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物可以单独给药，但通常以药物组合物形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体联合应用。
取决于给药模式的不同，药物组合物优选含有0.05-99％重量(百分比肿瘤)、更优选0.05-80％重量、还更优选0.10-70％重量和还更优选0.10-50％重量的活性成分，所用重量百分比是以组合物总量为基础的。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物含有如上所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用辅料、稀释剂或载体。
本发明还提供制备药物组合物的方法，包括将如上所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物与可药用辅料、稀释剂或载体混合。
所述药物组合物可以局部给药(例如给药至肺和/或气道或给药至皮肤)，其剂型为溶液剂、混悬剂、七氟烷气溶胶和干粉制剂；或者全身给药，例如以片剂、胶囊、糖浆剂、粉剂或粒剂口服给药，或者以溶液剂或混旋剂胃肠外给药，或者经皮下给药或以栓剂直肠给药或者透皮给药。优选以口服途径给药本发明化合物。
现在将通过下列实施例进一步阐述本发明。在这些实施例中，核磁共振(NMR)光谱在Varian Unity Inova 300或400MHz光谱仪上测定，质谱(MS)在Finnigan Mat SSQ7000或Micromass Platform光谱仪上测定。必要时，在氮气或氩气惰性气体保护下进行反应。通常应用适合闪式硅胶色谱的Matrex Silica 60(35-70微米)R或Prolabo硅胶60(35-70微米)进行色谱操作。高压液相纯化步骤应用下列仪器装有Waters 600泵控制器、Waters 2487检测器和GilsonFC024部分收集器的Waters Micromass LCZ或Waters Delta Prep4000。在实施例中，缩写符号m.p.代表熔点，DMSO代表二甲亚砜。实施例14-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[(苯基甲基)硫]-6H-嘧啶并[5，4b][1，4]噻嗪-7(8H)-酮，(a)6-氨基-1，4-二氢-2-[(苯基甲基)硫]-4-氧代-5-硫氰酸，嘧啶基酯在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，把6-氨基-2-[(苯基甲基)硫]-4(1H)-嘧啶酮(10.5g)[按照WO9635678制备]和硫氰酸钾(25g)在65℃温度下一起加热。加入吡啶(6.3ml)，将溶液冷却至5℃。缓缓加入溴(2.2ml)，将反应混合物在5-10℃温度下搅拌2小时。把反应混合物倾入到冰水中，搅拌1小时，过滤分离固体。用水和乙醚洗涤后，用热甲醇研磨获得纯样品。
MS(APCI)291(M+H，100％)。(b)[[6-氨基-1，4-二氢-4-氧代-2-[(苯基甲基)硫]-5-嘧啶基]硫]-乙酸乙酯把硼氢化钠(0.570g)加入到干乙醇(100ml)中的步骤(a)产品(1.5g)中，将得到的溶液搅拌15分钟。将溴乙酸乙酯(0.570ml)加入到上述溶液中。用浓盐酸中和该混合物，然后蒸发至干，纯化((SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶1作为洗脱剂)得到无色固体标题化合物(1.1g)。
MS(APCI)352(M+H，100％)。(c)2-[(苯基甲基)硫]-1H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-4，7(6H，8H)-二酮把对甲苯磺酸(50mg)加入到步骤b)产品(0.30g)在干苯(60ml)中的溶液中，将该溶液回流加热11小时。过滤收集得到的固体，用乙醚洗涤，干燥后得到无色固体标题化合物(0.290g)。
MS(APCI)306(M+H，100％)。(d)4-氯-2-[(苯基甲基)硫]-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-7(8H)-酮，把步骤c)的产品(1.5g)、三氯氧化磷(10ml)和N，N-二甲基苯胺(1ml)的悬浮液回流加热2小时。将混合物冷却至室温，小心地倾入到饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌15分钟。用乙酸乙酯提取粗产物，纯化(SiO2，二氯甲烷作为洗脱剂)得到标题化合物(0.25g)。
MS(APCI)324(M+H+，100％)。(e)4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[(苯基甲基)硫]-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-7(8H)-酮，用(R)-2-氨基-1-丙醇(0.116g)处理在NMP(5ml)中的步骤e)产物(0.250g)，将该反应混合物在110℃下加热2小时。将混合物蒸发至干，纯化残余物(HPLC，SymmetryC18柱，0.1％乙酸铵溶液∶乙腈等度洗脱液75∶25)得到标题化合物(0.13g)。
MSAPCI 363(M+H)1HNMRδ(DMSO)10.84(1H，s)，7.47-7.19(5H，m)，6.26(1H，d)，4.78(1H，t)，4.36-4.19(3H，m)，3.55-3.32(4H，m)，1.12(3H，d)。
MSADCI(+ve)269(M+1)b)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-5-亚硝基-4，6-嘧啶二胺把步骤(a)的产品(2.5g)溶解于乙酸(150ml)中，将溶液冷却至5℃。滴入亚硝酸钠(625mg)的水(50ml)溶液，得到深蓝色物质。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，期间从溶液中沉淀出粉红色固体。经过滤分离，用水洗涤，然后在50℃干燥得到蓝色固体的副标题产品(4.14g)MSADCI(+ve)298(M+1)1HNMRδ(DMSO)4.44(s，2H)，7.13-7.54(m，3H)，8.13(s，1H)，8.51(s，1H)，9.10(s，1H)，10.18(s，1H)。c)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4，5，6-嘧啶三胺把Na2S2O4(5.4g)分多次加入到步骤(b)产品(2g)的沸水(40ml)悬浮液中。冷却该悬浮液，然后缓缓加入50％硫酸，然后将混合物冷却至0℃。过滤分离固体，用冷水洗涤，然后用P2O5在50℃下干燥得到黄色固体的副标题产品。
MSADCI(+ve)284(M+1)1HNMRδ(DMSO)4.33(s，2H)，6.42(brs，3H)，7.10-7.48(m，3H)d)4-氨基-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮把步骤(c)产品(100mg)溶解于钠(0.05g)的甲醇(5ml)溶液中。将其在室温下搅拌15分钟，然后往该混合物中添加乙醛酸乙酯(134μl)，室温下搅拌12小时。加入水(5ml)，缓缓加入浓盐酸将该溶液酸化至-pH5，过滤分离沉淀，用P2O5在50℃温度下干燥得到浅黄色固体(44.5mg)。
