含有杂环侧链的金属蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：含有杂环侧链的金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗与金属蛋白酶活性、尤其是含锌金属蛋白酶活性有关的疾病的化合物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，以及用该化合物或药物组合物治疗金属蛋白酶有关疾病的方法。
背景技术：
有许多结构上相关的金属蛋白酶会破坏结构蛋白。这些金属蛋白酶通常作用于胞间基质，因此它们涉及组织的破坏和重建。这些蛋白称为金属蛋白酶或MP。
本领域中已公开了几个通过序列同源性分类的不同的MP家族。这些MP包括基质-金属蛋白酶(MMP)、含锌金属蛋白酶、多种膜结合金属蛋白酶、TNF转化酶、血管紧张肽转化酶(ACE)、分解素(disintegrin)(包括ADAM(见Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和脑啡肽酶。MP的例子包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人痰胶原酶、软骨聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明胶酶，以及人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白聚糖酶和相关的酶在介导多种疾病症状中被认为是重要的。
在文献中已经讨论了MP抑制剂的潜在治疗适应征。例如参见美国专利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美国专利5,403,952(Merck & Co.)；PCT公开的申请WO 96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO 96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(BritishBio Tech Ltd)；WO95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944(British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO 9529892(DuPont Merck)；WO 95/24921(Inst.Opthamology)；WO 95/23790(SmithKline Beecham)；WO 95/22966(Sanofi Winthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO 95 19956(British Bio Tech Ltd)；WO 95/19957(British BioTech Ltd)；WO 95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO 95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO 95/09633(Florida State Univ)；WO 95/09620(Florida StateUniv.)；WO 95/04033(Celltech)；WO 94/25434(Celltech)；WO 94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO 94/0019(Glaxo)；WO 93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO 94/10990(Britich Bio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英国专利GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich BioTech Ltd)；公开的欧洲专利申请EP 95/684240(Hoffman LaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP 575844(Hoffman LaRoche)；公开的日本专利申请JP08053403(Fujsowa Pharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69页(1994)。
MP抑制剂的潜在治疗用途的例子包括类风湿性关节炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695117-214)；骨关节炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；癌症(Yu，A.E.等人，《基质金属蛋白酶-定向癌治疗的新靶标》，Drugs & Aging，11(3)卷，229-244页(1997年9月)；Chamber，A.F.和Matrisian，L.M.，《综述改变基质金属蛋白酶在病灶转移中作用的看法》，J.of theNat′l Cancer Inst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基质金属蛋白酶及其抑制剂》，Intemat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109页(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基质金属蛋白酶抑制剂Marimastat对于进展的癌中血清肿瘤标记的影响的组合分析研究长期研究的生物活性和耐受性剂量选择》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109页(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作为新的抗癌策略的基质金属蛋白酶抑制剂特别侧重于Batimastat和Marimastat的综述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75页(1997)；肿瘤细胞转移(同上，Broadhurst，M.J.等，欧洲专利申请276,436(1987年公布)，Reich，R.等，48Cancer Res3307-3312(1988))；多发性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182页(1994))和各种组织溃烂或溃疡性疾病。例如，由于碱烧伤或绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘变形虫属寄生虫(Acanthamoeba)、单纯疱疹和牛痘病毒感染，角膜中会导致溃疡性疾病。以不合需要的金属蛋白酶活性为特征的疾病的其它例子包括牙周病、大疱性表皮松解、发热、炎症和巩膜炎(例如DeCicco等，WO 95 29892，1995年11月9日公布)。
鉴于这种金属蛋白酶参与许多病症，已经有制备这些酶的抑制剂的各种尝试。许多种此类抑制剂公开在文献中。例子包括美国专利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美国专利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美国专利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美国专利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的欧洲专利申请No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的国际专利申请WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的国际专利申请WO 92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的欧洲专利申请No.498,665。
在治疗与不希望的金属蛋白酶活性有关的疾病中，抑制这些金属蛋白酶是有益处的。虽然已制得各种MP抑制剂，但仍需要用于治疗此类与金属蛋白酶活性有关的疾病的基质金属蛋白酶的强效抑制剂。
发明简述本发明提供了作为金属蛋白酶强效抑制剂的化合物，该化合物可有效地治疗以这些酶的过度活性为特征的疾病。具体地说，本发明涉及一种有式(I)结构的化合物 其中(A)R1选自-OH和-NHOH；(B)R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基；(C)A是具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基；或A可以与R2连接，合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的单环杂环烷基；(D)n是0到约4；(E)E选自共价键、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R3)-、-SO2-和-C(＝S)N(R3)-，其中R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(F)X选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R4′和-SO2R4，其中R4和R4′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或X和R3合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基；(G)G选自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-，其中R5和R5′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；和(H)Z选自(1)环烷基和杂环烷基；(2)-L-(CR6R6′)aR7，其中(a)a是0到约4；(b)L选自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)R6和R6′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；和(d)R7选自氢、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基和环烷基；和如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，则R7还可以选自-C(＝O)NR8R8′-，其中(i)R8和R8′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R8和R8′与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8个环上原子的可任选取代的杂环，其中1-3个是杂原子；(3)-NR9R9′，其中(a)R9和R9′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基和-C(＝O)-Q-(CR10R10′)bR11，其中(i)b选自0到约4；(ii)Q选自共价键和-N(R12)-；和(iii)R10和R10′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；R11和R12(i)分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)与它们所键合的原子合起来形成含有5-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的可任选取代的杂环；或R9和R12与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8个环上原子，其中2-3个是杂原子的杂环；或(b)R9和R9′与它们所键合的氮原子合起来形成可任选取代的含有5-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的杂环；和 其中；
(a)E′和M分别选自-CH-和-N-；(b)L′选自-S-，-O-，-N(R14)-，-C(R14)＝C(R14′)-，-N＝C(R14)-和-N＝N-，其中R14和R14′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(c)c是0到约4；(d)R13和R13′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；(e)A′选自共价键、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-和-N(R15)C(＝O)-；其中d为0-2；R15选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基；和(f)G′是-(CR16R16′)e-R17，其中e是0到约4；R16和R16′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；和R17选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R16和R17与它们所键合的原子合起来形成含有5-8个环上原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或R13和R17与它们所键合的原子一起连接形成含有5-8个环上原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
本发明还包括上式的光学异构体、非对映体和对映体，其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
