生物医用检测设备的制作方法

专利名称：生物医用检测设备的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及单位剂量或单位诊断形式和制造这种单位形式的装置和方法。
背景技术：
制药工业中，包括诊断产品在内的药物产品含有容器(例如，瓶，泡罩包装，或其它包装)，其中包含很多个“单位剂量形式”或“单位诊断形式”。每个这种单位形式包含药物或生物活性成分和惰性或非活性成分。
典型地，药物由药物活性成分组成。诊断形式可含有用于诊断试验的试剂或类似成分，也可以是包括几种不同试剂或活性成分的套装的一部分。进一步，诊断形式可含有抗体、抗原、或它们的标记形式等。
用于单位形式的药物或生物活性成分可以作为含有很多活性成分粒子的粉末来供应。这种活性成分粒子与惰性或非活性成分粒子组合形成很多“主要粒子”。这些主要粒子非常小，大小在微米级。典型地它们互相结合得到最终单位剂量或诊断形式(例如，片，小胶囊，测试条，胶囊等)。
在相邻的两个大粒子中，药物或生物活性成分的量可以有很大变化。因为制造最终单位形式需要大量主要粒子，前述的粒子-粒子间变化可导致相邻两个单位形式间活性成分量的实质性变化。由此，任何既定最终形式包含的活性成分量可能基本上多于或少于要求值。
传统上使用破坏性分析筛选程序评价最终单位形式中活性成分的量。由于这种程序破坏单位形式而使用统计学采样，这样，实际上每批次只对相对较少的形式采样和测试。这种筛选程序的缺点是不能保证给定批次的所有形式包含要求量的药物或生物活性成分。事实上，这种统计学方法实际上“保证”每批次中有确定的统计学百分比的单位形式不符合规格。
由此，本领域将从这样一种方法和装置中获益，它提供对单位剂量和诊断形式中活性成分含量的改进控制。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供一种产品，其中含有很多药物单位剂量形式或单位诊断形式(通称“单位形式”)。每个形式包括至少一种活性成分，其优点在于活性成分含量的变化不超过预定目标含量的约5重量％。
在一个实施方案中，该单位形式含有衬底、沉积于衬底上的活性成分、和覆盖活性成分并在活性成分附近与衬底连接(例如，通过焊接、粘合等)的覆盖层。
在范例实施方案中，产品由干法沉积装置制造，该装置将粉末/颗粒沉积在衬底上。在一个实施方案中，该装置含有静电吸盘、带电粉末加料装置和光学检测系统。衬底连接到静电吸盘上以进行干法沉积粉末，吸盘至少有一个收集区，在此形成吸引粉末的电场，带电粉末加料装置引导带电粉末静电沉积到收集区的衬底上，光学检测系统对沉积粉末进行定量。
在一些实施方案中，干法沉积装置也包括根据传感器输入控制沉积的电子处理器。这种传感器输入优选包括一或多个沉积传感器，它们分布于静电吸盘上或附近，提供有关粉末沉积量的数据。必要时，电子处理器根据传感器数据调节参数。可控参数包括通过粉末加料装置的粉末通量和收集区所加电压。
在另外的实施方案中，本干法沉积装置优选包括多种随后在本说明书中详细描述的其它元件。
附图简述

图1描述含有本发明范例实施方案板状包装的产品的等比透视图，其中含有很多单位形式。
图2描述与衬底部分分离的板状包装的覆盖层。
图3描述本发明的范例单位形式的侧视图。
图4描述图3中范例单位形式的俯视图。
图5描述保存图1中产品的包装容器。
图6是制造本产品装置的示意图。
图7描述本发明一个实施方案的自动化平台的俯视图。
图8描述图7中自动化平台的侧视图。
图9由侧视图示意性描述自动操作的接收器和承载衬底的静电吸盘，其中单位形式沉积于衬底上。
图10描述范例静电吸盘第一表面的平面图。
图11描述范例静电吸盘第二表面的平面图。
图12a-12c描述收集区附近图10和11中静电吸盘的实施方案的侧截面视图。
图13描述图9中描述的接收器和静电吸盘的前视图，并进一步描述静电吸盘与接收器中电路板电气连接的范例布置方案。
图14描述用于将静电吸盘连接到接收器中电路板的范例下部针脚组件的侧视图。
图15描述位于静电吸盘和接收器之间的垫片。
图16描述图14中范例下部针脚组件的俯视图。
图17描述连有静电吸盘时的范例接收器的底面。
图18描述不带静电吸盘时的范例接收器的底面。
图19描述用于支持构成接收器各组件的接收器平台。
图20描述支持着几个电子器件的接收器平台。
图21和22进一步详细描述接收器及其与自动传送元件的结合方式。
图23描述用于将衬底和覆盖层压在一起的层压支持块。
图24描述将粉末静电沉积到衬底上的沉积引擎。
图25和26描述在粉末沉积装置中用于分散粉末的可旋转挡板。
图27描述用于捕获未沉积粉末的范例粉末回收器。
图28和29描述本发明接收器、静电吸盘和沉积装置的替代性实施方案。
图30描述粉末加料装置的一个替代性实施方案。
图31描述粉末加料装置的另一个替代性实施方案。
图32描述由漫反射方法进行粉末测量的装置。
图33描述由光学轮廓测量法进行粉末测量的装置。
图34描述一个同时适用于漫反射和光学轮廓测量方法的测量装置。
图35描述根据漫反射方法的图34装置的操作。
图36描述根据光学轮廓测量方法的图34装置的操作。
图37描述另一个同时适用于漫反射和光学轮廓测量方法的测量装置。
图38描述基于用漫反射测量所得数据绘制的图。
图39描述在准备将衬底和覆盖层压在一起时位于二者之上的热合头。
图40描述一个用于感测收集区交流偏置电荷和沉积的范例等效电路图。
图41描述在浮动片电极和收集区处测量的电压波形图。
图42描述另一个用于感测收集区交流偏置电荷和沉积的范例等效电路图。
图43a-43c描述一种基于吹-填-封技术制造最终剂量形式的范例方法。
图43d描述一种由图43a-43c方法制造的范例最终剂量形式。
图44a-44b描述制造最终剂量形式的另一范例方法。
图44c描述一种由图44a-44b描述方法制造的范例最终剂量形式。
图45a描述另外一种制造最终剂量形式的方法。
图45b描述一种由图45a描述方法制造的范例最终剂量形式。
图46描述一种最终剂量形式的范例实施方案，它适于提供定时释放包含于最终剂量形式中的很多单位形式。
图47描述一种最终剂量形式的进一步的范例实施方案，它适于提供定时释放包含于最终剂量形式中的很多单位形式。
图48描述一种双层衬底。
图49描述一种制造图48中双层衬底的方法。
发明详述下面的名词具有以下为本说明书及附属权利要求书中给定的各自意义。
介电或不导电是指一定程度上不导电的材料，以区分导电材料如铜等。不导电程度根据上下文可有相当大的变化。
干法沉积是指不用液体介质沉积材料。
有效量意指一定的量，它可以有效地(1)减少、改善或消除相应疾病的一或多种症状；(2)诱导与治疗相应疾病有关的药理学变化；或(3)预防或降低相应疾病或其症状的发生频率。
吸电性干法沉积是指用电磁场或带静电荷的表面干法沉积带电粉末的方法。
颗粒是分子或粒子，如含有粉末或被称为“珠”的聚合物结构的粒子，的聚集体。珠可以被包被，含吸附分子，含包裹分子，或以其它方式带有其它物质。粉末粒子或分子的平均直径典型地至少约1纳米(nm)，更典型地约100nm到约500nm。颗粒直径范围为约100nm到约5毫米(mm)，更典型地平均直径至少约500nm或800nm。