MSADCI(+ve)322(M+1)1HNMRδ(DMSO)4.18(s，2H)，7.11-7.58(m，3H)，7.84(s，1H)，12.69(bs，1H)e)4-溴-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮将步骤(d)产品(6.0g)悬浮于DMSO(90ml)中，加入溴仿(60ml)，将该混合物加热至100℃。加入亚硝酸异戊酯(25ml)，将该混合物搅拌5分钟。快速用冰浴冷却该混合物，然后蒸发成油状残余物。将上述步骤重复3次。加入乙腈(200ml)，过滤除去固体。蒸发溶剂，用闪式色谱纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，再用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到黄色固体，用乙醚结晶，收集。用乙醚洗涤该固体，得到无色固体标题化合物(8.74g)。
MSAPCI(-ve)382/4(M-H)，382(100％)1HNMRδ(DMSO)4.47(s，2H)，7.13-7.55(m，3H)，8.14(s，1H)，13.33(bs，1H)f)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1 R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮将步骤(e)产品(8.7g)溶解于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中，加入Hunigs碱(7.9ml)，然后加入D-alaninol(2.7ml)。将该混合物在100°C温度下搅拌15分钟。将冷却后的溶液倾入到水(1L)中，用烯盐酸酸化。收集分离的固体，用水洗涤，空气干燥。用乙腈结晶得到浅黄色固体标题化合物(7.4g)。熔点215-217℃。
MSAPCI(+ve)380(M+H，100％)1HNMRδ(DMSO)1.14(d，3H)，3.48(m，2H)，4.31(m，1H)，4.45(dd，2H)，4.82(t，1H)7.15(m，1H)，7.33(m，1H)，7.47(t，1H)，7.76(d，1H)，7.83(d，1H)，12.70(s，1H)。
或者可以按照下列方法制备实施例2产品g)2，4-二[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮将钠(3.96g)溶解于甲醇(150ml)中，加入5，6-二氨基-2，4-嘧啶二硫醇(15g)，然后缓缓加入2，3-二氟苄基溴(30.9g)，在氮气保护和室温下搅拌该反应混合物10分钟。加入乙醛酸乙酯(15ml)后再加入钠(2.5g)，让反应继续进行20分钟。
用乙酸(10ml)终止反应，在搅拌下将反应混合物倾入到水(600ml)中。用硅藻土过滤剩余的沉淀物，用水洗涤。弃去滤液，用丙酮经硅藻土洗涤固体。蒸发溶液至干，用10％乙酸乙酯的DCM作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化得到乳胶状固体的副标题化合物(8g)。
MSAPCI(+ve)465(M+1)h)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮将实施例2步骤(g)产物(2.3g)和D-alaninol(5g)在150℃温度下微波处理5分钟。将得到的溶液置于乙酸乙酯和氯化铵水溶液中分配，用氯化铵洗涤有机层(2×50ml)。将有机层蒸发至干，用硅胶柱色谱纯化两次，第一次所用洗脱剂为20∶1的DCM∶甲醇，第二次所用的洗脱剂为1∶1的DCM∶乙酸乙酯，得到标题化合物(220mg)。
MSAPCI(+ve)380(M+1)
MSADCI(+ve)322(M+1)1HNMRδ(DMSO)4.18(s，2H)，7.11-7.58(m，3H)，7.84(s，1H)，12.69(bs，1H)b)4-溴-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮将步骤(a)产品(0.5g)悬浮于DMSO(10ml)和氯仿(10ml)中，将混合物加热至125℃。加入亚硝酸异戊酯(2ml)，将该混合物在125℃下搅拌5分钟，然后用冰浴冷却。高真空度下除去溶剂，将残余物悬浮于二氯甲烷(100ml)中。
用饱和氯化铵(50ml)水溶液洗涤悬浮液，然后用硅藻土塞子过滤。蒸发滤液，用柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体标题化合物(0.22g)。
MSADCI(+ve)386(M+1)1HNMRδ(DMSO)4.47(s，2H)，7.13-7.55(m，3H)，8.14(s，1H)，13.33(bs，1H)c)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮应用实施例2中(f)步骤所述方法，从步骤(b)产物(80mg)和2-氨基-1，3-丙二醇(29mg)制备得到标题化合物(57mg)。
MSADCI(+ve)396(M+1)1HNMRδ(DMSO)12.73(1H，br s)，7.85(1H，s)，7.50(2H，m)，7.33(1H，m)，7.15(1H，m)，4.80(2H，t)，4.45(2H，s)，4.23(1H，m)，3.55(4H，m)。
MSADCI(+ve)366(M+1)1HNMRδ(DMSO)12.71(1H，br s)，8.09(1H，br t)，7.8 4(1H，s)，7.47(1H，m)，7.32(1H，m)，7.16(1H，m)，4.78(1H，t)，4.45(2H，s)，3.53(4H，m)。
MSADCI(+ve)393(M+1)1HNMRδ(DMSO)12.77(1H，br s)，7.88(1H，s)，7.85(1H，d)，7.55(1H，br s)，7.47(1H，t)，7.36(1H，m)，7.19(1H，br s)，7.16(1H，m)，4.60(1H，q)，4.46(2H，q)，1.40(3H，d)。
MS(ESI)286(M+H，100％)。b)4-氨基-2-[(苯基甲基)磺酰基]-7(8H)-蝶啶酮把实施例6步骤(a)产物(5.00g)的乙酸(500ml)悬浮液和过乙酸(36-40wt.％的乙酸溶液，50ml)在50℃温度下搅拌1小时。用二甲基硫(15ml)终止反应后，将溶液倾入到冰水(5000ml)中。过滤除去悬浮的固体，真空干燥得到浅黄色粉末副标题化合物(4.53g)。
MS(ESI)316(M-H，100％)。c)3-氯-2-氟-苯甲烷硫醇把3-氯-2-氟苄基溴(1.00g)和硫脲(0.35g)一起在乙醇(10ml)中回流加热1小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮于10％氢氧化钠水溶液(10ml)中，回流加热3小时。
用浓盐酸酸化该溶液，提取至乙醚中。真空浓缩有机相得到浅黄色油状副标题产物(0.71g)。
MS(EI)176/178(M+)，143/145(100％)。d)4-氨基-2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮把实施例6步骤(c)(0.63g)产物和1M叔丁醇金属的THF(3.5ml)溶液加入到实施例6步骤(b)产物(1.11g)的NMP(20ml)悬浮液中。将混合物剧烈搅拌1小时，倾入到1M盐酸(15ml)中，用水稀释。过滤除去悬浮的固体，真空干燥得到浅黄色粉末状标题化合物(1.14g)。