本发明化合物可用来治疗以不合需要的金属蛋白酶活性为特征的疾病和情况。因此，本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物。本发明还进一步提供了治疗与金属蛋白酶有关的疾病的方法。
发明详述I.术语和定义下面是本文所用术语的定义的清单。
“酰基”或“羰基”是指通过除去羧酸中的羟基形成的基团(即，R-C(＝O)-)。较佳的酰基例如包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“烷基”是有1-15个碳原子的饱和烃链基团，较佳地有1-10个碳原子，更佳地有1-4个碳原子。“烯基”是有至少一个(较佳的仅有一个)碳碳双键且有2-15个碳原子的烃链，它较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-4个碳原子。“炔”是有至少一个(较佳的仅有一个)碳碳三键且有2-15个碳原子的烃链，它较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-4个碳原子。烷基、烯和炔链(统称为“烃链”)可以是直链或支链的，可以是取代或未取代的。较佳的支链烷基、烯和炔链有一个或两个支链，较佳的有一个支链。较佳的链是烷基。烷基、烯和炔烃链各自可被1-4个取代基取代或没有取代；当有取代时，较佳的链被单、双或三取代。烷基、烯和炔链可以各自被卤素、羟基、芳氧基(如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基、酰基氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合取代。较佳的烃链基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亚甲基(exomethylenyl)。
同样，如本文所述的，“低级”烷基、烯或炔部分(如“低级烷基”)是有1-6个碳原子(较佳的有1-4个碳原子)的链(在烷基情况下)，以及有2-6个、较佳2-4个碳原子的链(在烯和炔情况下)。
“烷氧基”是有烃链取代基、且其中烃链是烷基或链烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。较佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烃环。芳环是单环或稠合的双环系统。单环芳环的环中含有6个碳原子。单环芳环也称为苯环。双环芳环在环中含有8-17个碳原子，较佳的有9-12个碳原子。双环芳环包括这样的环系统，其中一个环是芳基，另一个环是芳基、环烷基或杂环烷基。较佳的双环芳环包含5元、6元或7元环与5元、6元或7元环稠合。芳环可以未取代或在环上被1-4个取代基取代。芳基可被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、杂烷氧基、氨基甲酰基、卤代烷基、亚甲基二氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。较佳的芳环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳环基团是苯基。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。较佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亚甲基二氧基苯氧基。
“环烷基”是饱和或不饱和的碳环。环烷基环不是芳族的。环烷基环是单环，或是稠合的、螺接或桥接双环系统。单环环烷基在环上有大约3-9个碳原子，较佳的有3-7个碳原子。双环环烷基在环上有7-17个碳原子，较佳的有7-12个碳原子。较佳的双环环烷基包含与5元、6元或7元环稠合的4元、5元、6元或7元环。环烷基环可以未取代，或在环上被1-4个取代基取代。环烷基可被卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、酮基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。较佳的环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。
“卤代”或“卤素”指氟。氯、溴、或碘。较佳的卤代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代，特别是氟代。
“卤代烷基”是被一个或多个卤代取代基取代的直链、支链或环状烃。较佳的是C1-C12卤代烷基；更佳的是C1-C6卤代烷基；还要佳的是C1-C3卤代烷基。较佳的卤素取代基是氟代和氯代。最佳的是三氟甲基。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含有一个以上杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
“杂烷基”是含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和的链，其中没有两个杂原子是毗邻的。杂烷基链中有2-15个组成原子(碳和杂原子)，较佳的有2-10个，更佳的有2-5个组成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-杂烷基)包括在杂烷基内。杂烷基链可以是直链或支链。较佳的支链杂烷基有1或2个支链，较佳的有一个支链。较佳的杂烷基是饱和的。不饱和的杂烷基有一个或多个碳碳双键和/或一个或多个碳碳三键。较佳的不饱和杂烷基具有一个或两个双键或一个三键，更佳的有一个双键。杂烷基链可被1-4个取代基取代或没有取代。较佳的取代的杂烷基可以是单、二或三取代的。杂烷基可被低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合取代。
“杂芳基”是环中含有碳原子和1-约6个杂原子的芳族环。杂芳环是单环或稠合的双环系统。单环杂芳环在环上有大约5-9个组成原子(碳和杂原子)，较佳的有5或6个组成原子。双环杂芳环在环上有8-17个组成原子，较佳有8-12个组成原子。双环杂芳环包括这样的环系统，其中一个环是杂芳基，另一个环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。较佳的双环杂芳环系统包含与5元、6元或7元环稠合的5元、6元或7元环。杂芳环可以没有取代，或在环上被1-4个取代基取代。杂芳基可被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、或其任何组合取代。较佳的杂芳环包括但不局限于下列 呋喃 噻吩吡咯 吡唑咪唑噁唑异噁唑 异噻唑 噻唑1，2，5-噻二唑 1，2，3-三唑 1，3，4噻二唑 呋咱 1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑 苯并三唑 1，2，4-三唑四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑 1，2，3，4-噁三唑 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 二苯并呋喃 吡啶 哒嗪嘧啶 吡嗪 1，3，5-三嗪 中氮茚 吲哚 异吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉 苯并咪唑 苯并噻唑 苯并噁唑 蝶啶 咔唑 异喹啉 噌啉 酞嗪 喹唑啉喹喔啉1，8-萘吡啶 吖啶 吩嗪“杂芳氧基”是有一个杂芳基取代基的氧基(即-O-杂芳基)。较佳的杂芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(异噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“杂环烷基”是环中有碳原子和1-约4个(较佳1-3个)杂原子的饱和或不饱和的环。杂环烷基环不是芳族的。杂环烷基环是单环，或是稠合的、桥接的或螺接的双环系统。单环杂环烷基在环上含有3-9个组成原子(碳和杂原子)，较佳的有5-7个组成原子。双环杂环烷基在环上有7-17个组成原子，较佳的有7-12个组成原子。双环杂环烷基含有约7-17个环上原子，较佳的有7-12个环上原子。双环杂环烷基环可以是稠合的、螺接的或桥接的环系统。较佳的双环杂环烷基环包含与5元、6元或7元环稠合的5元、6元或7元环。杂环烷基环可以没有取代，或在环上被1-4个取代基取代。杂环烷基可被卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰氨基、酰基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何组合取代。杂环烷基上较佳的取代基包括卤素和卤代烷基。较佳的杂环烷基环包括但不局限于下列 环氧乙烷氮丙啶 氧杂环丁烷吖丁啶 四氢呋喃 吡咯烷 3H-吲哚 1，3-二氧戊环 1，2-二硫戊环 1，3-二硫戊环 4，5-二氢异噁唑 2，3-二氢异噁唑 4，5-二氢吡唑 咪唑烷 二氢吲哚2H-吡咯 吩噁嗪 4H-喹嗪 吡唑烷 2H-吡喃 3，4-二氢-2H-吡喃 四氢吡喃 2H-色烯 色酮 苯并二氢吡喃 哌啶 吗啉4H-1，3-噁嗪 6H-1，3-噁嗪 5，6-二氢-4H-1，3- 4H-3，1-苯并吩噻嗪 1，3-二噁烷噁嗪 噁嗪 Cepham 哌嗪 六氢氮杂 1，3-二噻烷1，4-二噁 Penem烷 香豆素 硫代吗 尿嘧啶胸腺嘧啶 胞嘧啶硫杂环戊烷啉(thiolane) 2，3-二氢-1，3-二氢异 1，4-氧硫杂 1，4-二硫杂 六氢-哌嗪1H-异吲哚 苯并呋喃环己烷 环己烷 1，2-苯并异 苄基磺内酰噻唑啉 胺本文所用的术语“哺乳动物金属蛋白酶”指在本申请“背景”部分中公开的蛋白酶。本发明的化合物宜对“哺乳动物金属蛋白酶”有活性作用，包括在动物(较佳是哺乳动物)来源发现的、能在合适的测定条件下催化胶原、明胶或蛋白聚糖降解的任何含有金属(较佳的是含有锌)的酶。合适的测定条件例如可在美国专利No.4,743,587中找到，该文参考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中的步骤，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)1391184-1187中描述的合成底物。另见，Knight，C.G.等人，″一种用于连续灵敏测定基质金属蛋白酶的新的香豆素标记的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266页(1992)。当然，可以用分析这些结构蛋白降解的任何标准方法。更佳的本发明化合物是对这样的金属蛋白酶有活性，该酶是含锌的蛋白酶，其结构与例如人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶相似。当然，候选化合物抑制金属蛋白酶活性的能力可在上述测定中进行测试。可采用分离的金属蛋白酶或是含有一定范围的能分解组织的酶的粗提物来确认本发明化合物所具有的抑制活性。
“螺环”是指烷基或杂烷基的烷基或杂烷基双基取代基，其中所述双基取代基是孪位连接的，其中所述双基取代基形成了一个环，所述环有4-8个组成原子(碳原子或杂原子)，较佳的有5或6个组成原子。
尽管如上所述，烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可被羟基、氨基和酰氨基取代，本发明没有预想到下列这些1.烯醇(OH与携带双键的碳相连)。
2.氨基与携带双键的碳相连(除插烯的酰胺类外)。
3.多个羟基、氨基或酰氨基与单个碳相连(除了两个氮原子与一个碳相连且所有三个原子均是杂环烷基环中的组成原子外)。
4.羟基、氨基或酰氨基与另有一个杂原子与其相连的碳相连。
5.与已有卤素相连的碳相连的羟基、氨基或酰氨基。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如异羟肟酸或羧酸)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如在国际专利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公开)所述的那些，该文纳入本文作参考。较佳的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐。较佳的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。
这些盐是本领域技术人员所熟知的，本领域技术人员能根据本领域的知识制得任何种盐。另外，本领域技术人员也能认识到，出于溶解度、稳定性、便于配制等原因，一种盐比其它盐更优先选择。这些盐的测定和优化是本领域技术人员力所能及的。
“可生物水解的酰胺”是含有异羟肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金属蛋白酶抑制剂的酰胺，它不会干扰化合物的抑制活性，或很容易由动物(较佳为哺乳动物，更佳为人)在体内转化产生有活性的金属蛋白酶抑制剂。这些酰胺衍生物例如是烷氧基酰胺，其中式(I)的异羟肟酸的羟基氢被烷基部分取代，以及酰氧基酰胺，其中羟基氢被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代。
“可生物水解的羟基酰亚胺”是含有异羟肟酸的金属蛋白酶抑制剂的酰亚胺，它不会干扰这些化合物的抑制活性，或很容易由动物(较佳为哺乳动物，更佳为人)在体内转化产生有活性的金属蛋白酶抑制剂。这些酰亚胺衍生物例如是式(I)的异羟肟酸的氨基氢被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代的酰亚胺衍生物。
“可生物水解的酯”指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金属蛋白酶抑制剂的酯，它不会干扰这些化合物的抑制金属蛋白酶的活性，或很容易由动物转化产生有活性的金属蛋白酶抑制剂。这些酯包括低级烷酯，低级酰氧基烷酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧甲酯和新戊酰氧乙酯)、内酯(如苯并呋喃酮酯和硫代苯并呋喃酮酯)、低级烷氧基酰氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和异丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、胆碱酯和烷基酰基氨基烷酯(如乙酰氨基甲酯)。