平面衬底指有两个主要尺寸的衬底，如带或片。在一些实施方案中，平面衬底是平直的，但并不需要一定如此。
单位形式(药物剂量或诊断)包括一或多个离散的活性成分(无论是否在分离的衬底上及衬底是否可食)，它可用于药物剂量或诊断成分，无论是否用胶囊包裹，是否可以包装以供最终作为一个单位使用。
产品和单位形式图1描述本发明一个范例实施方案的一种产品1，产品1含有包装2，其表现形式为具有单位剂量形式6的阵列的板4，板4含有衬底8和覆盖层9。
衬底8和覆盖层9都含有基本为平面的、柔性的膜或片。在一些实施方案中，衬底8或覆盖层9之一包括一个半球形的气泡、洞、泡或凹陷(以下称“气泡”)12的阵列，并优先排成行或列。在描述于图1的范例包装中，覆盖层9含有这种气泡12的一个3×5阵列，尽管也适于提供更多或更少的气泡。衬底8和覆盖层9的厚度优选为约0.001英寸(0.0254mm)，并典型地含有热塑性材料。适用于衬底8和/或覆盖层9的材料包括，但不限于，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯膜。适用于衬底8和/或覆盖层9的聚醋酸乙烯酯是市售的产品，可购自Polymer Films公司，West Haven，CT；Chris Craft公司，Gary，IN；Aquafilm公司，Winston-Salem，NC；意大利的Idroplast S.p.A.of Montecatini Terme(PT)；日本丰桥的AICelloChemical公司；法国巴黎的Soltec公司。
如图2(显示部分覆盖层9从衬底8上剥落)和图3描述，干活性成分14的沉积层，以粉末或颗粒(以下称“粉末”)的形式，沉积于衬底8和覆盖层9之间的气泡12之内。在一些实施方案中，活性成分14是药用产品，如药物；在另一些实施方案中，活性成分14是用于生物诊断实验室或医学目的的诊断产品。活性成分14沉积到衬底8的方式方法在本说明书中描述于后。如此处所述，名词“粉末”表示一种(例如，一种类型)粉末或多种(例如，不同种类型的)粉末。
如图3中剖面图和图4中俯视图所示(都只示出单个气泡12)，衬底8和覆盖层9通过靠近和环绕气泡12的粘缝或焊缝7互相连接。连接可，例如，通过加热或超声焊接或通过合适的粘合剂来实现。单位形式6含有活性成分14沉积层、气泡12和接缝7内的衬底8区域的一个区。
如图5所示，为使用方便，包含单位形式6在内的板4可以，例如，置于盒16或类似包装容器中来提供。
按照本发明，单位剂量形式6可用于制成多种最终剂量形式。描述过制造单位剂量形式6的装置的多种实施方案后，随后在本说明书中将描述具有一或多个单位剂量形式6的范例最终剂量形式。
制造本产品的装置图6概念性地描述适于制造本产品的装置100的元件，装置100含有平台101，其中制成本发明单位形式。如范例实施方案所示，平台101优选适于自动化操作。然而在其它实施方案中，平台101不是自动化的。在这些其它实施方案中，平台101包括，例如，取回和传送衬底的手工操作站(例如，起重台架和起重机)等。平台101通过多种操作创制这种单位形式，其中主要是静电沉积干粉到规定的不连续衬底区域上。另外的操作包括下面的一些或全部材料递送，定位，剂量测量和压合。
通过粉末加料装置801将带静电的粉末传递到自动化平台101，处理器401和控制器403控制装置100的各种电子功能，例如为静电沉积操作施加电压；粉末加料装置801的操作；优选与平台101相结合的自动化操作；和剂量测量操作。存储器405可由处理器401和控制器403存取。
在一些实施方案中，平台101和/或粉末加料装置801由环境隔离罩与周围环境相隔离。在此环境中，环境控制器901为自动化平台101和粉末加料装置801提供温度、压力和湿度控制。
装置100的前述元件在下面将详细描述。
平台及其操作图7和图8分别描述范例平台101的俯视图和前视图。四个支持物104分别分布于平台101的四个角，支持物104将支持台面110和与平台101相连接的各种结构抬高到桌面之类的平面上方。另外如图7所示，支持物104优选为可选的装于边上的围栏106提供一个框架或上部结构。边侧围栏106可由玻璃、聚碳酸酯或丙烯酸树脂平板等制成。边侧围栏与顶部围栏(未示出)和支持台面110一起，围成一个隔离环境或腔室102，使其中的区域处于空气或惰性气体气氛之下并与周围环境隔离。
支持台面110包括5个加工站，以进行优选用于制造本产品的多种操作。简单地说，这些加工机构包括输入/输出站120，优选含有三个子站120A、120B和120C以存放衬底和覆盖层；定位站130以确保衬底和覆盖层正确定位到其传送站上；沉积站150，粉末在此处沉积于衬底上；剂量测量站140以测量沉积于衬底上的粉末量；和压合站160，覆盖层在此处压合到衬底上。
在范例实施方案中，通过第一自动化传送元件170和第二自动化传送元件180，平台101适于自动化操作。接收器172与第一自动化传送元件170连接。如本说明书下面进一步详细讨论的，可操作接收器172以至少从子站120C收回衬底并将其移动到多个操作站130-160中的至少几个以进行加工。连接头182与第二自动化传送元件180连接。如本说明书下面进一步详细讨论，可操作连接头182以使衬底和覆盖层互相连接/热合。
自动化传送元件170和180可沿第一轨道190移动(例如，进出不同的加工站)，该轨道导引沿一定方向的移动(例如，沿x轴)，装在第一轨道190上的可移动的另外轨道(未示出)导引/支持垂直于第一轨道190的方向(例如，y轴)的移动，由此实现x-y运动。驱动工具(未示出)，如x-y步进马达，使自动化传送元件170和180沿轨道运动。第一和第二自动化传送元件170和180有伺服控制的伸缩器件，使之沿z轴运动(也即，正交于x-y平面)。这种z轴运动允许接收器172或连接头182可以向下运动到加工站以方便操作，并在操作完成后向上离开加工站。自动化传送元件170和180优选包括伺服控制(未示出)的θ控制器件，这可允许接收器172和连接头182在x-y平面内旋转以辅助加工站的操作。恰当使用干压缩空气或其它气体，如80psi压强下流速8SCFM，以操作自动化传送元件。自动化传送元件170和180可基于，例如，日本Yaskawa电气公司的Yaskawa机器人世界线性马达机器人(Yaskawa Robot World Linear MotorRobot，Yaskawa Electric公司)。
下面公开描述装置100的多种元件和特定实施方案。为提供有关公开内容的实质，首先对操作装置100的至少一个实施方案进行简述。
操作中，第一自动化传送元件170将接收器172和相接合的静电吸盘202(用于沉积粉末，见图9-11等)移动到输入/输出站120。在站120，静电吸盘接合衬底80和，在一些实施方案中，也接合与此衬底相连的框架81。在一个实施方案中，自动化传送元件170然后将接合的接收器172、静电吸盘202、衬底80和框架81移动到定位站130。在定位站，用多种定位方式将框架81重新定位到静电吸盘202上，由此提高衬底80与静电吸盘202定位的精确度和一致性。