MS(ESI)338(M+H，100％)。e)4-溴-2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例3步骤(b)中所述方法，应用实施例6步骤(d)中产物(1.10g)制备得到副标题化合物(0.318g)。
MS(ESI)399/401(M-H，100％)。f)2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例2步骤(f)所述方法，应用实施例6步骤(e)中产物(75mg)制备得到标题化合物。将反应混合物倾入到水中，用浓盐酸酸化。过滤除去悬浮的固体，空气干燥，用乙腈重结晶得到黄色固体(37mg)。
m.p.209-211°MS(APCI)396(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.71(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.76(1H，d)，7.64(1H，t)，7.48(1H，t)，7.17(1H，t)，4.82(1H，t)，4.39-4.48(2H，m)，4.28(1H，m)，3.40-3.52(2H，m)，1.13(3H，d)。
m.p.195-196.5°MS(APCI)382(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.71(1H，br s)，8.08(1H，br m)，7.84(1H，s)，7.64(1H，t)，7.49(1H，t)，7.17(1H，t)，4.79(1H，brm)，4.44(2H，s)，3.53(4H，br m)。
应用实施例6步骤(f)所述方法，应用实施例6步骤(e)产物(75mg)和2-氨基-1，3-丙二醇(37mg)制备标题化合物(51mg)。
m.p.218.5-220.5°MS(APCI)412(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.74(1H，br s)，7.85(1H，s)，7.67(1H，t)，7.50(2H，m)，7.16(1H，t)，4.81(2H，t)，4.44(2H，s)，4.24(1H，m)，3.51-3.62(4H，m)。
MS(ESI)BP 311(+H)(b)[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基甲酸，9H-芴-9-基甲酯把硼烷-甲基硫化物配合物(4.4ml)加入到实施例9产物步骤(a)(6.9g)的THF(100ml)溶液中，将混合物回流加热2小时。往该混合物中小心的加入甲醇(100ml)终止反应，蒸发至干，将残余物溶解于甲醇(100ml)中，用浓盐酸酸化至pH1-2。回流加热30分钟，然后蒸发至干。用乙醚研磨残余物得到固体，过滤收集，溶解于水中，加入碳酸氢钠溶液沉淀游离碱得到副标题化合物(3.1g)。
MS(ESI)BP297(+H)(c)(2R)-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯。
把二叔丁基二碳酸酯(2.2g)在搅拌下加入到实施例9步骤(b)产物(3.0g)的THF(100ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物蒸发至干，纯化粗产物(SiO2，二氯甲烷作为洗脱剂)得到亚标题化合物(3.8g)。
NMR δH(CDCl3)7.76(2H，m)，7.42(2H，m)，7.39-26(4H，s)，5.01(1H，s)，4.85(1H，s)，4.38(2H，d)，4.19(1H，t)，3.77(1H，m)，3.18(2H，m)，1.27(9H，s)。(d)[(2R)-2-氨基丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯把哌啶(5ml)加入到实施例9步骤(c)产物(3.8g)的THF(100ml)溶液中，将混合物在室温下放置1小时。将混合物蒸发至干，纯化残余物(SiO2，5％甲醇二氯甲烷作为洗脱剂)的无色油状副标题化合物(1.7g)。
NMR δH(CDCl3)4.95(1H，s)，3.13(1H，m)，2.99(1H，m)，2.87(1H，m)，1.38(9H，s)，1.08(3H，d)。(e)[(2R)-2-[[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-7-氧代-4-蝶啶基]氨基]丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯按照实施例6步骤(f)方法，应用实施例6步骤(e)产物(75mg)和实施例9步骤(d)产物(72mg)制备标题化合物(83mg)。
MS(APCI) 495(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)7.95(1H，br d)，7.83(1H，s)，7.62(1H，t)，7.48(1H，t)，7.17(1H，t)，6.94(1H，br t)，4.34-4.53(3H，m)，3.04-3.17(2H，m)，1.32(9H，s)，1.11(3H，d)。
将残余物溶解于水(10ml)中，用乙酸乙酯(5ml)洗涤，冷冻干燥得到浅黄色固体标题化合物(58mg)。
MS(APCI) 395(M+H母体胺，100％)。
1HNMRδ(D2O)7.86(1H，s)，7.35(1H，br t)，7.18(1H，brt)，6.95(1H，br t)，4.62(1H，m)，4.20-4.41(2H，m)，3.14-3.29(2H，m)，1.33(3H，br d)。
MS(ESI)350(M+H，100％)。b)4-溴-2-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例3步骤(b)方法，应用实施例11步骤(a)产物(1.25g)制备得到副标题化合物(0.28g)。
MS(ESI)411/413(M-H，100％)。c)2-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例8方法，应用实施例11步骤(b)产物(0.100g)制备得到标题化合物(89mg)。
m.p.209-211°MS(APCI)424(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.73(1H，s)，7.85(1H，s)，7.54(1H，d)，7.45(2H，m)，7.06(1H，d)，4.81(2H，br)，4.33(2H，s)，4.20-4.28(1H，m)，3.82(3H，s)，3.51-3.63(4H，m)。
MS(APCI) 393(M+H母体胺，100％)。
1HNMRδ(D2O)7.89(1H，s)，7.39(1H，s)，7.28(1H，d)，6.92(1H，d)，4.23(2H，s)，3.84(5H，m)，3.25(2H，br t)。
MS(APCI)412(M+H)(100％)b)2-氟-4-甲氧基-苯甲硫醇按照实施例6步骤(c)中所述方法，应用1-(氯甲基)-2-氟-4-甲氧基苯(0.56g)制备得到副标题化合物(0.33g)。
MS(EI)172(M+)，139(100％)。c)2-[[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮标题化合物制备如下按照实施例6步骤(d)方法，应用实施例13步骤(a)产品(0.20g)、实施例13步骤(b)产品(0.10g)和DMSO代替NMP作为溶剂。纯化反应混合物(HPLC，SymmetryC8柱，用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，从80∶20至20∶80梯度洗脱)得到白色固体(63mg)。