“溶剂化物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及该领域技术人员所知的或容易确定的其它溶剂)。
术语“光学异构体”、“立体异构体”、“非对映体”具有标准技术所认同的意义(例如，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。对本发明化合物的具体保护方式和其它衍生物的描述没有限制。采用其它适用的保护基团、盐形式等是本领域技术人员力所能及的。
II.化合物本发明涉及一种有式(I)结构的化合物 其中R1、R2、n、A、E、X、G和Z具有上述意义。下面提供了对特别优选基团的描述，但不是为了限制权利要求的范围。
R1选自-OH和-NHOH；优选-OH。
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基；优选氢或烷基，更优选氢。
n是0到约4，优选0或1，更优选0。
A是具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基。优选A含有5-8个环上原子，更优选6或8个环上原子。A优选是取代或未取代的的哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、全氢吖辛因或氮杂环丁烷；更优选哌啶、四氢吡喃或四氢噻喃。另外，A可以与R2连接，合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基。优选是所述的当A不与R2连接形成环的环。
E选自共价键、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-、-SO2-或-C(＝S)N(R3)。在一个优选例中E选自共价键、C1-C3烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-和-SO2-，更优选E是C1-C2烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-C(＝O)N(R3)-。
R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；优选氢或低级烷基。
X选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4′和SO2R4。X优选是氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基；最优选烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。另外优选X和R3合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基。当X和R3形成环时，优选是具有1-2个杂原子的5-6元环。
R4和R4′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；优选烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
G选自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-；在一个优选例中，G是-S-或-C(R5)＝C(R5′)-。R5和R5′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；优选至少R5和R5′中的一个是氢，更优选两个都是氢。
Z选自环烷基和杂环烷基；-L-(CR6R6′)aR7；-NR9R9′；和 优选Z是-L-(CR6R6′)aR7；-NR9R9′或 最优选Z是 当Z是环烷基或杂环烷基时，优选Z是可任选取代的哌啶或哌嗪。
当Z是-L-(CR6R6′)aR7时，a是0到约4，优选0或1。L选自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；优选L是-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-或-S-；更优选L是-C≡C-、-CH＝CH-或-N＝N-。R6和R6′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；优选R6是氢，R6′是氢或低级烷基。R7选自芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基和环烷基；优选R7是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。然而如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，R7还可以选自-C(＝O)N(R8R8′)，其中(i)R8和R8′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R8和R8′与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8个(优选5个或6个)环上原子，其中1-3个(优选1个或2个)是杂原子的可任选取代的杂环。
当Z是-NR9R9′时，R9和R9′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基和-C(＝O)-Q-(CR10R10′)b-R11；优选R9和R9′分别选自氢、烷基和芳基。当R9和/或R9′是-C(＝O)-Q-(CR10R10′)b-R11时，b是0到约4；b优选是0或1。Q选自共价键和-N(R12)-；Q优选是共价键。R10和R10′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；优选R10是氢，R10′分别是氢或低级烷基。R11和R12(i)分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(ii)与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8(优选5或6)个环上原子，其中1-3(优选1-2)个是杂原子的可任选取代的杂环；优选R11是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。另外，R9和R12与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8个环上原子，其中2或3个是杂原子的可任选取代的杂环。
或者，R9和R9′与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8(优选5或6)个环上原子，其中1-3(优选1或2)个是杂原子的可任选取代的杂环。
当Z是 (在此称为式(A))时，E′和M分别选自-CH-和-N-；优选是E′是-CH，M是-CH。L′选自-S-，-O-，-N(R14)-，-C(R14)＝C(R14′)-，-N＝C(R14)-和-N＝N-[优选-N＝C(R14)-或-C(R14)＝C(R14′)-]。R14和R14′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；优选氢或低级烷基。c是0到约4，优选0或1。R13和R13′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；优选R13是氢，R13′分别是氢或低级烷基。
A′选自共价键、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-、和-N(R15)C(O)-；优选A′是-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-、和-N(R15)C(O)-；更优选A′是-O-，d是0-2。R15选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基；R15优选是低级烷基或芳基。
G′是-(CR16R16′)e-R17。e是0到约4，优选0或1。R16和R16′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；优选R16是氢，R16′分别是氢或低级烷基。R17选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；优选R17是低级烷基或芳基。另外，R16和R17与它们所键合的原子合起来形成含有5-8(优选5或6)个环上原子、其中有1-3(优选1或2)个是杂原子的任选取代的杂环。另外，R13和R17与它们所键合的原子一起连接形成含有5-8(优选5或6)个环上原子、其中有1-3(优选1或2)个为杂原子的任选取代的杂环。
III.化合物制备本发明的化合物可用各种步骤制得。
用于制备本发明化合物的原料是已知的，可用已知的方法制得，或可购得。在下文的通用反应方案中描述了特别佳的合成方法。(用来描述反应方案的R基团不必与描述式I化合物各个方面的各R基团有关。即，例如，式(I)中的R1不代表与这里的R1相同。)制备本发明化合物的具体实施例在下文第VII部分中有所描述。
流程1 在流程1中，酮S1a是一种市售材料。在与膦酸S1b反应后，它以非常良好的产率转化成不饱和酯S1c。在标准条件下氢解该物质得到氨基酯S1d。该阶段在磺化反应中还可以引入取代基R1，得到便利的中间物S1e。如需要，在几个合成步骤之后可引入更复杂的取代基R1。
磺酰胺S1e的Boc保护基团可以在本领域十分确定的条件下除去，得到氨基酯S1f。该化合物的甲酯基团可以在标准条件下水解，得到氨基酸S1g。在该阶段，可以在各种条件下引入哌嗪氮的R2取代基。因此还原性氨化、酰基化、芳基化、氨基甲酰化、磺酰基化和脲形成的反应都得到产率良好的目标羧酸酯S1h。标准水解S1h的酯官能团得到目标羧酸S1i。
甲酯S1h在羟肟酸S1j的合成中作为便利的中间物。因此，用碱性的羟胺的甲醇溶液处理S1h，在一步中提供了相应的羟肟酸。另外，羧酸S1i可以通过两步转化转化成羟肟酸，涉及1)与羟胺的O-保护形式偶联，和2)除去保护基团。本领域熟知的保护基团(例如苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基)可用于该转化。
流程2 在流程2中，酮S2a是市售的材料。在与膦酸酯S2b反应后，它可以良好的产率转化成不饱和酯S2c。还可以进行杂原子X(X＝S)的氧化，提供X＝SO2。该物质在标准条件下的氢解得到氨基酯S2d。该阶段在磺化反应中还可以引入取代基R1，得到便利的中间物S1e。如需要，在几个合成步骤的顺序中还可以引入更复杂的R1取代基。
甲酯S2e在羟肟酸S2g的合成中作为便利的中间物。因此，用碱性的羟胺的甲醇溶液处理S2e，在一步中提供了相应的羟肟酸。另外，羧酸S2f可以通过两步转化转化成羟肟酸，涉及1)与羟胺的O-保护形式偶联，和2)除去保护基团。本领域熟知的保护基团(例如苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基)可用于该转化。
流程3 在流程3中，氨基酸S3a是市售材料。可以用标准条件将S3a转化成相对应的甲酯S3b。该阶段在磺酰化反应中引入取代基R1，得到便利的中间物S3c。如果需要，在几个合成步骤之后可以引入更复杂的R1取代基。
可以在本领域十分确定的条件下除去磺酰胺S3c的Boc保护基团，得到氨基酯S3d。该化合物的酯基可以在标准条件下水解，得到氨基酸S3e。在该阶段，可以在各种条件下引入哌嗪氮的R2取代基。因此还原性氨化、酰基化、芳基化、氨基甲酰化、磺酰基化和脲形成的反应都得到产率良好的目标羧酸酯S3g。S3g的酯官能团的标准水解得到目标羧酸S3f。
甲酯S3g作为羟肟酸S3h合成中的便利中间物。用羟胺在甲醇中的碱性溶液处理S3g在一步中提供了相应的羟肟酸。另外，羧酸S3f可以通过两步转化成羟肟酸，涉及1)与羟胺的O-保护形式偶联，和2)除去保护基团。可在该转化中使用本领域熟知的保护基团(例如苄基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷基)。
可改变这些步骤，提高所需产物的产率。熟练技术人员将认识到明智的选择反应物、溶剂和温度是任何成功合成的重要因素。确定最佳条件等是常规的。因此，熟练技术人员能用上述流程制备各种化合物。
应认识到有机化学领域的熟练技术人员能轻易的进行有机化合物的标准操作，而不需另外指导；即进行这些操作是在熟练技术人员的实践范围内。这些操作包括但不限于将羰基化合物还原成其对应的醇，氧化羟基等，酰基化，芳族取代(亲电和亲核的)，醚化，酯化和皂化等。在标准教科书如March，高等有机化学(Wiley)，Carey and Sundberg，高等有机化学(第二卷)讨论了这些操作和其它熟练技术人员知道的其它领域的例子。
熟练技术人员还能轻易的理解，当分子上的其它潜在的反应官能团被屏蔽或保护时，某些反应能最好的进行，从而避免了任何不良副反应和/或提高反应产率。熟练技术人员常常利用保护基实现产量的提高或避免不良反应。在文献中找到了这些反应，它们也在熟练技术人员的能力范围内。这些操作的许多例子可在T.Greene，有机合成的保护基中发现。当然，用作起始材料，具有反应性侧链的氨基酸优选也被封阻，防止不良副反应。
本发明的化合物具有一个或多个手性中心。结果，可以选择性制备一个光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，例如通过手性原料、催化剂或溶剂，或可以同时制备两个立体异构体或光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体(外消旋体)。由于本发明的化合物可以外消旋体混合物存在，用已知方法，如手性盐、手性层析等可以分离光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体的混合物。