自动化传送元件170然后将接合的接收器172、静电吸盘202、衬底80和框架81移动到剂量测量站140，与站140上的测量装置定位好后，用测量设备扫描衬底80并计算和记录从参照点到众多“收集区”CZ的每一区(见图10)处的衬底80的距离，以提供基线数据。
自动化传送元件170然后将接合的接收器172、静电吸盘202、框架81和“原始”衬底80移到沉积站150，在沉积站150，打开粉末沉积引擎(见图23-29)将粉末电沉积到收集区CZ。
完成粉末沉积操作后，自动化传送元件170将衬底80及其附带的沉积粉末送回到剂量测量站150。在此，测量设备再次扫描衬底80以确定从参照点到积累于每个收集区CZ的粉末“沉积”表面的距离。由此距离及先前获得的基线数据，计算每个收集区沉积的粉末量(如体积)。如果计算量落在预设目标量的期望范围之外，则显示相关信息。然后操作人员可适当调整操作参数使之回到规定值。在另一个实施方案中，设有自动反馈，以便必要时自动调整工艺过程。不合规格的单位形式可以弃掉。
第二自动化传送元件180从输入/输出站120取出覆盖层90和框架91，并将它们递送到压合站160。在剂量测量站150完成测量后，第一自动化传送元件170递送衬底80及其附带的粉末到压合站160。用第一自动化传送元件将衬底80放到覆盖层90上，这样沉积粉末可正确排列于覆盖层上的气泡眼范围内。
第一自动化传送元件170移走后，第二自动化传送元件180返回，并通过连接头182的操作，将衬底和覆盖层焊在一起，在板上形成多个单位形式(见图1)。在自动化系统中，单位形式可以自动传送到包装站，在此筛选出不合规格的单位形式并将符合规格的单位形式进行适当包装。
本方法和装置提供一种产品，其中包含多个药物或诊断单位形式，每个含有至少一种药物或诊断活性成分，并优选变化不超过预设目标量的5％。
已经对本发明的一个实施方案进行了概述，现在将进一步详细描述装置100的多种元件和特性及其操作的范例实施方案。
接收器，静电吸盘和衬底组件按照本发明，在沉积站150将含有活性成分的粉末静电沉积到衬底80的离散位置。在范例实施方案中，完成这种沉积尤其要求将衬底80从某一其它位置传送到沉积站150，以及产生静电荷使粉末静电沉积到衬底80上。这种传送和产生静电的操作，至少部分地，由接收器172和静电吸盘202辅助完成。详细描述这些元件之前，下面先结合图9概述一下接收器172、静电吸盘202和衬底80之间的协作关系。
图9简单描述与静电吸盘202接合的接收器172。范例接收器172包括电子护罩1610，真空总管罩1620和衬垫1630，其相互关系如图所示。静电吸盘202通过衬垫1630接合到接收器172上。衬底80(图9中未示出)可释放地固定于静电吸盘202。电子护罩1610包括控制静电吸盘202操作的电路，将更详细地描述于说明书的下文中。
通过入口接头1621和通道出口(未示出)将负压(例如，部分真空)加到真空总管罩1620的通道1622，通道1622传递负压到静电吸盘202的“贯穿孔”(图9未示出；见图10和11的贯穿孔ECH)，通过衬垫1630(图9未示出，见图15中插槽1631)上的开口，进而使衬底80暴露于此负压下。负压将衬底可释放地固定于静电吸盘202上。下面将进一步详述接收器172，静电吸盘202和衬底80和覆盖层90。
在范例实施方案中，衬底和覆盖层存放于输入/输出子站120A、120B和120C，并优选固定于框架上。更特别地，衬底80优选固定于框架81上从而形成衬底组件82，覆盖层90优选固定于框架91上从而形成覆盖层组件92。如图2和3所示，衬底80是平面膜，覆盖层90是基本平面的柔性膜，并具有优选排成行列的半球形气泡阵列。
在图7所示的范例实施方案中，第一输入/输出子站120A包含衬底组件82，第二输入/输出子站120B包含覆盖层组件92，第三输入/输出子站120C包含相互锁定的框架81和91，其中包含连接/压合后的衬底80和覆盖层90。
如下进一步所述，框架81和91优选辅助将衬底80和覆盖层90定位到装置100的多种元件上。框架由适当强度的材料制成并优选重量较轻，例如铝。其短边长约200mm，长边长约300mm，且每条边的厚度约12.7mm，发现这种长方形框架适用于本发明。
图10描述静电吸盘202第一表面204的视图。静电吸盘202含有一个介电材料层203，例如杜邦公司(Dupont de Nemours，Wilmington，DE)销售的Kapton牌聚酰亚胺膜。静电吸盘厚约0.01英寸(0.25mm)，因此比较柔软。范例静电吸盘202有“贯穿孔”ECH，分布于周边呈长槽。静电吸盘“贯穿孔”其它合适的构造示例于美国专利申请No.09/095,321。第一表面204进一步包括多个粉末收集区CZ。在范例静电吸盘202中。收集区CZ优选组成12行8列207C1-C8，总共96个收集区CZ。如本说明书下面将进一步描述，每个收集区CZ对应衬底上一个粉末沉积位置(见图1衬底8)。通过介电和导电区域的排列，在静电吸盘202内形成收集区CZ，结合图12a-12c，其中几个实施方案描述于本说明书的下文中。
图11描述静电吸盘202第二表面206的视图。如图12a-12c详述，通过电接触片208形成收集区CZ。这种电接触片提供连接受控电压源的接触点。通过地址电极210将电接触片208电连接到选定的其它电接触片上。
通过离散的电接触片208和地址电极210，该电极电连接选定的这种接触片组合(例如，图11中范例吸盘202的给定列207C1-C8内，多个片208定义一个范例组合)，向列207C1的接触片208加一个电压，同时向列207C2的接触片208加不同于第一电压的另一电压，如此一列列地按设计改变向接触片208所加电压。可以明白，向不同列加不同电压将导致沉积不同量粉末到每列的收集区CZ。可以看出在其它实施方案中，将地址电极不同地排列，由此在接触片208的不同排列组合间产生电气连接。在描述于图11的接触片208和地址电极210的排布情况下，只需加电压到给定列203的单个接触片208，这样在该列的每个接触片208上将产生基本相同的静电荷。
图12a-12c描述几个结构排列的范例实施方案，它们适于在静电吸盘内，如静电吸盘202，形成收集区CZ。为清楚起见，图12a-12c描述与静电吸盘仅仅单个收集区CZ相关的结构。
在描述于图12a的第一实施方案中，导电材料305穿过介电层303分布于每个指定为收集区CZ的区域。导电材料覆盖静电吸盘的第一表面304和第二表面306的一部分。覆盖第一表面304的这部分导电材料305含有吸粉末电极307A，同时覆盖第二表面306的这部分导电材料305含有电接触片308A(等同于前面描述的电接触片，如图11描述的接触片208)。屏蔽电极312(也称基于优选偏置的电路“接地电极”)位于层303内。
加电压到电接触片308A将在收集区CZ的吸粉末电极307A处产生静电场。如本说明书下面所述，静电场吸引带电粉末到衬底上(例如，衬底380)。另外，静电场有助于保持衬底380平贴于静电吸盘的第一表面304上。衬底380暴露于真空总管罩1620(见图9)产生的负压，这也有助于将衬底380吸到静电吸盘上。衬底380与静电吸盘的紧密结合增加了收集区粉末沉积的可靠性。