MS(APCI)392(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.69(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.75(1H，brd)，7.53(1H，t)，6.83(1H，d)，6.72(1H，d)，4.83(1H，br t)，4.34(3H，m)，3.75(3H，s)，3.41-3.54(2H，m)，1.16(3H，d)。
MS(EI)156(M+)，123(100％)。b)2-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例13步骤(a)中产物(0.20g)和实施例14步骤(a)产物(94mg)制备标题化合物(56mg)。
MS(APCI)376(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.69(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.76(1H，d)，7.43(1H，t)，7.18(1H，t)，7.02(1H，t)，4.83(1H，t)，4.28-4.43(3H，m)，3.41-3.54(2H，m)，2.23(3H，s)，1.15(3H，d)。实施例152-[[(3-氟-2-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮a)1-(氯甲基)-3-氟-2-甲氧基苯把3-氟-2-甲氧基-苯甲醇(WO 20000419)(0.50g)和亚硫酰氯(0.47ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液搅拌2小时，然后真空浓缩的副标题化合物，将该产物直接用于下一步骤。b)3-氟-2-甲氧基-苯甲硫醇按照实施例6步骤(c)所述方法，应用实施例15步骤(a)产物制备得到副标题化合物(0.31g)。
MS(EI)172(M+)，139(100％)。c)2-[[(3-氟-2-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例13步骤(a)产物(0.20g)和实施例15步骤(b)产物(0.10g)，制备得到标题化合物(84mg)。
MS(APCI)392(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.69(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.76(1H，d)，7.37(1H，d)，7.18(1H，m)，7.03(1H，m)，4.83(1H，br t)，4.31-4.42(3H，m)，3.91(3H，s)，3.42-3.53(2H，m)，1.16(3H，d)。
MS(EI)190(M+)，107(100％)。b)2-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例13步骤(a)产物(0.20g)和实施例16步骤(a)产物(0.17g)，制备得到标题化合物(51mg)。
MS(APCI)410(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.67(1H，br s)，7.82(1H，s)，7.74(1H，d)，7.53(2H，d)，7.19(1H，t)，7.10(2H，d)，4.82(1H，t)，4.28-4.41(3H，m)，3.39-3.52(2H，m)，1.15(3H，d)。
MS(APCI)360(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.60(1H，br)，9.35(1H，s)，7.81(1H，s)，7.70(1H，d)，7.24(2H，d)，6.68(2H，d)，4.83(1H，t)，4.23-4.36(3H，m)，3.44-3.55(2H，m)，1.17(3H，d)。
MS(APCI)358(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.66(1H，br s)，7.82(1H，s)，7.73(1H，brd)，7.16-7.26(3H，m)，7.05(1H，br d)，4.82(1H，br t)，4.34(3H，m)，3.40-3.54(2H，m)，2.28(3H，s)，1.17(3H，br d)。
MS(EI)168(M+)，135(100％)。b)2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基甲基)硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例13步骤(a)产物(0.20g)和实施例19步骤(a)产物(0.10g)，制备得到标题化合物(57mg)。
MS(APCI)388(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.66(1H，br s)，7.82(1H，s)，7.75(1H，brd)，6.99(1H，d)，6.80(2H，m)，6.04(2H，s)，4.82(1H，t)，4.33(3H，m)，3.41-3.55(2H，m)，1.16(3H，d)。
MS(EI)160(M+)，127(100％)。b)2-[[(2，4-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例13步骤(a)产物(0.20g)和实施例20步骤(a)产物(87mg)，制备得到标题化合物(77mg)。
MS(APCI)380(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.70(1H，br)，7.83(IH，s)，7.67-7.76(2H，m)，7.24(1H，br t)，7.03(1H，br t)，4.82(1H，br)，4.30-4.37(3H，m)，3.43-3.49(2H，m)，1.15(3H，br d)。
MS(APCI)378(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.70(1H，brs)，7.82(1H，s)，7.74(1H，br d)，7.55(1H，s)，7.45(1H，br d)，7.34(2H，m)，4.81(1H，br t)，4.31-4.43(3H，m)，3.43-3.50(2H，m)，1.15(3H，br d)。
按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例13步骤(a)产物(0.10g)和5-异噁唑基甲硫醇(0.057g)，制备得到标题化合物(0.038g)。
Mp191-194℃MS(APCI)335(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.71(1H，br s)，8.47(1H，s)，7.84(1H，s)，7.80(1H，d)，6.51(1H，s)，4.81(1H，t)，4.54(2H，q)，4.26(1H，m)，3.44(2H，m)，1.13(3H，d)。