另外，认识到一种光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体可以比另一种的性质更吸引人。因此当公开和主张本发明时，当公开一种外消旋混合物时，应清楚的视为也公开并主张了两种基本上不含另一种的光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体。
IV.使用方法机体中发现的金属蛋白酶(MP)部分通过裂解细胞外基质(包括细胞外蛋白质和糖蛋白)而起作用。金属蛋白酶抑制剂在治疗至少部分由此类蛋白质和糖蛋白的裂解所引起的疾病上是有用的。这些蛋白质和糖蛋白在维持机体组织的体积、形状、结构和稳定性上起着重要作用。因此，MP与组织重建密切相关。
作为这种活性的结果，MP被认为在很多疾病中有活性，这些疾病涉及(1)组织的损坏，包括眼部疾病；退行性疾病，如关节炎、多发性硬化等；体内组织的转移或迁移；或(2)组织的重建，包括心脏疾病、纤维化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本发明的化合物预防或治疗以MP的不希望或升高的活性为特征的失调、疾病和/或不希望出现的状态。例如，这些化合物可用来抑制MP，该蛋白酶1.破坏结构蛋白(即维持组织稳定性和结构的蛋白)；2.干扰细胞间/细胞内信号传导，包括涉及细胞因子上调的信号传导，和/或细胞因子加工和/或炎症、组织退化和其它疾病〔Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature 370(1994)558-561〕；和3.促进受治疗者不希望有的过程，例如精子成熟、卵受精等过程。
本文所用的“MP相关的失调”或“MP相关的疾病”是在疾病或失调的生物学表现中、导致疾病的生物学级联反应中、或作为一种疾病症状所涉及的不希望出现的或升高的MP活性的疾病。MP的“涉及”包括1.不希望出现的或升高的MP活性作为疾病或生物学表现的“原因”，无论该活性的升高是由于遗传、感染、自身免疫、外伤、生物力学的原因、生活方式(如肥胖)还是其它一些原因所致；2.MP作为疾病或失调的可观察的表现的一部分，即，疾病或失调是可依据升高的MP活性测量的。从临床角度来看，不希望出现的或升高的MP水平表明有病。但MP无须是疾病或失调的“标志”；3.不希望出现的或升高的MP活性是导致疾病或失调或与其有关的生化或细胞级联反应的一部分。在这方面，MP活性的抑制阻断级联反应，从而控制了疾病。
术语“治疗”在本文中用来指，给予本发明化合物至少缓和了哺乳动物对象(较佳的是人)中与不希望的或升高的MP活性有关的疾病。因此，术语“治疗”包括预防哺乳动物发生MP介导的疾病，尤其当哺乳动物有获得该疾病的倾向但还未诊断出患该疾病时；抑制MP介导的疾病；和/或缓解或逆转MP介导的疾病。由于本发明方法涉及预防与不合需要的MP活性有关的疾病状态，因此可以理解，术语“预防”无需完全阻碍该疾病状态。(见Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，术语“预防”指技术人员能鉴定出一个群体有患MP相关疾病的倾向，从而可在疾病发生前给予本发明的化合物。该术语并未暗示可完全避免疾病状态。例如，骨关节炎(OA)是最常见的类风湿性疾病，在80％的55岁以上人中可月放射方法检测到有一些关节发生改变。Fife，R.S.，“骨关节炎简史”，《骨关节炎诊断和医学/外科处理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin编，11-14页(1992)。增加OA发病率的一个常见的危险因素是关节的创伤性受损。在膝盖受伤后用外科方法除去半月板增加了患放射可检测OA的危险性，且该危险性随着时间而增加。Roos，H等人，″切除半月板后的膝盖骨关节炎与匹配的对照相比，21年后射线变化的发病率″Arthritis Rheum.，41卷，687-693页；Roos，H等人，″前部十字韧带或半月板受伤后膝盖的骨关节炎时间和年龄的影响″Osteoarthritis Cartilege.，卷3，261-267页(1995)。因此，此类患者群是可以鉴定的，并可在疾病进展之前给予本发明的化合物。因此，将能“预防”这些个体中骨关节炎的进展。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各种组织中表达的MP的分布对这些组织常常是特异性的。例如，关节组织损伤中涉及的金属蛋白酶的分布与见于其它组织中的金属蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身体受影响组织或区域的特异性MP的化合物来治疗某些疾病、失调和不希望发生的状况较为适宜，尽管对于活性或效能来说不是必需的。例如，对关节(例如软骨细胞)中的MP显示高度亲和力和抑制作用的化合物对于该处所见疾病、失调或不需要出现的情况的治疗比特异性较低的其它化合物为佳。
另外，某些抑制剂对某些组织比对其它组织的生物利用度高。选择对某一组织更具生物利用率且作用于该组织中所见的特异性MP的MP抑制剂提供了对失调、疾病或不希望有的情况的专一性治疗。例如，本发明的化合物渗透到中枢神经系统的能力不同。因此，可选择化合物用以产生通过特异地在中枢神经系统外发现的MP来介导的效应。
测定MP抑制剂对特定MP的特异性属于本领域技术人员的技术。在文献中可找到合适的测试条件。具体地说，溶基质素和胶原酶的测定方法是已知的。例如美国专利No.4,743,587介绍了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99340-345的方法。另见，Knight，C.G.等人，″一种用于连续灵敏测定基质金属蛋白酶的新的香豆素标记的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266页(1992)。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy Res Comm(1984)1391184-1187描述了检测中合成底物的使用。当然，分析MP降解结构蛋白的任何标准方法均可使用。本发明化合物抑制金属蛋白酶活性的能力当然可以用文献中所见的方法或经改变的方法加以测试。可用分离的金属蛋白酶确证本发明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解组织的一系列酶的粗提物。
本发明化合物还可用于预防或急性治疗。它们可以医学或药理学领域熟练技术人员希望的任何方法给药。熟练技术人员即刻可明了的是，较佳的给药途径取决于受治疗的疾病状态和所选的剂型。较佳的全身给药途径包括口服给药或肠胃外给药。
但是，熟练技术人员会容易理解将MP抑制剂直接给予受影响部位对很多疾病、失调或不希望的病情是有利的。例如，将MP抑制剂直接给予疾病、失调或不希望出现的情况的区域(如外科创伤(如血管成形术)、瘢痕或烧伤(如皮肤局部)或眼部和牙周病适应症的受累区)可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本发明化合物可用来预防假体松脱。本领域众所周知，经历一段时间后，假体松脱，产生疼痛，并可能导致进一步骨损伤，因此需要更换。对这些假体更换的需求包括例如关节更换(如髋、膝和肩更换)、假牙，包括托牙、齿桥和依托于上颌骨和/或下颌骨的假牙。
MP在重建心血管系统(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形术的长期失败率(过一段时间后重新闭合)高于预期值的原因之一是对于被机体识别为血管基底膜“损伤”产生的应答反应中，MP活性是不合需要的或引起MP活性升高。因此，在以下适应症中，MP活性的调节可提高任何其它治疗的长期成功率，或其本身可作为一种治疗，这些适应症是例如扩张性心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、斑块破裂、再灌注损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形术再狭窄和主动脉瘤。
在皮肤护理上，皮肤的重建或“更新”涉及到MP。结果，MP的调节改善了皮肤状况的处理，包括(但不限于)皱纹修复、紫外线诱导皮肤损伤的调节、预防和修复。这样的处理包括预防性处理或在生理学表现明显之前的处理。例如，可涂敷MP用作日晒前处理来预防紫外线损伤，和/或作为日晒时或日晒后处理来预防或减小日晒后损伤。另外，与异常更新(包括金属蛋白酶活性)所致的异常组织相关皮肤失调和疾病(如大疱性表皮松解症、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎)涉及到MP。本发明化合物对于治疗皮肤“正常”损伤的后果(包括组织瘢痕或“收缩”，例如烧伤后所见)也是有用的。MP抑制剂在涉及皮肤的预防瘢痕的外科手术和在促进正常组织生长(包括诸如肢体复置术和难治性手术(无论用激光或切开))中也是有用的。
另外，MP与涉及诸如骨等其它组织的不规则重建的疾病，如耳硬化症和/或骨质疏松症，或与特殊器官(如肝硬变和肺纤维化疾病)有关。同样，在诸如多发性硬化症的疾病中，MP可能与血脑屏障和/或神经组织的髓鞘的不规则建造有关。因此，调节MP活性可用作治疗、预防和控制这些疾病的策略。
MP还被认为与很多感染有关，包括巨细胞病毒〔CMV)；视网膜炎；HIV以及引起的综合征AIDS。
MP还可能与血管过度形成有关(这时周围组织需要破坏而使新血管生成)，例如血管纤维瘤和血管瘤。
由于MP破坏细胞外基质，因此考虑到这些酶的抑制剂可用作计划生育剂，例如用来阻止排卵、阻止精子渗入或通过卵子的细胞外环境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它们还被考虑用于预防或终止早产和分娩。
由于MP与炎症反应和细胞因子的加工有关，因此这些化合物还用作抗炎剂，用于以炎症为主的疾病，包括炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有关的肺部疾病、类风湿性关节炎、痛风和Reiter′s综合征。
当自身免疫引起疾病时，免疫应答常触发MP和细胞因子活性。在治疗这些自身免疫性疾病中，MP的调节是有用的治疗方针。因此，MP抑制剂可用于治疗包括红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有时，自身免疫治疗的副作用导致MP介导的其它病症的恶化，此时MP抑制剂治疗也是有效的，例如，在自身免疫治疗诱导的纤维变性中。
另外，其它纤维化疾病也有可能采用这类治疗，这些疾病包括肺部疾病、支气管炎、肺气肿、囊性纤维变性和急性呼吸窘迫综合征(特别是急性期反应)。
当外源性物质引起不希望有的组织裂解中涉及MP时，可用MP抑制剂治疗。例如，它们作为响尾蛇咬伤解毒药、作为抗发疱剂(anti-vessicant)，在治疗变态反应性炎症、败血症和休克上是有效的。而且，它们可作为抗寄生虫药(如疟疾)和抗感染剂。例如，人们认为它们可用于治疗或预防病毒感染，包括会引起疱疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、脑膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同样认为MP抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌营养障碍、糖尿病引起的并发症(特别是涉及丧失组织活力的并发症)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、恶病质、厌食、蛋白尿，或许还调节头发生长。
对于某些疾病、病症或失调而言，MP抑制被认为是较佳的治疗方法。这些疾病、病症或失调包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)、眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)和齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)。
对于(但不限于)关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)的治疗，较佳的化合物是对金属蛋白酶和分解素(disintegrin)金属蛋白酶有选择性的化合物。
对于(但不限于)癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)的治疗，较佳的化合物是优先抑制明胶酶或IV型胶原酶的化合物。
对于(但不限于)眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)的治疗，较佳的化合物是广泛抑制金属蛋白酶的化合物。这些化合物以局部给药为佳，更佳是以滴剂或凝胶形式给药。
对于(但不限于)齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)的治疗，较佳的化合物是优先抑制胶原酶的化合物。
V.组合物本发明的组合物含有(a)安全有效量的本发明化合物；和(b)药学上可接受的载体。
如上面所讨论的，已知许多疾病是由过量或不希望有的金属蛋白酶活性所介导的。它们包括肿瘤转移、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮炎和溃疡，尤其是角膜、对感染的反应和牙周炎等。因此，本发明化合物可用于治疗与该不希望有的活性有关的疾病。
本发明化合物可因此制成用于治疗或预防这些情况的药物组合物。可使用标准的药物制剂技术，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中公开的那些技术。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制动物(较佳的是哺乳动物，更佳的是人)受治疗者的金属蛋白酶活性部位而无过分的不良副作用(如毒性、刺激或变态反应等)的用量，且用本发明的方式使用时，具有合理的利益/风险比。显而易见，具体的“安全有效量”将根据需治疗的具体疾病、患者的身体状况、疗程以及并行治疗(若有的话)的性质、使用的特定剂型、使用的载体、所含式(I)化合物的溶解度和组合物所需的给药方案等因素而变化。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合给予动物(较佳为哺乳动物，更佳为人)的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或胶囊化物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物掺和、且彼此之间的掺和方式在通常使用的情况下没有大大降低组合物药效的相互作用。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合给予受治疗动物，较佳的是受治疗的哺乳动物，更佳的是受治疗的人。