图12b描述另一个范例实施方案，其中在电接触片308B和吸粉末电极307B上形成贯穿孔ECH。图12c描述第三范例实施方案，其中附加的介电材料层将底衬底380和吸粉末电极307C分开，电接触片308C覆盖了层303的第二表面306。
图12c所示构造提供的静电吸盘可称为“片缩进式吸盘”，可用于，例如，每个收集区CZ(假设，例如，收集区直径范围3-6mm)少于约2mg的粉末沉积，优选少于约100μg。图12a所示参数提供的静电吸盘可称为“片前突式吸盘”，可用于，例如，每个收集区CZ(再次假设收集区直径范围约3-6mm)大于约20μg的粉末沉积。片前突式吸盘对于沉积较大剂量而言比片缩进式吸盘更有用。
从前面的描述中应该明白电压源必须电连接到吸粉末电极(以下一般称为“307”)上。这种连接的范例方案描述于图13中，其中描述如图9所示的接合到静电吸盘202的接收器172，但要从图9中箭头“13”所示的角度来看。
通过成对的针组件1623实现与吸粉末电极307的电连接。每个成对的针组件1623含有针1627和下部针组件1624。针1627优选是标准电路板针。如图14中侧视图所示，下部针组件1624有插槽1625以接收针1627(未示出)。针1627在针连接板上与插槽(未示出)配合。如本说明书下面进一步详述，针连接板1611电连接到受控电压源上。成对针组件1623穿过电子护罩1610中的孔(未示出)、真空总管罩1620中的孔(未示出)和衬垫1630中的孔1632(见图15)，并与静电吸盘202的电接触片(图13未示出)相接触。这种电接触片例如描述于图11中，作为位于静电吸盘202第二表面206的片208(也见，图12a-12c的片308A-308C)。
将导电粘合剂，如导电环氧树脂，涂布到下部针组件1624的下部区域，这样粘合剂将下部针组件粘到电接触片上。如图16中下部针组件1624的俯视图所示，下部针组件1624的缺口1626允许从下部针组件与电接触片接触的区域排出过量的导电粘合剂。
上述方案提供吸粉末电极307的电连接，其优点是避免静电吸盘的变形，而吸盘在大多数实施方案中又较易变形。优选避免这种变形，因为如果静电吸盘变形，那么相连的衬底也将变形。不希望产生衬底变形，因为优选将粉末沉积到“平坦”的衬底上。因而，虽然为吸粉末电极提供电连接的其它方案，正如对于本领域的一般技术人员所知也适用，但是本方法可能更适用，这种方案将优先避免静电吸盘的变形。
如图15所示，衬垫1630包括插槽1631，它允许负压传递到静电吸盘202。衬垫1630进一步包括孔1632，如前所示，它允许成对针组件1623插入衬垫1630。衬垫1630优选至少对约2,000-2,500伏电压绝缘。在一个实施方案中，衬垫1630两面都覆盖有粘合剂。适用于衬垫1630的材料为两面涂布胶粘性橡胶基粘合剂的、厚0.004英寸(0.1mm)的绘图纸，这种纸购于CelloTak公司，Island Park，NewYork。
图17-22描述接收器172的范例实施方案，和接收器与第一自动化传送元件170连接方式的进一步细节。
图17描述与静电吸盘202相连的范例接收器172的接收器平台1720的底侧1730。静电吸盘有定位结构240，如针或孔，使之与接收器平台1720(见图18)上对应的互补孔或针1629对齐。图中也示出定位销1650，被支持台面110上的互补孔接收，由此将接收器172与多种加工站(例如，沉积站150)对齐。高度可调的真空杯1670优选用于连接衬底框架(未示出)和接收器。
图18描述不与静电吸盘202相连的范例接收器172的接收器平台1720的底侧1730。图18示出通道1622，它传递负压到静电吸盘202的贯穿孔ECH(图17和18中未示出贯穿孔ECH；见图10和11)和通道出口1628。针导管1623A允许成对针组件1623穿过到静电吸盘202上的电接触片。进一步示出定位结构1629，它可以是，例如，定位销或定位孔，以与静电吸盘202的定位结构240相对应。
图19表示接收器平台1720的顶面1710。接收器平台1720包括通道出口1628、针导管1623A和形成加强架1780的铸件。如图20所示，上板1710上的加强架1780支持处理器板1614、寻址板1615和高压板1612(也即，偏压产生板)。位于接收器172以外的电子器件的电通讯由端口1616完成。管状连接器1627B将接收器172连接到外部真空源以通过真空总管罩1620等产生负压，从而将衬底组件82吸附到静电吸盘202上。
图20也描述一种衬底框架，如衬底框架81，它接合到接收器平台1720(未示出静电吸盘)的底侧1730上。衬底框架81包括定位结构52，它适合与定位站130互补的定位结构相接合。
图21和22描述接收器172接合到自动化传送元件170(如图8所示)的一种方案，同时示出与接收器172相关的附加特征。沿视图中所示的方向，图21提供一个图22的“剖面图”。
在图21和22中描述的范例实施方案中，通过轴承壳1120，接收器172被安装在第一自动化传送元件170(未示出)上。轴承壳1120包含花键轴1121和花键轴承1122。轴承壳1120允许接收器沿z-轴运动，轴承壳1120通过弹簧负载的联轴器1130与浮动螺栓组件1640相连接。浮动螺栓组件1640(见图22)通过衬套1641固定于接收器盖1660上，此处衬套可以是“粘弹性隔离”衬套1641。这种粘弹性隔离衬套可以由，例如，Sorbothane公司(Kent，OH)商业销售的Sorbothane牌隔离阻尼材料制造。当接收器定位销1650(也见图17)插入位于支持台面110上的定位孔时，粘弹性隔离衬套1641优选必要时允许接收器172的轻微移动。按这种方式，当底衬底80置于沉积站150上以进行干法沉积时，自动化头170的定位精确度(±2密耳)可增加(到约±0.5密耳)。浮动螺栓组件1640允许接收器172顺应沿x、y、z轴方向的定位动作。
在图21描述的实施方案中，接收器172包括针连接板1611、高压板1612、高压芯片区1613和处理器板1614。在其它实施方案中，加工过程由位于自动化平台101其它位置的处理器操控。高压隔离壁1661隔离接收器172的高压区。范例接收器172进一步包括真空管1627、将真空管1627连接到真空总管罩入口接头1621(见图9)的第一管状连接器1627A，和前述的第二管状连接器1627B。
衬底框架81，衬底80固定于其上，附着于接收器172的底面上(未示出静电吸盘202)。如下进一步讨论，框架优选确保衬底与沉积后的测量设备对齐。真空杯接收固定器51位于衬底框架81上，接收高度可调的真空杯1670发挥真空辅助接合作用。真空软管接头1671连接到真空系统，与真空杯1670处于流体联通状态。