MS(APCI)428(M+H)(100％)b)4-[[-2-羟基-1-(羟基甲基乙基]氨基]-2-[(5-异噁唑基甲基)硫]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例23步骤(a)产物(0.20g)和5-异噁唑基甲硫醇(0.1g)，制备得到标题化合物(0.03g)。
mp199-203℃MS(APCI)351(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)8.47(1H，s)，7.86(1H，s)，7.54(1H，d)，6.55(1H，s)，4.80(2H，t)，4.56(2H，s)，4.22(1H，m)，3.55(4H，m)。
Mp197-199℃MS(APCI)348(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.65(1H，br s)，7.82(1H，s)，7.74(1H，d)，6.27(1H，d)，5.96(1H，d)，4.83(1H，t)，4.37(2H，s)，4.32(1H，m)，3.47(2H，m)，2.22(3H，s)，1.17(3H，d)。
Mp203-205℃MS(APCI)362(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.69(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.75(1H，d)，7.64(1H，m)，7.32(1H，m)，7.20(1H，m)，7.14(1H，m)，4.82(1H，t)，4.41(2H，q)，4.31(1H，m)，3.47(2H，m)，1.15(3H，d)。
Mp209-212℃MS(APCI)350(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.66(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.77(1H，d)，7.37(1H，d)，7.12(1H，d)，6.93(1H，dd)，4.82(1H，t)，4.62(2H，q)，4.36(1H，m)，3.46(2H，m)，1.17(3H，d)。
mp206-208℃MS(APCI)378(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.67(1H，br s)，7.84(1H，s)，7.6 6(1H，t)，7.47(1H，d)，7.32(1H，m)，7.16(2H，m)，4.80(2H，t)，4.41(2H，s)，4.25(1H，m)，3.57(4H，m)。
mp220-223℃MS(APCI)366(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.67(1H，br s)，7.85(1H，s)，7.49(1H，d)，7.38(1H，d)，7.15(1H，d)，6.93(1H，dd)，4.81(2H，t)，4.64(2H，s)，4.28(1H，m)，3.59(4H，m)。
GC/MS 100％(EI)198(M+)，123(100％)b)2-氟-5-甲基-苄甲硫醇把2-氟-5-甲基-苯甲硫醇乙酸酯(1.2g)在预先用氨水(10ml)饱和的甲醇中室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，残余物分配在醚和水之间，该层被分开，并用醚提取该水。用水洗涤合并后的醚，干燥和蒸发成油状物(0.9g)。
GC/MS 97％(EI)156(M+)123(100％)(c)2-[[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮按照实施例13步骤(c)所述方法，应用实施例13步骤(a)产物(0.20g)和实施例29步骤(b)产物制备得到标题化合物(0.093g)。
Mp202-204℃MS(APCI)376(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.68(1H，br s)，7.82(1H，s)，7.74(1H，d)，7.41(1H，d)，7.07(2H，m)，4.83(1H，t)，4.33(3H，m)，3.49(2H，m)，2.25(3H，s)，1.17(3H，d)。
mp205-206℃MS(APCI)415(M+H，100％)1HNMRδ(DMSO)13.03(1H，s)，8.06(1H，t)，7.97(1H，s)，7.70(1H，t)，7.38(1H，t)，5.38(1H，m)，4.53(2H，s)，1.31(6H，d)。b)2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮把实施例30步骤(a)产物(0.3g)和D-alaninol(0.6ml)用N-甲基咪唑(1ml)超声处理形成糊状物。在300W微波中在160℃下加热该糊状物25分钟，经球形蒸馏(bulb to bulb distillation)除去溶剂，用反相HPLC纯化残余物得到标题化合物(0.52g)。
Mp217-219℃MS(APCI)430(M+H，100％)1HNMRδ(DMSO)8.03(1H，t)，7.83(1H，s)，7.76(1H，d)，7.68(1H，t)，7.35(1H，t)4.82(1H，t)，4.47(2H，q)，4.26(1H，m)，3.45(2H，m)，1.12(3H，d)。
Mp244-245℃MS(APCI)446(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.76(1H，s)，8.06(1H，t)，7.85(1H，s)，7.68(1H，t)，7.52(1H，d)，7.35(1H，t)，4.81(2H，t)，4.47(2H，s)，4.23(1H，m)，3.55(4H，m)。
Mp221-222℃MS(APCI)416(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)12.73(1H，s)，8.08(1H，m)，7.03(1H，t)，7.85(1H，s)，7.68(1H，t)，7.36(1H，t)，4.78(1H，t)，4.47(2H，s)，3.52(4H，m)。
MS(APCI)415(M+H，100％)。
1HNMRδ(DMSO)8.01(1H，t)，7.91(1H，br s)，7.67(1H，m)，7.58(1H，br s)，7.52(1H，bs)，7.35(1H，t)，7.17(1H，br s)，4.45(2H，s)，3.42(2H，t)，3.15(2H，br s)，2.75(8H，m)。
MSAPCI(+ve)410(M+H)1HNMRδ(DMSO)1.30(3H，s)，3.54-3.58(2H，m)，3.63-3.67(2H，m)，4.45(2H，s)，4.98-5.01(2H，t)，7.13(1H，s)，7.15-7.19(1H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.45-7.49(1H，t)，7.84(1H，s)，12.74(1H，bs)。
MSAPCI(+ve)336(M+1)1HNMRδ(DMSO)2.33(s，3H)，4.40(s，2H)，7.09-7.58(m，3H)，12.56(bs，1H)。b)4-溴-2-[1(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-6-甲基-7(8H)-蝶啶酮应用实施例33步骤(b)所述方法，从实施例35步骤(a)产物(1.5g)和溴仿(30ml)制备得到副标题化合物。