可作为药学上可接受的载体或其组分的物质例如有糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多元醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温Tween；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水，具有与血相容的助悬剂，其pH调节至约7.4。
用于全身给药的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于胃肠外给药的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃肠外给药的组合物中，药学上可接受的载体宜占组合物总重量的至少约90％。
本发明组合物最好以单位剂量形式提供。此处使用的“单位剂量形式”一词是指含一定量式(I)化合物的适合根据良好医疗实践而以单剂给予受治疗动物(较佳为哺乳类受治疗者，更佳为人对象)的本发明组合物。这些组合物宜含约5-1000毫克、更好约10-500毫克、还要好的约10-300毫克的式(I)化合物。
本发明组合物可以是适合(例如)口服、直肠给药、局部给药、经鼻、经眼或胃肠外给药的各种形式。根据所需的具体给药途径，可使用本领域熟知的各种药学上可接受的载体。它们包括固体或液体填充剂、稀释剂、助水溶物、表面活性剂和包囊材料。其中可任选地包括基本不影响式(I)化合物抑制活性的药学活性物质。与式(I)化合物一起使用的载体的量足以为给予每单位剂量的式(I)化合物提供实际的物质量。制备用于本发明方法的剂型的技术和组合物在下述文献中有所描述，它们均在此处引作参考Modern Pharmaceutics，第9和第10章(Banker &Rhodes编辑，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
可使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散剂等固体剂型。这些口服剂型包含安全有效量的，通常至少约5％、较佳约25-50％的式(I)化合物。片剂可以是压片、研制片、肠溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多层压片。片剂含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、助流剂(flow-inducingagent)和助熔剂(melting agent)。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮剂、从非泡腾的颗粒剂临用时配制成的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒剂临用时配制成的泡腾制剂，它含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、增甜剂、助熔剂、着色剂和调味剂。
适合制备口服给药单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose)；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂(如二氧化硅)可用来改善粉状混合物的流动性能。为了外观美观，可加入着色剂，如FD&C染料。甜味剂和调味剂(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味剂)对于咀嚼片剂是有用的助剂。胶囊通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体组分根据第二位的考虑，如口味、费用和储藏稳定性来加以选择，它们对于本发明的目的不是关键的，并且可由本领域技术人员容易地选择。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮剂等。适于制备这些组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液状蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮剂来说，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种上述甜味剂、调味剂和着色剂。
还可用常规的方法，以pH或时间依赖性包衣剂对这些组合物进行包衣，从而使主题化合物在胃肠道内邻近所需局部给药的部位释放，或在不同的时间释放以延长所需的作用。这样的剂型通常含有(但不限于)一种或多种醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣剂、蜡和虫胶。
本发明的组合物可任意地包含其它活性药物。
用来全身性给予主题化合物的其它组合物包括舌下剂、颊剂和鼻用剂型。这些组合物通常包含一种或多种水溶性填充剂，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上述助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也可包含在内。
本发明组合物还可给对象外用，即，将组合物直接放在或涂在对象的表皮或上皮组织上，或通过“贴剂”经皮给药。此类组合物包括例如洗液、软膏、溶液、凝胶和固体。这些外用组合物宜包含安全有效量(通常至少约为0.1％，较佳约为1-5％)的式(I)化合物。适合外用的载体最好作为连续膜留在皮肤上并不会因出汗或浸泡在水甲而被除去。载体一般是有机质的并可能将式(I)化合物分散或溶解在其中。载体可包括药学上可接受的软化剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等。
VI.给药方法本发明还提供了治疗或预防人或其它动物体内与过量或不合需要的金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，方法是给予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的术语“与过量或不合需要的金属蛋白酶活性相关的疾病”是任何以基质蛋白质降解为特征的疾病。本发明的方法可用于治疗或预防上述失调。
本发明组合物能局部给药或全身给药。全身给药包括将式(I)化合物导入体内组织的任何方法，例如关节内(尤其在治疗类风湿性关节炎中)、鞘内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。本发明的式(I)化合物最好进行口服给药。
给予抑制剂的具体剂量以及治疗时间和是局部治疗还是全身治疗之间是相互依赖的。剂量和治疗方案还取决于以下这些因素，例如采用的具体的式(I)化合物、治疗的适应征、式(I)化合物在待抑制金属蛋白酶部位达到最低抑制浓度的能力、对象的个人属性(如体重)、对治疗方案的顺应性、以及任何治疗副作用的存在及其严重程度。
通常，对于成年人(体重约为70公斤)来说，全身给药应每日给予约5-3000毫克的式(I)化合物，较佳的为5-1000毫克，更佳的为10-100毫克。应当理解，这些剂量只是作为例子，而每日的给药量可以根据上述因素来调节。
用来治疗类风湿性关节炎的较佳的给药方法是口服或经关节内注射的肠胃外给药。如现有技术中已知的并已经实践的那样，用于肠胃外给药的所有制剂必须无菌。对于哺乳动物，尤其是人类(假定体重约为70公斤)，个体剂量宜在约10-1000毫克之间。
全身给药的较佳方法是口服。个体剂量宜在约10-1000毫克之间，较佳的在10-300毫克之间。
可用局部给药来全身性给予式(I)化合物，或用来对个体进行局部治疗。打算局部给药的式(I)化合物的量取决于以下这些因素，例如皮肤敏感程度、待治疗组织的类型和部位、待给药的组合物和载体(如果有的话)、待给药的特定的式(I)化合物、待治疗的特定疾病以及所希望的全身性(与局部不同)效应的程度。
通过采用靶向配体，本发明的抑制剂可被靶向金属蛋白酶蓄积的特定部位。例如，为了使抑制剂集中到肿瘤中含有的金属蛋白酶处，使抑制剂与抗体或其片段偶联，其中抗体或其片段对肿瘤标记物有免疫反应性，这是制备免疫毒素中通常知道的。靶向配体也可是适合肿瘤中某一受体的配体。可以采用能与预期的目标组织的标记物发生特异反应的任何靶向配体。将本发明的化合物与靶向配体结合的方法是众所周知的，其与下述的与载体的结合类似。偶联物可以如上所述那样进行配制和给药。
对于局部性疾病，宜采用局部给药。例如，为了治疗溃疡的角膜，可以用诸如滴眼剂或气雾剂之类的制剂直接用于受累眼睛。对于角膜的治疗，本发明的化合物也可配制成凝胶剂、滴剂或软膏剂，或可掺入胶原或亲水聚合物的眼罩中。该材料也可作为接触透镜或储库(reservoir)或结膜下制剂插入。为治疗皮肤炎症，化合物可以凝胶剂、糊剂、油膏剂或软膏剂形式进行局部给药和表面给药。为了治疗口疾病，化合物可以凝胶剂、糊剂、漱口液或植入物形式局部施加。治疗模式反映了疾病的性质，对于任何选定的途径，本领域中均有合适的制剂形式。
当然，在前述所有内容中，本发明的化合物均可单独给药，或以合剂形式给药，组合物还包括适用于该适应征的其它药物或赋形剂。
本发明中的一些化合物还能抑制细菌金属蛋白酶。一些细菌的金属蛋白酶可能与抑制剂的立体化学特征没有很大关系，但是却发现各非对映体在灭活哺乳动物蛋白酶的能力上有显著区别。因此，这种作用模式可用于对哺乳动物酶和细菌性酶进行区分。
VII.实施例-化合物的制备本文采用下列缩写MeOH甲醇Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯 Et2O(二)乙醚Ph苯基 boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲酰胺acac乙酰基乙酸酯DME二甲氧基乙烷 dil稀释的conc.浓缩的 wrt.关于DCC1，3-二环己基碳化二亚胺 HOBT1-羟基苯并三唑用来描述化合物例子的R基团与用于描述式(I)各部分的各个R基团无关。就是说，例如，在发明概述部分和详述部分II中用来描述式(I)的R1不表示与本部分VII中的R1相同。
实施例1-54下列图显示了根据下文实施例1-54的所述步骤制备的化合物的结构 实施例14-[羧基-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯a)4-(苄氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在冷却到0℃的4-Boc-哌啶酮(30g)和N-(苄氧基羰基)--膦酰基甘氨酸三甲酯(50g)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加二氮杂二环十一烷(32.16g)。得到的混合物在室温下搅拌5天。减压除去溶剂，将混合物溶于EtOAc。用水，然后是盐水洗涤有机抽提物，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物在硅胶上用3/2己烷/EtOAc层析纯化，提供了所需的白色固态产物。
b)4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-(苄氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亚甲基)-哌啶-羧酸叔丁酯(49.1g)溶于甲醇(100mL)，加入10％钯碳(2.36g)。用氢气吹洗烧瓶，反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物滤过硅藻土栓，减压蒸发溶剂，得到所需的产物，不经纯化用于进一步的反应。
c)4-[(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.42g)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(3.05g)，然后加入4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氯(6.19g)。反应混合物在室温下搅拌过夜，依次用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物在硅胶上用3/2己烷/EtOAc层析纯化，得到所需的无色固态产物。
d)4-[羧基-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-[(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.61g)的四氢呋喃(180mL)溶液中加入50％氢氧化钠(10mL)，室温搅拌反应混合物48小时。减压浓缩反应混合物，用1N盐酸、水、盐水依次洗涤，然后干燥(Na2SO4)。溶剂蒸发后获得的粗产物用甲醇/水结晶纯化。
实施例2(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸在4-[羧基-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例1，200mg)的二氯甲烷(5mL)中加入三氟乙酸(140L)，室温搅拌反应混合物3小时。减压除去溶剂，用乙醚研磨剩余物。过滤收集固体，用乙酸乙酯结晶纯化粗产物，得到所需的白色固态化合物。
实施例34-[羧基-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯根据实施例1所述的方法制备标题化合物，在步骤1c中使用苯氧基-苯磺酰氯。