接收器172的一些部分(例如，图22中接收器盖1660)优选由耐用非导电材料，例如，塑料制成。合适塑料的例子包括Noryl牌聚合物，购于GE Plastics公司(Pittsfield，MA)。Noryl工程塑料是改性聚苯醚，或聚苯醚和聚苯醚树脂。这些树脂的改性涉及与另一种聚合物混合，如聚苯乙烯或聚苯乙烯和丁二烯的混合物。通过改变混合比和其它添加剂，可生产一系列聚合物级别。未改性的这些聚合物特征是主链上空间接近的规整环状结构(即苯基)。这种特征以及强烈的分子间吸引作用使之极其刚性并缺乏活动性。
使用Noryl牌塑料或等同物确保接收器172的强度，以提供静电吸盘202牢固平坦的支持。静电吸盘202固定于接收器172上，后者表面优选车平到，例如，±0.001英寸(0.025mm)。进一步，塑料特征性的低重量有助于保证第一自动化元件170负载低。
静电吸盘的电子控制如前所述，装置100优选包括中央处理器401和控制器403以执行计算、控制功能等(见，例如图6)。处理器401从多种来源，包括，例如板上传感器和剂量测量站140的历史数据，接受执行输入，并用这种信息决定是否应该调节操作参数以保证粉末沉积在规定范围内。这种输入包括，例如，进入和通过沉积引擎(由粉末加料装置801和沉积站150组成)的粉末流量速率相关的数据，以及沉积到静电吸盘202的粉末的均匀度。“接收器上”电子装置描述于下，或单独或与处理器401和控制器403一起，提供一种操作过程中调节装置100的方法。
当处理器起主要处理功能时，位于接收器172上的处理器板1614起通讯板的功能，从处理器401接收命令并转发此命令到寻址板1615。在一些实施方案中，处理器板1614接收传感器的数据，如电荷传感器1690，它位于静电吸盘202上或其附近(见图18，其中电荷传感器1690由虚线象征性表示)。电荷传感器1690是一种接收器上用于监测粉末沉积量的设备。通过适当调节加在吸粉末电极307(例如，图12a-12c中的电极307A-307C)上的电压，处理器板1614即时解释和应答电荷传感器1690的数据。电荷传感器将进一步详述于下面和美国专利申请09/095,425，现专利No.6,149,774中。
从处理器板1614接到信号后，寻址板1615发送偏置控制信号，它可以是，例如，直流或交流信号，以控制吸粉末电极307上的电压。根据寻址方案(例如，单个电接触片208通过地址电极210互相连接的方案)，电压或者按区位(例如，按行、列等)或者单独加到吸粉末电极307上。
寻址板1615优选有多个同步输出(例如，方波或直流)通道。发送到寻址板的信号可编码成，例如，不同振幅的方波电压脉冲，以识别一个吸粉末电极307，或一组这种电极，连同应对其施加的适当电压。
偏置控制信号通过高压板1612发送，优选具有多个高压转换器(变压器或直流-直流转换器)通道以产生高压，如200V或2,500V或3,000V(可是任一种极性)，向吸粉末电极307通电。这种高压优选在接收器172内部形成以便与其它系统隔离。
电荷传感器如美国专利申请No.09/095,425所述，上述的电荷传感器1690优选用脉冲(交流)电势波形给静电吸盘加上偏压，以收集粉末到衬底80上。这种偏压施加形式解决了粉末在导电衬底上聚集的问题，因为任何已知偏压施加到静电吸盘上后，粉末引力场将迅速衰减。
吸粉末电极上用交流偏置波形也解决了另一个沉积感测中长期存在的问题。特别地，沉积感测中密切监测一或多个收集区的粉末积累，由此调节粉末沉积过程(例如，以得到精确剂量)。这种监测可由光学方法完成，或通过在连接传感器的收集区用“板上”电荷传感器测量积累电荷的方法进行。通过收集经验数据，积累电荷可与实际带电粉末沉积量相关。在干法粉末沉积中，这种剂量监测常是一项非常困难的任务，特别是对于低于1mg的剂量而言。
困难不在于测量设备的精确度，而是多种实际和环境因素可能降低测量敏感度两到三个数量级。对于准静态直流偏置传送吸盘，板上电荷感测特别困难。用不同电势在聚丙烯膜衬底上的沉积获得的数据表明，如果电势高于某个阈值，沉积剂量与偏置电势线性相关。数据表明电势阈值约100-200伏直流，至少对于某种传送吸盘来说是如此。
图40表示一种可能的等价电路图，它提供至少一个收集区CZ的交流偏置的电荷和沉积检测，该区有一个浮动片电极。浮动片电极是孤立的导体，设计用于电容耦合到吸粉末电极(例如，图12a-12c吸粉末电极307A-307C)上，这样加在吸粉末电极上的偏压间接地产生一个从浮动片电极发出的吸粉末电场。
对应于图40等价电路的一种范例静电吸盘/衬底的排列方案包括一种用于提供吸粉末电场的平面电极。平面电极的底面固定到一种平面型第一介电层的上表面，这样两个表面相互平行。适用的介电材料包括Pyrex 7740玻璃(购于Corning公司)，或厚约10到20密耳的聚酰亚胺树脂。平面型电极和平面型第一介电层可用多种适当的方法结合，例如，压合，粉末沉积或薄膜沉积。可在第一介电层的底面上固定一个平面屏蔽电极，该屏蔽电极含有一个小孔，可放入浮动片电极，它与屏蔽电极共平面并被屏蔽电极环绕。
典型地一或多个收集区CZ仅用于检测，或当作一般区域使用，但受到密切监测。通过测量带电粉末沉积到收集区CZ上时吸引电势VBCZ的降低，可获得沉积的电荷的度量。已知沉积粉末的平均核/质比q/m，可以确定累计粉末沉积质量。VBCZ可直接从电荷收集器电极两端测量，但通常优选测量耦合电容，如上述浮动片电极两端的电势。
耦合电容，其具体实例如前述浮动片电极，提供衬底表面收集区CZ上电势的相当精确的重复性。这种精确的重复性可通过检查图41描述的VBCZ的波形3602和VPadF的波形3604而体现。波形3602和3604的RC衰减显而易见。波形3606代表脉冲偏置电压Vg。无论是否使用电荷收集器或电荷耦合电容，它们都可以考虑用作电荷感测电极。
在图40的等价电路中，电荷收集器/耦合电容CC电连接到另外的感测电容SC上。感测电容SC两端产生的电压是可靠的电势VBCZ的指示。该电压可测量，例如，用静电计M，如凯斯勒614、6512、617、642、6512或6517A型静电计，如示意图所示。一般来说，耦合电容CC是电容耦合到接触表面粉末收集区的任一个电极。
读出感测电容两端电势时直流偏置可产生持续漂移，这种漂移主要是由于感测电容介电层的固有性漏电，以及积累到吸盘的衬底上和粉末上的电荷泄漏。漂移也可由噪音因素引起，如散粒噪音、约翰逊(1/f)白噪音、热噪音、伏打电流噪音、摩擦电噪音、压电噪音、放大器噪音和电磁噪音。见《电子学技术》，保罗·霍洛维兹著，温菲尔德·希尔，第二版，剑桥大学出版社，1989(The Art of Electronics，by Paul Horowitz，Winfield Hill，2nd Edition，CambridgeUniversity Press，1989)。
如果漂移大到足以和收集到收集区CZ的实际电荷相比，作为测量工具，电荷传感器的精确度可能低到不能接收。优选用此处公开的交流偏置波形来减小漂移的产生。这种减小方式与前述避免粉末收集区电荷耗散的方法相似，有助于精确测量所收集的电荷。
图40中，交流偏置源B可以与前述电源相同，只是通过吸粉末电极施加交流偏置电压。如图所示，如果直接连接到感测电容，这将电耦合到浮动片电极或收集区自身。