MSAPCI(+ve)400(M+1)1HNMRδ(DMSO)2.39(s，3H)，4.52(s，2H)，7.11-7.55(m，3H)，13.21(bs，1H)。c)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-甲基-7(8H)-蝶啶酮应用实施例2步骤(f)所述方法，从实施例35步骤(b)产物(200mg)和D-alaninol(120μl)制备得到标题化合物。
MSAPCI(+ve)394(M+1)1HNMRδ(DMSO)1.12(d，3H)，2.34(s，3H)，3.45(m，2H，)，4.244.33(m，1H)，4.43(s，2H)，4.85(bs，1H)，7.10-7.49(m，3H)，12.58(s，1H)。
MSAPCI(+ve)394(M+1)1HNMRδ(DMSO)1.29-1.33(t，3H)，4.28-4.35(q，2H)，4.42(s，2H)7.11-7.59(m，3H)，7.88(bs，1H)，8.08(bs，1H)，13.05(s，1H)。b)4-溴-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-7-氧代-6-蝶啶甲酸乙酯用实施例3步骤(b)所述方法，从实施例36步骤(a)产物(2g)和氯仿(40ml)制备得到副标题化合物。
MSAPCI(+ve)458(M+1)1HNMRδ(DMSO)1.31(t，3H)，4.40(q，2H)，4.52(s，2H)，7.13-7.55(m，3H)，13.05(s，1H)。c)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7-氧代-6-蝶啶甲酸乙酯用实施例2步骤(f)所述方法，从实施例36步骤(b)产物(300mg)和D-alaninol(180μl)制备得到标题化合物。
MSAPCI(+ve)451(M+1)1HNMRδ(DMSO)1.12(d，3H)，1.29(t，3H)，3.41-3.53(m，2H)，4.22-4.32(m，3H)，4.51(s，2H)，4.83-4.86(t，1H)，7.07-7.47(m，3H)。
MSAPCI(+ve)390(M+1)1HNMRδ(DMSO)4.32(s，2H)，7.10-7.70(m，3H)，7.92-8.23(2bs，2H)，13.23(bs，1H)。b)4-溴-2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-6-(三氟甲基)-7(8H)蝶啶酮按照实施例3步骤(b)所述方法，从实施例37步骤(a)产物(1.5g)和溴仿(30ml)制备得到副标题化合物。
MSAPCI(+ve)454(M+1)。c)2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(三氟甲基)-7(8H)-蝶啶酮用实施例2步骤(f)所述方法，从实施例37步骤(b)产物(150g)和D-alaninol(100μl)制备得到标题化合物。
MSAPCI(+ve)448(M+1)1HNMRδ(DMSO)1.15(d，3H)，3.50(m，2H)，4.37(m，1H)，4.47(s，2H)，4.89(t，1H)，7.12-7.49(m，3H)，7.79(d，1H)，13.25(bs，1H)。
把实施例2步骤(f)产物悬浮于含有1当量氢氧化钠的水中，然后加入小等份量的四氢呋喃和甲醇以辅助溶解。把所得溶液冷冻干燥得到无色固体标题化合物。
m.p.255-260℃(分解)MSAPCI(+ve)380(M+1)1HNMRδ(DMSO)7.42(1H，m)，7.37(1H，s)，7.31(1H，m)，7.13(1H，m)，6.89(1H，d)，4.79(1H，t)，4.40(2H，s)，4.15(1H，m)，3.45(2H，m)，1.12(3H，d)。
MSAPCI(+ve)380(M+1)。
MSAPCI(+ve)436(M+1)。
所有测试在96孔MultiScreen 0.45um滤板(Millipore，U.K.)中进行。各个测试在测试缓冲液[Tyrode′ s盐溶液，并补有10mMHEPES(pH7.4)、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、0.125mg/ml杆菌肽和0.1％(w/v)明胶]中含有50pM[125I]IL-8和膜(相当于～200,000细胞)。另外，实施例的式(I)化合物预先用DMSO溶解，然后加入到最终浓度的1％(v/v)DMSO中。加入膜开始测试，在室温下1.5小时后，用Millipore MultiScreen真空多支管过滤收集膜，用测试缓冲液(不含杆菌肽)洗涤两次。从MuliScreen培养皿组件中移开支持培养皿，室温下干燥滤出物，冲压，然后在Cobra γ-计数器上计数。
结果发现实施例中式(I)化合物的IC50值小于(＜)10μM。细胞内钙活动测试按照现有技术(Baly等(1997)Methods in Enzymology 287pp70-72)，从EDTA处理的外周血中制备人中性白细胞，将其置于储存缓冲液[Tyrode′s盐溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.4mM NaH2PO4)，并补充有5.7mM葡萄糖和10mM HEPES(pH7.4)]。
趋化因子GROα(人，重组)购自R & D系统(Abingdon，U.K.)。所有其它化学品为分析级。按照现有技术记载的方法(Merritt等.(1990)Biochem.J.269，pp513-519)，通过用钙敏感型荧光染料fluo-3通过加载中性白细胞荧光测定游离钙在细胞内的变化。在37℃温度下，在含有5μM fluo-3AM酯的加载缓冲液(含有0.1％(w/v)明胶的储存缓冲液)中加载细胞，用加载缓冲液洗涤，然后中性悬浮于Tyrode′s盐溶液中，所述Tyrode’s盐溶液补充有5.7mM葡萄糖、0.1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、1.8mM CaCl2和1mM MgCl2。将细胞吸移到黑壁96孔微型培养皿(Costar，Boston，U.S.A.)中，离心(200g，室温，5分钟)。
实施例中的式(I)化合物预先用DMSO溶解，并加至最终浓度为0.1％(v/v)DMSO中。加入A50浓度的GROα开始测试，应用FLIPR(荧光成像板读数器(Fluorometric Imaging Plate Reader，MolecularDevices，Sunnyvale，美国)检测fluo-3荧光的瞬间增加(λEx＝490nm和λEm＝520nm)。