实施例4(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-哌啶-4-基乙酸根据实施例2所述的程序从实施例3制备标题化合物。
实施例5(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-[1-(3-甲基丁基)-哌啶-4-基]-乙酸在(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基乙酸(实施例2，80mg)和吡啶(20微升)的乙醇(1ml)溶液中一边搅拌一边加入异戊醛(26mg)和BH3·吡啶复合物(8M，37.5微升)，反应物搅拌4小时。用HCl(1N，1mL)溶解沉淀物，在放置数分钟后重新出现沉淀。过滤后，用甲醇溶解沉淀，并用RP-HPLC纯化，获得所需的白色固态产物。
实施例6-21在还原性氨化步骤中用相应的醛根据实施例5所述的方法从实施例2制备了实施例6-21。
实施例22(1-异丁酰基-哌啶-4-基)-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-乙酸在(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸(实施例2，350mg)的1∶1二噁烷-水(2mL)搅拌好冷却到0℃的溶液中，加入三乙胺(400微升)，然后加入2-甲基丙酰氯(136微升)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并依次用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。用RP-HPLC纯化蒸发溶剂后获得的粗产物，得到所需的白色固态产物。
实施例23-30实施例23-30是从实施例2根据实施例22所述的方法，在乙酰化步骤中用相应的酰氯制备的。
实施例314-[羧基-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯方法A在(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸(实施例2，199.5mg)的二噁烷(1mL)的搅拌好的，冷却到0℃的溶液中加入1N氢氧化钠(1mL)，然后加入氯甲酸甲氧基乙酯(138.5mg)。反应混合物搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，并依次用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化，得到所需的白色固态产物。
方法Ba)(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯在4-[(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例1c，2.238g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)，室温搅拌反应混合物3小时。减压除去溶剂，在下一步中不经进一步纯化使用放置后固化的粗产物。
b)4-[羧酸-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-乙酯在(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯(49.4mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(51微升)，然后加入氯甲酸甲氧基乙酯(15.3微升)，室温搅拌反应混合物1小时。减压除去溶剂，将半固体物质溶于四氢呋喃(2mL)，加入50％氢氧化钠(150微升)。反应混合物搅拌12小时，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸、水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化，得到所需的白色固态产物。
实施例32-39实施例32-39是从实施例2，根据实施例30描述的方法，在酰化反应中用相应的氯甲酸制备的。
实施例40和41实施例40和41是从实施例1b，根据实施例1描述的方法，在磺酰胺化反应(步骤1c)中用相应的磺酰氯制备的。
实施例424-{羧基-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯磺酰氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯a)4-[甲氧基羰基-(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例1b，2.28g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.26g)，然后加入4-硝基苯磺酰氯(2.0g)。反应混合物在室温下搅拌过夜，依次用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后的粗产物在下一步中不经进一步纯化使用。
b)4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯4-[甲氧基羰基-(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(686mg)溶于7∶3乙醇∶乙酸乙酯(40ml)中，加入10％钯碳(100mg)。用氢气吹洗烧瓶，室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物滤过硅藻土栓，减压蒸发溶剂，得到所需的无色固态产物。
c)4-{[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲氧基羰基-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(0.4mL)，然后加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.36g)。室温过夜搅拌反应混合物后，依次用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在硅胶上用3/2己烷/EtOAc层析纯化蒸发溶剂后获得的粗产物，得到所需的无色固态产物。
d)4-{羧基-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-{[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲氧基羰基-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入50％氢氧化钠(5mL)，室温搅拌反应混合物3小时。用HCl中和反应混合物，减压浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化得到速待续无色固态产物。
实施例43
4-{羧基-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲基}哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯实施例43是从实施例42c，根据实施例3 1(方法B)描述的方法制备的。
实施例44-46实施例44-46是根据实施例31(方法B)描述的方法，在磺酰基化步骤中用相应的磺酰氯制备的。
实施例47[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸a)苄氧基羰基氨基-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-亚基]-乙酸甲酯在4-(苄氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例1a，284mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)，在室温下搅拌反应混合物4小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷(4mL)。在该溶液中加入三乙胺(143mg)，然后加入4-吗啉羰基氯(141mg)，室温搅拌反应混合物5小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水、盐水依次洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用硅胶快速层析(EtOAc∶CH2Cl23∶2)纯化，得到所需的无色固态化合物。
b)氨基-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在苄氧基羰基氨基-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-亚基]-乙酸甲酯(260mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(20mg)。用氢气吹洗烧瓶，室温搅拌反应混合物12小时。反应混合物滤过硅藻土栓，减压蒸发溶剂，得到所需产物，在下一步中不经进一步纯化使用。
c)(4-溴-苯磺酰氨基)-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在氨基-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(140mg)(5.42g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(140微升)，然后加入4-溴苯基磺酰氯(152mg)。反应混合物室温下搅拌过夜，依次用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物在硅胶上用3/2己烷/EtOAc层析纯化得到所需的无色固态产物。
d)[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(4-溴-苯磺酰氨基)-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(230mg)、4-甲氧基苯基乙炔(85mg)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)、CuI(10mg)和Et3N(0.14mL)的5mlDMF溶液中55℃搅拌16小时。然后用EtOAc稀释混合物，用稀Na2CO3洗涤三次，盐水洗涤1次，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物通过硅胶快速层析(己烷∶EtOAc 1∶1)纯化，得到所需的无色固态产物。
e)[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]乙酸在[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(150mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入50％氢氧化钠(0.5mL)，反应混合物室温搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水、盐水依次洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化，得到所需的无色固态产物。
实施例48(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸在(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基乙酸(实施例2，158.6mg)的1∶1二噁烷∶水(4mL)溶液中加入三乙胺(182微升)，然后加入4-吗啉羰基氯(43mg)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化，得到所需的无色固态产物。
实施例49实施例49是根据实施例48描述的方法，在酰基化步骤中用相应的二甲基氨基甲酰氯制备的。
实施例50和51实施例50和51是根据实施例47描述的方法，在磺酰基化步骤中用相应的磺酰氯制备的。
实施例52(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-乙酸在(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸(实施例2，103mg)的1∶1二噁烷∶水(1.5ml)溶液中加入三乙胺(70微升)，然后加入甲磺酰氯(46mg)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并依次用1N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化得到所需的无色固态粗产物。
实施例53和54实施例53和54是从实施例2根据实施例52描述的方法制备的。
实施例55-66下列图显示了根据下文实施例55-66的描述制备的化合物的结构 实施例554-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯a)4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯在冷却到0℃的4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(13.9g)的甲醇(150mL)和四氢呋喃(100mL)的浆液中经4小时滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(57mL)，然后加入4-硝基苯磺酰氯(2.0g)。真空蒸发溶剂，在下一步中不经进一步纯化使用粗产物。