按实施例的方法，如果感测电容SC选用0.1μF，且粉末的q/m比为10μC/g，那么电荷收集器/耦合电容CC上100mV的信号改变对应1mg粉末沉积到收集区。例如，如果线性相关因子为3，那么传感器上1mg粉末对应3mg粉末的实际沉积剂量。因此99μg实际剂量检测到的电势变化为3.3mV。若允许5％误差，对应的不可预测的背景噪音不能超过160μV。仔细屏蔽和良好的接地设计可以实现此要求。优选电荷收集器集成到吸盘内的设计，以确保一致相关性。
Vg用交流偏置波形避免衬底的电荷耗散，实际上对减小电荷感测电路的漂移也有同样的好处。
图42描述提供交流偏置电荷和沉积感测的另一种可能的等价电路。通过从静电计M、感测电容SC或电荷收集器/耦合电容CC中分离出交流偏置源B，图42范例电路从而降低噪音。所有这些元件对噪音敏感，这非常关键。
如图42所示，交流偏置源B连接到变压器T的初级绕组。以此方式，只有Vg产生的周期性磁场(而非Vg本身)被引入图中右侧的“敏感性”元件。变压器T的次级绕组连接稳定化泄漏电阻R的两端，其中一极(也即偏置极BP)连接到电荷收集器/耦合电容CC，另一极(也即感测电容极CP)连接到感测电容SC。为进一步降低噪音，感测电容SC接地。如图所示，然后静电计M可以测量感测电容SC相对于地的电压变化。两个接地点可以合并以进一步降低电磁噪音。变压器T可以是升压变压器，这样使得供应此处及吸粉末电极的复合交流偏置波形的成本较低。例如升压比为50在此处适用。这种方案根本上减小了漂移并使累积电荷感测更精确，否则前面100pA或更小的耦合电流造成的漂移和噪音就会成为问题。
在一些实施方案中，变压器T是分离的变压器，其初级和次级绕组由法拉第笼分开，这可以避免初级和次级绕组间的耦合，其中初级绕组起一个电容器板的作用，而次级绕组起另一个电容器板的作用。
作为按照本发明方法而获得的改进信号/漂移比的结果，感测到的电荷量可以大大降低。可用1000pF的电容代替以前使用的0.1+μF作为感测电容进行测量。另外，通过用专用电线、电极、总线等直接向电荷收集器/耦合电容CC传递单独的交流偏置，图40和42电路中使用的交流偏置源B可与吸盘上交流波形偏置Vg分开。这种单独的交流偏置可以是频率，它与Vg匹配或解调，以确保电荷收集器/耦合电容CC行为对实际沉积的持续相关性。
前述方案的优点是允许Vg偏置比以前高得多的电压峰。用分子量8000的聚乙二醇作为衬底，已经用到2kV的偏压峰。应该理解，可以适用宽范围的传送吸盘，包括那些与直接暴露到粉末接触表面(也即衬底)的偏置电极一起操作的吸盘，如图12a和12b所示。
定位站如前所述，静电吸盘202(接合到接收器172和第一自动化传送元件170)，在输入/输出站120A接合含有衬底80的框架81，然后递送到定位站130(见，例如，图7，8，9和21)。在定位站130，框架81从静电吸盘202/接收器172释放，以便框架81的定位特征52(见图20)与定位站上的互补定位机制相咬合。这种定位特征可以是，例如，框架81上的销，它被定位站130上的孔接收。框架81然后重新与静电吸盘和接收器接合，结果，衬底组件定位到自动化传送元件170的精确度范围内(例如，±0.002英寸(0.05mm))。
在一些实施方案中，粘弹性片(未示出)，如泡沫橡胶片，包括在定位站130内。当衬底组件82重新接合时，衬底80被压到该片上以赶出衬底80和静电吸盘202间形成的任何空气泡。随着衬底80压到此片上，接收器172的吸贴衬底真空启动，同时吸粉末电极307也可被激活以辅助将衬底吸贴到静电吸盘202上。
定位站130可改进衬底对静电吸盘的定位度，特别是当出现可引起错配的情况时。一种可能的情况是在输入/输出子站衬底框架(例如，衬底框架81或91)叠到另外的框架上。需要注意的是，当框架依次堆叠时，框架可能偏离正确的定位位置。当自动化传送元件(例如，元件170或180)与带夹具的框架，如真空杯1670(见图22)接合时，可能发生错配。用定位站130，定位精确度提高到自动化元件(在定位站130)的定位精确度以内，由此，例如，在沉积操作时衬底80可定位到必要的精确度范围内。定位站130的次要优点是粘弹性片有助于静电吸盘202和衬底80之间的紧密接触。
第二自动化传送元件180接合包含覆盖层90的框架91，并用定位站130以上述方式保证框架91的定位。第二自动化传送元件180将覆盖层组件92移到压合支持块1901上(见图23，未示出框架91)并沉积于其上。
上述定位特征适于以批次或分段的方式加工衬底，如范例实施方案所示。在连续加工操作中，适于以不同方式进行定位。例如，如果在连续加工过程中，衬底分布于一条带上，那么框架可周期性锁定在带上，因为当其通过部分本装置进行加工时，定位问题特别重要。为使这一过程可以调节，可在锁定的框架之间使用少量松散的装配带，由此允许基于定位考虑而调节框架间距。
随后将在本说明书中结合沉积站150和剂量测量站140，其中定位特别重要，对框架和定位问题进一步描述。
沉积引擎在一个实施方案中，衬底组件82在定位站130定位后，第一自动化传送元件170将衬底组件移到沉积站150。在另一个实施方案中衬底组件82首先移到剂量测量站140，这样在粉末沉积操作之前可以记录基线光学数据，然后自动化传送元件170移动衬底组件82到沉积站150。
自动化传送元件170旋转90°以使衬底组件82的框架81与沉积站150上的沉积开口158定位(见图7)。定位销1650(图17和22)用于建立接收器172/静电吸盘202/衬底组件82与沉积开口158间的定位。
图24示出一种范例沉积引擎800。沉积引擎800包括沉积站150和范例粉末加料装置801。沉积引擎会造成多种加工问题。这种问题包括，例如，粉末压实，不均匀粉末流量，粉末加载，操作稳定性和粉末大小限制等。在一些应用中，这些问题可通过粉末改性解决。然而本发明意图是用于应用，如制药，其中如果没有出现法规问题则经常很少或不能对粉末改性。因此，应该将沉积引擎本身设计成避免这类问题。范例沉积引擎800的多种组件可以改进沉积操作，导致粉末压实减小，粉末流量更均匀，粉末加载容易，操作稳定性改进，能使用宽范围的粉末粒子大小，以及不需其它领域经常使用的粉末表面改性而改进粉末流动。
范例粉末加料装置801包括螺旋加料器旋转马达804，加料斗806，振动器808，螺旋加料器810，洁净气源814，改进加料的文丘里加料阀812，粉末起电加料管816，粉末排空管818，粉末回收器820，和高效微粒空气(HEPA)过滤器822，其相互关系如图示。范例粉末加料装置801位于隔离罩802内，为清楚起见它以虚线表示。
操作中，由螺旋加料器旋转马达804旋转螺旋加料器810，将粉末加入文丘里加料阀812。每分钟约10到约80转的转速范围满足此要求。此处使用改进的文丘里加料阀812，它有一个文丘里孔，基本沿直线路径将粉末从螺旋加料器口(也即加料斗806)送到粉末起电加料管816。这种改进的设备避免粉末压实，这在标准方案中粉末落到文丘里孔时经常见到。文丘里孔应可以，例如通过松螺旋动作而接近，这样它可以定期抽真空清洗。
振动器808优选用于保证粉末自由流动，振动强度设定在不引起粉末实质性聚集的水平上。示意图显示振动器作用于加料斗806，但同样也可作用于驱动机械性粉末移动器件如螺旋加料器810的轴上。