测试实施例中的式(I)化合物，结果发现它们是人中性白细胞CXCR2受体拮抗剂。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物 其中A为式(a)或(b)基团 R1代表C3-C7碳环、C1-C8烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，后四个基团任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被独立选择下列基团的一个或多个基团所取代卤原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR10、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、C1-C6烷基或三氟甲基；R2代表氢或C3-C7碳环、C1-C8烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，后四个基团可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6或-NR8SO2R9；R3代表氢或任选被一个或多个取代基取代的C2-C6烷基，所述取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR10和-NR11R12；或R2和R3代表3-8元环，任选含有选自O、S和NR8，环本身任选被C1-3-烷基、卤原子或OR4所取代；R4代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中C1-C6烷基或苯基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR11和-NR12R13；R5和R6独立地代表氢原子或C1-C6烷基或苯基，后两者可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR14和-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或R5和R6与连接它们的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环体，所述饱和杂环任选地含有另外一个选自氧和氮的杂原子，该环系统可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或C1-C6烷基，这些取代基本身可以被一个或多个独立选自下列的取代基所取代卤原子和-NR15R16和-OR17基团；R10代表C1-C6烷基或苯基，各自可任选地被一个或多个取代基所独立取代，所述取代基选自卤原子、苯基、-OR17和-NR15R16；X为O、S或NR8；Y为CR18R19；Z为CR20，其中R20代表C1-C6烷基或苯基，各自可以任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自卤原子、苯基、-OR21和-NR22R23，或选自CO2R21或CONR22R23的酰基；和各个R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22和R23独立地代表氢原子、C1-C6烷基或苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1代表任选取代的苄基。
3.权利要求1或2的化合物，R2和R3之一为氢，另一个基团为被一个或多个羟基取代的C3-C4烷基。
4.权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中R2和R3之一为氢，另一个基团为CH(CH3)CH2OH、CH(Et)CH2OH、C(CH3)2CH2OH或CH(CH2OH)2。
5.权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R2和R3之一为氢，另一个基团为CH(CH3)CH2OH。
6.(R)异构体形式的权利要求3至5任意一项所述的化合物。
7.权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中A为式(b)基团，Z＝CR20
8.权利要求4的化合物，其中R20为氢。
9.权利要求1的化合物，选自4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[(苯基甲基)硫]-6H-嘧啶并[5，4b][1，4]噻嗪-7(8H)-酮，2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(2R)-2-[[2-[[2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-7-氧代-4-蝶啶基]氨基]丙酰氨2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮[(2R)-2-[[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-7-氧代-4蝶啶基]氨基]丙基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯4-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫]-7(8H)蝶啶酮，单盐酸盐2-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1(羟基甲基)乙基]氨基]-7(8H-蝶啶酮4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮，单三氟乙酸盐2-[[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氟-2-甲氧基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(4-羟基苯基)甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(3-甲基苯基]甲基]硫]-7(8H)-蝶啶酮2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基甲基)硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，4-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(3-氯苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[(5-异噁唑基甲基)硫]-7(8H)蝶啶酮4-[[-2-羟基-1-(羟基甲基乙基]氨基]-2-[(5-异噁唑基甲基)硫]-7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]硫]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-2-[[(2-噻吩基)甲基)硫]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟苯基)甲基]硫]-4-[[-2-羟基-1-(羟基甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮4-[[-2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)蝶啶酮4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-[[(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲基]硫]-7(8H)蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]-硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-甲基7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