b)4-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯在4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(155mg)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三乙胺(125微升)，然后加入对甲氧基联苯基磺酰氯(187mg)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物在硅胶上用4/1己烷/EtOAc层析纯化，得到所需的无色固态产物。
c)4-(4’-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯在4-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(100mg)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(83mg)的水(8mL)溶液，室温搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用乙醚洗涤两次。水相在乙酸乙酯和水之间分配，pH用1N盐酸调解到3。相分离，用乙酸乙酯洗涤水相，用盐水洗涤合并的有机相并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化得到所需的无色固态产物。
实施例564-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-羧酸在4-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(实施例55，78mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入苯甲醚(35微升)，然后加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应混合物3.5小时。将溶液加到10％Et2O/己烷(100mL)中，收集沉淀，用10％Et2O/己烷洗涤(2×10mL)，真空干燥得到所需的作为三氟乙酸盐的产物。
实施例574-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一-(2-甲氧基-乙基)酯在冷却到0℃的4-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-羧酸(实施例56，150mg)的二噁烷(1mL)溶液中加入1N氢氧化钠(1mL)，然后加入氯甲酸甲氧基乙酯(120mg)。反应混合物搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸，水，5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化得到所需的白色固态产物。
实施例58-61实施例58-61是根据实施例57描述的方法，用相应的酰化剂从实施例56制备的。
实施例624-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-1-苯乙基-哌啶-4-羧酸在4-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-羧酸(实施例56，110mg)和吡啶(25微升)的乙醇(2mL)溶液中一边搅拌一边加入异戊醛(92mg)和BH3·吡啶复合物(8M，55微升)，反应搅拌4小时。沉淀溶于HCl(1N，1mL)，静置数分钟后重新出现沉淀。过滤后，沉淀物溶于甲醇，用RP-HPLC纯化获得所需的白色固态产物。
实施例63-66实施例63-66是根据实施例62描述的方法，从实施例56制备的。
实施例67-70下列图显示了根据下文实施例67-70的描述制备的化合物的结构


实施例67(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸a)苄氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-亚基)-乙酸甲酯在50mL圆底烧瓶中制备了N-(苄氧基羰基)- -膦酰基甘氨酸三甲酯(1000mg，3.02mmol)的乙腈(10mL)溶液，在其中加入1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL，3.02mmol)。混合物搅拌10分钟后，加入四氢-4H-吡喃-4-酮(299mg，2.95mmol)，搅拌反应混合物2天。溶液然后用EtOAc(75mL)稀释，随后用1N H2SO4溶液洗涤。然后用盐水洗涤干燥溶液，并用MgSO4搅拌。过滤并旋转蒸发浓缩滤液后，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)稀释暗红棕色油，滤过凝胶栓，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱液除去过量的膦酰基甘氨酸酯。真空除去溶剂得到所需化合物。
b)氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸甲酯在装有无水甲醇(6mL)的Parr氢化瓶中加入苄氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-亚基)-乙酸甲酯(361mg，1.18mmol)，溶液用氩气脱气10分钟。然后在容器中加入5％钯碳催化剂。然后将溶剂置于3Atm的一层氢气下，振摇过夜。然后滤过硅藻土除去催化剂。减压除去有机溶剂，并在真空下干燥，得到油性剩余物，其中NMR和质谱分析显示制备了所需酯。不经进一步纯化使用粗产物。
c)(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸甲酯在100mL圆底烧瓶中在氮气下用无水CH2Cl2(8mL)溶解粗氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸甲酯(288mg，1.17mmol)。加入三乙胺(330微升，2.35mmol)、对甲氧基联苯基磺酰氯(499mg，1.76mmol)，室温搅拌溶液过夜。用水和盐水洗涤后，用MgSO4干燥。将二氯甲烷装到硅胶上，用于快速层析。用40∶60乙酸乙酯∶己烷溶剂洗脱后，合并产物组分，真空浓缩，得到光谱分析下澄清的米白色固态产物3。
d)(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸将(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸甲酯(359mg，0.86mmol)溶于50mL圆底烧瓶中的THF(5mL)中。加入一水合氢氧化锂(720mg，17.1mmol)的5mL水溶液，80℃搅拌混合物2小时。减压除去大部分THF后，用乙醚洗涤水层2次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释水层，置于依氏烧瓶中。一边搅拌一边滴加6N HCl，然后滴加1N HCl，使水层pH至2-3。分离层，用额外的乙酸乙酯抽提水层。用盐水漂洗，并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到固态剩余物。用制备级HPLC纯化得到所需的化合物。
实施例68(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-噻喃-4-基)-乙酸a)苄氧基羰基氨基-(四氢-噻喃-4-亚基)-乙酸甲酯在50mL圆底烧瓶中制备N-(苄氧基羰基)- -膦酰基甘氨酸三甲酯(978mg，2.95mmol)的乙腈(10mL)溶液，在其中加入1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL，2.95mmol)。搅拌混合物10分钟后，加入四氢噻喃-4-酮(337mg，2.85mmol)，搅拌反应混合物2天。然后用EtOAc(75mL)稀释溶液，然后用1N H2SO4洗涤。然后用盐水洗涤干燥溶液，与MgSO4搅拌。过滤并减压浓缩滤液后，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)稀释暗红棕色油，滤过硅胶栓，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱液除去过量的膦酰基甘氨酸酯。真空除去溶剂得到所需化合物。
b)氨基-(四氢-噻喃-4-基)-乙酸甲酯在装有无水甲醇(6mL)的Parr氢化瓶中加入苄氧基羰基氨基-(四氢-噻喃-4-亚基)-乙酸甲酯(350mg，1.1mmol)，溶液用氩气脱气10分钟。然后在容器中加入5％钯碳催化剂。然后将溶剂置于3Atm的一层氢气下，振摇过夜。然后滤过硅藻土除去催化剂。减压除去有机溶剂，并在真空下干燥，得到油性剩余物，其中NMR和质谱分析显示制备了所需酯。不经进一步纯化使用粗产物。
c)(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-噻喃-4-基)-乙酸甲酯在100mL圆底烧瓶中在氮气下用无水CH2Cl2(8mL)溶解粗氨基-(四氢-噻喃-4-基)-乙酸甲酯(300mg，1.2mmol)的。加入三乙胺(340微升，2.4mmol)、对甲氧基联苯基磺酰氯(510mg，1.8mmol)，室温搅拌溶液过夜。用水和盐水洗涤后，用MgSO4干燥。将二氯甲烷层装到硅胶上，快速层析(40∶60乙酸乙酯∶己烷溶剂)纯化粗产物，得到所需的白色固态产物。
d)(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-噻喃-4-基)-乙酸将(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-(四氢-噻喃-4-基)-乙酸甲酯(350mg，0.82mmol)溶于50mL圆底烧瓶中的THF(5mL)中。加入一水合氢氧化锂(710mg，17mmol)的5mL水溶液，80℃搅拌2小时。减压除去大部分THF后，用乙醚洗涤水层2次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释水层，置于依氏烧瓶中。一边搅拌，一边滴加6N HCl，然后是1N HCl，达到水层中pH为2-3。分离层，用额外的乙酸乙酯抽提水层。用盐水漂洗合并的有机层，并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到固态剩余物。用制备级HPLC纯化得到所需的白色固态产物。
实施例69(1，1-二氧-六氢-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-乙酸a)苄氧基羰基氨基-(四氢-噻喃-4-亚基)-乙酸甲酯在50mL圆底烧瓶中制备N-(苄氧基羰基)--膦酰基甘氨酸三甲酯(978mg，2.95mmol)的乙腈(10mL)溶液，其中加入1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL，2.95mmol)。混合物搅拌10分钟，加入四氢噻喃-4-酮(337mg，2.85mmol)，搅拌反应混合物2天。然后用EtOAc(75mL)稀释溶液，随后用1N H2SO4溶液洗涤。然后用盐水洗涤干燥溶液，并与MgSO4搅拌。过滤并减压浓缩滤液后，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)稀释暗红棕色油，滤过硅胶栓，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱液除去过量膦酰基甘氨酸酯。真空除去溶剂，得到所需化合物。
b)苄氧基羰基氨基-(1，1-二氧-四氢-16-噻喃-4-烯基)-乙酸甲酯在苄氧基羰基氨基-(四氢-噻喃-4-烯基)-乙酸甲酯(330mg，1.03mmol)的CH2Cl2的0℃溶液中加入65％间氯过苯甲酸(570mg)。混合物搅拌冷却20分钟，使混合物温至室温，搅拌4小时。然后用CH2Cl2(75mL)稀释溶液，随后用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后用盐水洗涤并加入MgSO4干燥溶液。在过滤后真空除去溶剂，得到所需的化合物。
c)氨基-(1，1-二氧-六氢-16-噻喃-4-基)-乙酸甲酯在含有无水甲醇(4mL)的Parr氢化瓶中加入苄氧基羰基氨基-(1，1-二氧-四氢-16-噻喃-4-亚基)-乙酸甲酯(163mg，0.46mmol)，溶液用氩气脱气10分钟。然后在容器中加入5％钯碳催化剂。然后将溶剂置于3Atm的一层氢气下，振摇过夜。然后滤过硅藻土除去催化剂。减压除去有机溶剂，并在真空下干燥，得到油性剩余物，其中NMR和质谱分析显示制备了所需酯。不经进一步纯化使用粗产物。
d)(1，1-二氧-六氢-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-乙酸甲酯在50mL圆底烧瓶中在氮气下用无水CH2Cl2(4mL)溶解粗氨基-(1，1-二氧-六氢-16-噻喃-4-基)-乙酸甲酯(95mg，0.43mmol)。加入三乙胺(120微升，0.86mmol)、对甲氧基联苯基磺酰氯(182mg，0.64mmol)，室温搅拌溶液过夜。用水和盐水洗涤后，用MgSO4干燥。将二氯甲烷装到硅胶上，快速层析(40∶60乙酸乙酯∶己烷溶剂)纯化粗产物，得到所需的白色固态磺酰胺。
e)(1，1-二氧-六氢-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-乙酸将(1，1-二氧-六氢-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-乙酸甲酯(108mg，0.23mmol)溶于25mL圆底烧瓶中的THF(4mL)中。加入一水合氢氧化锂(194mg，4.62mmol)的4mL水溶液，80C搅拌混合物3小时，室温下过夜。减压除去大部分THF后，用乙醚洗涤水层2次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释水层，置于依氏烧瓶中。一边搅拌，一边滴加6N HCl，然后是1N HCl，使水层中pH达到2-3。分离各层，用额外的乙酸乙酯抽提水层。用盐水漂洗，并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到固态剩余物。用制备级HPLC纯化得到所需的化合物。