当气流，例如氮气从洁净气源814进入改进文丘里加料阀812时，粉末被从螺旋加料器吸出，进一步，该气体推动粉末穿过粉末起电加料管816。Vaccon公司生产，由Air Oil Systems公司(Mainland，PA)和Berendsen Fluid Power公司(Rahway，NJ)销售适用于粉末加料装置801的改进文丘里管。
代替文丘里管，可改用气源驱动粉末穿过粉末起电加料管816。在一个实施方案中，气源814将气压导向传输粉末的机械设备的出口。可导引和调节气流以使出口处粉末解聚结。
对于静电沉积来说，粉末必须带电。在一个实施方案中，粉末起电加料管816由一种材料制成，该材料通过摩擦起电，当穿过管道时周期性碰撞其内壁，使粉末带上适当电荷。本领域共知，TEFLON，一种全氟聚合物，可用于使粉末带正电荷(适于粉末材料)，和尼龙(酰胺基聚合物)可用于产生负电荷。在这种粉末起电过程中，管道积累电荷，如果不引出将产生电弧放电。因此粉末起电加料管816的外壁要用导电材料包裹或涂层并接地。例如，管道816可用铝或铜箔包裹，或用胶体石墨产品涂覆，如Acheson Colloids公司(Port Huron，MI.)商业销售的Aquadag。另外，粉末起电加料管816可用组合物涂覆，其中含有石墨或其它导电颗粒如铜或铝、粘性聚合物和载体溶剂，混合量要保证粘性聚合物具有适当“胶粘性”。这种组合物的一种实例是246g三氯乙烯，30g聚异丁烯和22.5g石墨粉末。
由上述接地操作消除的电荷经检测可用来测量通过粉末起电管816的粉末流量。该数据优选送到处理器401进行分析。根据分析结果，可调整沉积操作参数，以维持操作符合规定。适于提供这种监测的范例方案描述于下。
在一个实施方案中，与粉末起电加料管816串联放置一个电容。该电容降低由管道816收集电荷所产生的电势。对于1μF电容，1V可积累1μC电荷。电容的另一极接地，电容使粉末起电加料管816的电势更接近地。电容上连接一个静电计以精确测量收集电荷。粉末起电到50μC/g时，1μC相当于20mg粉末。粉末起电加料管816可带偏压。偏置电压为500V时，预期产生10pA噪音，3分钟间隔导致3nC的不确定度。尽管有这种偏压，该系统测量20mg粉末时误差仍小于0.3％。通过控制接地包裹或涂层的导电性，沿粉末起电加料管816建立电压降，从而产生一个电场，驱使带电粉末穿过管道，同时使未带电粉末有更大机会带电。
另一种使粉末带电的方法是感应起电，实现感应起电的一种方法是在粉末起电加料管816内建立一个感应起电区。更特别地，至少部分粉末起电加料管816含有一种材料如不锈钢，其一极由电源偏置，另一极接地。偏置适当时，感应起电区产生一电场，粉末穿过时从而带电。可根据需要调节感应起电区长度，使粉末带上要求量的电荷。在一个实施方案中，感应起电与上述摩擦起电结合使用。
粉末起电加料管816通过喷嘴152传送带电粉末进入沉积站150。沉积站150由隔离罩154隔离，其中含有，例如丙烯酸面板。喷嘴152优选包括旋转挡板153，以增加沉积站150中产生的粉末雾的均匀度。喷嘴马达151驱动旋转挡板153。
图25(平面图)和26(侧视图)更详细描述一种范例的带旋转挡板153的喷嘴152。旋转挡板153含有挡板盘1552，由三个隔开的放射状的挡板支持条1551支持。挡板盘1552包括出口1553，粉末从中穿过。在描述于图26(大致按比例绘制)的实施方案中，旋转挡板153的高度BH约为0.72英寸(18mm)。
粉末与，例如压力约20psi的气体一起穿过喷嘴152，速度为约2.5升/分钟。气体优选基本无水、油和其它杂质，并优选是化学惰性气体如氮气或氦气。挡板153优选位于粉末起电加料管816出口上面约1/4到1/2英寸。进一步，挡板153的直径或截面积优选大于粉末起电加料管816的出口。例如，当使用的粉末起电加料管816直径为1/4英寸时，挡板153的截面积直径可以是1/2英寸。挡板153转速范围约5到约25转/分钟以增加粉末雾的均匀度。
再次参考图24，衬底组件82和静电吸盘202(都未示出)与围成沉积开口158的衬垫159对接。移到静电吸盘202收集区CZ的粉末穿过控制栅157，控制栅157优选位于收集区下面一段距离dgrid，例如约1/2到约1.0英寸，并按照待极化粉末的极性，距离dgrid的每1/2英寸偏压约500V，从而控制栅157“校准”带(与控制栅电荷)相反电荷的粉末雾吸引粉末。
控制栅157可以是，例如，一系列平行的电线，如可以由一根电线“反折”形成，或另外，一个电线网栅。平行电线间距优选范围约5到约15mm。
可通过测量光发射器155(例如，激光发射器)和光检测器156间的光衰减来监测粉末雾流动速度，可将此值传送到处理器401。
沉积站150未使用的粉末可由压力差驱动穿过粉末排空管818回到粉末回收器820。图27描述粉末回收器820的一种范例实施方案的内部细节。通过回收器入口2104粉末进入粉末回收器820。粉末回收器820包括一系列相互交叉的第一导电挡板2101和第二导电挡板2102。为得到需要的导电性，第一和第二档板可由下述材料制成，如铜、不锈钢或铝档板。第一和第二档板2101和2102分别固定于收集器第一导电管2107和收集器第二导电管2109。收集器第一和第二导电管2107和2109固定于收集器2103，收集器2103由，例如，丙烯酸聚合物(例如，树脂玻璃)制成。
由收集器第一导电管2107(与第一电气入口2106电连接)，第一档板偏置到，例如+2000V。由收集器第二导电管2109(与第二电气入口2108电连接)，第二档板偏置到，例如-2000V。从沉积站150返回的粉末收集到带相反电荷的挡板。当粉末不带电时，与一块挡板的第一次碰撞使之带电，使粉末被吸引到将在下游遇到的一块带相反电荷的挡板。从粉末回收器820排出的气体穿过粉末回收器出口2105达到HEPA滤器822(图27未示出，见图24)。HEPA滤器822捕获0.3微米粉末颗粒的典型效率为99.97％，由此确保不超过相对可忽略量的粉末释放入环境，粉末可能是有害的如生物活性剂(无剂量控制)。
有时候必须关闭沉积过程。可以下这种关闭指令，例如，按计划(例如，粉末沉积量由操作周期控制)或作为对电荷传感器反馈数据分析的回应。关闭涉及降低加到吸粉末电极370上的电压(或脉冲电压中的振幅)，以及关闭粉末加料装置801。关闭要求的电压降低量将作为衬底和粉末规格、以及加到衬底的粉末量的函数变化。一般地，选择该电压降低量要保证衬底贴到静电吸盘202上，及粉末贴到衬底80上，同时不引起实质性的进一步粉末积累。举例来说，将沉积电压(或使用脉冲电压时的电压振幅)从2000V降到400V应足以保留粉末但不再吸引另外的粉末。