-7，8-二氢-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7-氧代-6-蝶啶甲酸乙酯2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(三氟甲基)-7(8H)-蝶啶酮2-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫]-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-7(8H)-蝶啶酮钠盐2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-(乙基氨基)-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-(异丙基氨基)-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-4-(仲-丁基氨基)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮2-({2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4-蝶啶基}氨基)乙酰胺(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基丙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(S)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基丙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(3-羟基丙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮3-[{2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4-蝶啶基}(甲基)氨基]丙腈(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(4-羟基丁基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[乙基(2-羟基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(1R，2R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2-羟基环戊基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(5-羟基戊基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{(1-(羟基甲基)丁基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮(+/-)-2-({2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4-蝶啶基}氨基)丙酸甲酯2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮(1R，2R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮4-[二(2-羟基乙基)氨基]-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7(8H)-蝶啶酮(S)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基}7(8H)-蝶啶酮(R)-2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-7(8H)蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-[(6-羟基己基)氨基]-7(8H)-蝶啶酮2-[(2，3-二氟苄基)硫]-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-7(8H)蝶啶酮(S)-2-({2-[(2，3-二氟苄基)硫]-7-氧代-7，8-二氢-4-蝶啶基}氨基)-3-羟基丙酸乙酯和它们的药用盐或溶剂化物。
10.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，包括(a)用胺HNR2R3处理下式(IIA)化合物 其中R1为式(I)中所定义基团或其保护性衍生物，L为离去基团；或(b)用胺HNR2R3处理下式(IIB)化合物 其中R1为式(I)中所定义基团或其保护性衍生物，L为离去基团；或(c)用硫醇R1SH处理式(IIC)化合物 其中R1、R2和R3为式(I)中所定义基团或其保护性衍生物，或者(d)用胺HNR2R3处理下式(IID)化合物 其中R1为式(I)中所定义基团或其保护性衍生物，L′为离去基团；和任选地在步骤(a)、(b)、(c)或(d)之后，以任意顺序·除去所有保护性基团·形成可药用盐。
11.权利要求10所定义的式(IIA)或(IIB)或(IIC)或(IID)中间体化合物。
12.药物组合物，含有权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物，和可药用辅料、稀释剂或载体。
13.权利要求12所述的药物组合物的制备方法，包括把权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用辅料、稀释剂或载体混合。
14.治疗用途的权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
15.权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的应用。
16.治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子与一个或多个趋化因子受体结合，该方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
17.权利要求16所述的方法，其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚科。
18.权利要求16或17所述的方法，其中趋化因子受体为CXCR2受体。
19.治疗患有炎症或具有患炎症危险性的患者的炎症疾病的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病为牛皮癣、血管生成与高CXCR2趋化因子含量有关的疾病，或COPD。
21.权利要求19的方法，其中所述疾病为牛皮癣。
全文摘要
本发明提供式(I)的蝶啶类化合物、其制备方法和制备中的中间体、含有这些化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。在式(I)中，A为式(a)或(b)基团。
文档编号A61P17/06GK1404482SQ0180546
公开日2003年3月19日 申请日期2001年2月20日 优先权日2000年2月23日
发明者R·邦纳特, S·加迪纳, F·亨特, I·沃特尔斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司