实施例70(1，1-二氧-六氢-16-噻喃-4-基)-(4′-氟-联苯基-4-磺酰氨基)-乙酸实施例70是根据实施例69描述的方法，从实施例69d和相应的4-氟联苯基磺酰氯制备的。
实施例71-80下列图显示了根据下文实施例71-80的描述制备的化合物的结构 实施例71N-羟基-2-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺a)(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯TFA盐(实施例31a，5.02g)的二氯甲烷(30mL)悬液中加入三乙胺(2.5mL)，然后加入吗啉氨基甲酰氯(1.4g)。室温搅拌反应混合物4小时。减压除去溶剂，用乙酸乙酯稀释剩余物，依次用1N盐酸、水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物通过结晶纯化得到所需的白色固态产物。
d)N-羟基-2-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺用羟胺的甲醇溶液(1.76M，2.5mL)处理(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(150.2mg)，室温搅拌反应物12小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，连续用1N盐酸、水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的粗产物用RP-HPLC纯化得到所需的无色固态产物。
实施例72-80实施例72-80是根据实施例71所述的方法从相应的甲酯制得的。
VIII.实施例-组合物和使用方法本发明的化合物用于制备组合物，用于治疗与不良MP活性有关的疾病。下列组合物和方法实施例不限制本发明，而是对熟练技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。在每一种情况下，本发明内的其它组合物可代替下面所示的化合物例子，提供基本上类似的结果。熟练技术人员将理解实施例提供了指导，而且可以根据治疗的病况和病人变化。
使用了下列缩写EDTA乙二胺四乙酸SDA合成的变性乙醇USP美国药典实施例A根据本发明制备了一种用于口腔给药的片剂组合物，含有

用本发明的方法治疗重60公斤(132lbs)、患有类风湿性关节炎的女性病人。特别是，对所述病人实施2年的口腔给药，一日三片。
在治疗期终点，检查病人，发现炎症减少，活动能力改善，而且没有伴随的疼痛。
实施例B根据本发明制备了一种用于口腔给药的胶囊，含有

用本发明的方法治疗重90公斤(198lbs)、患有骨关节炎的男性病人。特别是，对所述病人实施5年每日口腔施用上述含有70毫克实施例3化合物的胶囊。
在治疗期终点，用X光、关节镜检和/或MRI检查病人，发现关节软骨没有进一步发生糜烂/纤维化。
实施例C根据本发明制备了一种局部给药用的基于盐水的组合物，含有

对患有深度角膜擦伤的病人双眼每日施加一滴组合物两次。加速愈合，而且没有视觉后遗症。
实施例D根据本发明制备了一种用于局部给药的外用组合物，含有

对患有化学烧伤的病人在每次换药(1日2次)时涂用该组合物。疤痕基本消失。
实施例E根据本发明制备了一种吸入气溶胶组合物，含有


在吸气时将0.01毫升组合物通过泵促动器喷洒到哮喘患者口中。哮喘症状消失。
实施例F根据本发明制备了一种外用的眼用组合物，含有

用本发明的方法治疗重90公斤(198lbs)、患有角膜溃疡的男性病人。特别是，对所述病人患病的眼睛每日两次施用上述含有10毫克实施例16的化合物的盐溶液为时2个月。
实施例G制备了一种胃肠外给药的组合物，含有


混合上述成分，形成悬液。通过注射，对患有转移前的肿瘤的病人施用约2.0毫升悬液。注射位点与肿瘤并列。每次重复该剂量两次，约30日。30日后，疾病症状减退，逐渐减少剂量来保养病人。
实施例H制备了一种漱口组合物

具有齿龈疾病的病人每日三次使用1毫升漱口水，以防止进一步口腔溃变。
实施例I制备了一种锭剂组合物


病人用该锭剂防止上颌骨中植入物松动。
实施例J口香糖组合物

病人嚼该口香糖防止假牙松动。
实施例K


首先混合80公斤甘油和全部苯甲醇，加热到65℃，然后缓慢加入并混合对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、水、黄原胶和瓜尔豆胶，制备组合物。用Silverson在线混合器混合这些成分约12分钟。然后以下列顺序加入下列成分剩余的甘油、山梨糖醇、防沫剂C、碳酸钙、柠檬酸和蔗糖。分别混合调味剂和冷却剂，然后缓慢加到其它成分中。混合混合物约40分钟。病人服用制剂防止结肠炎发作。
实施例L对已确定易患骨关节炎的肥胖女病人施用实施例B所述的胶囊，以防止骨关节炎症状。具体是，每日对病人施用一次胶囊。
用X光、关节镜检和/或MRI检查病人，发现关节软骨没有明显的糜烂/纤维化进展。
实施例M对重90公斤(198磅)、患有运动损伤的男病人施用实施例B所述的胶囊，以防止骨关节炎症状。具体说，每日对该病人施用一次胶囊。
用X光、关节镜检和/或MRI检查病人，发现关节软骨没有明显的糜烂/纤维化进展。
本文所述的所有参考文献在此引入以供参考。
虽然已描述了本发明具体的实施例，但是对于本领域技术人员来说明显的是可在不违背本发明的精神和范围下对本发明进行各种改变和修改。所有这些本发明范围内的修改应包括在所附权利要求中。
权利要求
1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式(I)的结构 其中(A)R1选自-OH和-NHOH；(B)R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基；(C)A是具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基；或A可以与R2连接，合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基；(D)n是0到4；(E)E选自共价键、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-、-SO2-和-C(＝S)N(R3)-，其中R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；(F)X选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R4′和-SO2R4，其中R4和R4′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或X和R3合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基；(G)G选自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-，其中R5和R5′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；和(H)Z选自(1)环烷基和杂环烷基；(2)-L-(CR6R6′)aR7，其中(a)a是0到4；(b)L选自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)R6和R6′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；和(d)R7选自氢、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基和环烷基；和如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，则R7还可以选自-C(＝O)NR8R8′-，其中(i)R8和R8′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R8和R8′与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8个环上原子的可任选取代的杂环，其中1-3个是杂原子；(3)-NR9R9′，其中(a)R9和R9′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基和-C(＝O)-Q-(CR10R10′)bR11，其中(i)b选自0到4；(ii)Q选自共价键和-N(R12)-；和(iii)R10和R10′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；R11和R12(i)分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)与它们所键合的原子合起来形成含有5-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的可任选取代的杂环；或R9和R12与它们所键合的氮原子合起来形成含有5-8个环上原子，其中2-3个是杂原子的可任选取代的杂环；或(b)R9和R9′与它们所键合的氮原子合起来形成可任选取代的含有5-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的杂环；和 其中；(a)E′和M分另别选自-CH-和-N-；(b)L′选自-S-，-O-，-N(R14)-，-C(R14)＝C(R14′)-，-N＝C(R14)-和-N＝N-，其中R14和R14′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(c)c是0到4；(d)R13和R13′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；(e)A′选自共价键、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-和-N(R15)C(＝O)-；其中d为0-2；R15选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基；和(f)G′是-(CR16R16′)e-R17，其中e是0到4；R16和R16′分别独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；和R17选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R16和R17与它们所键合的原子合起来形成含有5-8个环上原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或R13和R17与它们所键合的原子一起连接形成含有5-8个环上原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A和R2不合起来形成环，而且A是具有3-8个环上原子，其中1-3个是环上杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A和R2合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是环上杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X选自氢、烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基和杂环烷基。
5.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X和R3合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是环上杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基。
6.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，G选自-S-和-CH＝CH-。
7.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，Z选自-L-(CR6R6′)aR7；-NR9R9′；和
8.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，E选自键、C1-C3烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-和-SO2-。
9.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R2选自氢和烷基。
10.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，n是0或1。
11.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有(a)安全有效量的前述任一权利要求所述的化合物；和(b)药物学上可接受的载体。
12.前述任一项权利要求所述的化合物用于制备治疗药物的用途，其特征在于，该药物用于治疗哺乳动物患者体内与不良金属蛋白酶活性有关的疾病。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病是关节炎，选自骨关节炎和类风湿性关节炎。
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病是癌症，治疗预防或抑制肿瘤的生长和转移。
全文摘要
本发明公开了作为金属蛋白酶抑制剂的化合物，可有效治疗以这些酶活性过量为特征的病况。具体地说，化合物具有式(I)结构，其中R
文档编号A61K31/5377GK1418193SQ01806654
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月20日 优先权日2000年3月21日
发明者S·皮库尔, N·E·奥勒, N·G·阿尔姆斯特德, S·K·罗林, M·G·纳切斯, B·德 申请人:宝洁公司