应注意的是，像描述于此的粉末沉积装置100的许多其它元件一样，沉积站150的其它方案或参数，也可适于与本发明一起使用。例如，通过图28的侧视图和图29的俯视图，描述了接收器、静电吸盘和喷嘴(包括在沉积站150)的第一替代实施方案。在所述的第一替代实施方案中，接收器572被制成旋转鼓。相似配置的静电吸盘502接合到接收器572上。如前述实施方案，衬底580接合静电吸盘502。轴501使接收器572可以旋转，并优选加(例如，通过内部导管等)真空和电势到静电吸盘502上的收集区上(未示出)。在一些实施方案中，轴501也可操作以便使接收器572相对于四个辐射分布的喷嘴552(图28仅示出其中两个)上下移动。格栅557限制带不适当电荷的粉末达到收集区。通过旋转接收器572使沉积模式变化最小。
应该理解，描述于图24的粉末加料装置的多种元件可适当地作相应改变或由执行等价功能的元件取代。例如，图24所示的加料斗和螺旋加料器方案可由旋转鼓取代，它盘时存放粉末并将之送到可移动的带上，然后可移动的带运送粉末到从带上除去粉末的装置中，这种装置的实例是薄而高速的喷气流，它将粉末吹进粉末起电加料管816(图24)或与之相通的导管。
另外，粉末加料装置可配置成与图24中装置801完全不同的方式。适于和本发明一起使用的两个这种替代配置描述于图30和31。
图30描述粉末加料装置901，其中加料斗907导引粉末到马达903驱动的齿轮905。气流909导引粉末到沉积站150。静电吸盘202电连接到高压源HV，其在沉积站150上的位置被显示成在其收集区接收粉末。
图31描述含有流化床1003的粉末加料装置1001。气流1009导引粉末穿过四个粉末起电加料管1016到沉积站150。图31中示出四个这种管道，更多、或更少如少到一根管道也可适用。
在一些实施方案中，特别是其中约2μg到约100μg的剂量加到3-4mm直径的区域的情况，优选使用喷气磨输送粉末。通过加电压到喷气磨自身，如加1,800V电压到喷气磨上，用感应起电的方法使粉末带电。此处适用的喷气磨可选用科尔泰克工业产品公司塑性体产品部(Plastomer Products Division of Coltec Industrial ProductsInc.，Newton，PA)的TROST牌空气冲击粉碎机。该喷气磨直接使用相向的压缩气流，并用于操作在约2.0到2.2升/分钟的流速。
剂量测量站粉末沉积完成后，第一自动化传送元件170将包含带粉末衬底80的衬底组件82移到剂量测量站140(见，例如图7和8)。自动化传送元件170旋转90°以定位框架81和测量开口146(见图8)，接收器定位销1650(见图22)用于定位接收器172和测量开口146到约±0.0005英寸(0.013mm)的精确度，这种定位精确度确保在衬底80上的正确位置上(也即粉末沉积位置)进行剂量测量。
在不用框架，如框架81和91，或为确保沉积站和剂量测量站定位一致性的其它机构的实施方案中，剂量测量系统优选包括识别粉末沉积位置的机构。在一个实施方案中，这种机构包括一个收集数据的视频照相机，并进一步包括适当的分析视频数据以确定沉积边界的电子器件，视频照相机可以是，例如，CCD。
剂量测量站140包括测量沉积在衬底80上粉末厚度(也即，量)的装置。可以使用两种光学测量方法中的任一种或都使用漫反射和光学轮廓测定。用发射粉末吸收范围的光源检定粉末的漫反射法已使用很多年。结合该技术，发展了用非吸收辐射的漫反射理论，该理论衍生出粉末层厚度这一术语。尽管有此应用，就申请人了解的知识，还没有商业开发出基于此的产品。申请人发现，由基于用非吸收辐射的漫反射法获得的测量数据与单位形式中粉末沉积量，至少截止到某个量之前，有很强的相关性。极限量随粉末特征变化，并被认为与防止光穿入下层的粉末量相应。
漫反射法基于按照不平行于入射方向的方向从粉末表面反射或散射检测光束，如激光束。该散射光一般是均匀分布的。表现此种特性或行为的药剂沉积物被称为“郎伯辐射体”。这种行为(“郎伯散射”)对于药剂重量测量是非常重要的特性。郎伯散射和粉末光学特性的关系由库贝尔卡和芒克提出的散射模型定义。
如上所述，非吸收辐射用于产生漫反射。典型辐射是常规气体和二极管激光提供的可见红光线如632.8、635和670nm。当使用非吸收辐射及药剂沉积物具有有限厚度d时，库贝尔卡-芒克模型给出下面的关系式Sd＝R/(1-R)[1]其中S是由该药剂沉积物中颗粒的特性定义的散射参数；d是该药剂沉积物厚度；和R是衬底上药剂物质用最小入射漫反射法测量的漫反射值，其中假设Rsubstrate＝0。
表达式[1]也可写作d＝(1/S)[R/(1-R)]其中S对给定颗粒大小分布假设为常数。
由此，该药剂沉积物的厚度与测到的漫反射值直接相关。如果该药剂沉积物是一种如前定义的郎伯辐射体，那么测量值R有文献可查。
图32示意性描述表征干粉末的漫反射法。从光源3102来的光，可以是，例如低能激光，优选通过分光镜3104聚焦。光源3102可发出光束到衬底80，它比单个的沉积粉末突起更宽，因为衬底80的其余部分没有产生郎伯散射的粉末。参比光束检测器3106帮助确定聚焦光束的性质和强度。
当光遇到沉积于衬底80上的粉末3114时，粉末向所有方向散射光SLHT，散射光SLHT被检测器3108捕获，优选使用两个或更多检测器3108的阵列，放大器(未示出)优选与检测器相连。然后检测器3108的输出联到市售的A/D转换器(未示出)，如用计算机控制的扫描装置3110扫描所得的数字信号。扫描装置与处理器401(图32未示出)通讯，处理器401产生一个粉末厚度数据，并由此产生沉积的剂量重量测量值。
在一个实施方案中，粉末可以沉积到具有镜面的衬底上，这样衬底80表面对漫反射部分的贡献低到可以接受。进一步，优选吸收性的衬底80，这样，测量对发自其后表面或接收器172表面的漫反射将不敏感。
对于3或7mm的沉积点，在测量剂量沉积量范围50-400μg或甚至高达750μg到1mg时，根据粉末特性，非吸收区域的漫反射提供良好的精确度。漫反射方法可检测大大少于一个单层的粉末。如果沉积物超过一个单层，检测光束必须部分穿透上层，这样下层反射也可起作用，以使测量精确。然而要表现朗伯特性，沉积物厚度(根据粉末)倾向于有实际极限。漫反射也是上述范围的药剂沉积物物理均匀度的一种测量方法。
光学轮廓测定用于超过漫反射法精确测量范围的剂量测量。图33示意性描述光学轮廓测定的一种实施方案。当光，如激光，从光源3202传到沉积粉末3214时，光偏转一个角度从而指示出沉积层高度，此高度易用三角学方法计算出。为改善偏转光的相干性，在被一或多个位置敏感检测器3208捕获前，这种偏转光被轮廓测量仪透镜3212接收。用扫描器3210扫描检测器3208的输出数据产生粉末表面的轮廓。
轮廓测量仪可以是，例如，共聚焦轮廓测量仪。在共聚焦轮廓测量仪中，光通过一个透镜系统传到衬底，反射光至少部分穿过同一个透镜系统，尽管典型情况下反射光被反射到一个检测位点。适用于本发明的共聚焦轮廓测量仪可选用凯因斯公司(日本凯因斯公司或美国凯因斯公司)(Keyence(Keyence Corp.，Japan，or KeyenceCorporation of America，Woodcliff Lake，NJ))的LT8105型。该型号仪器通过一个针孔聚焦光源光，以及类似的通过针孔聚焦反射光以辅助聚焦。向透镜组中的一个透镜施加往复脉动辅助建立焦距内的振荡，这可以帮助建立光学焦点。
在一个实施方案中，可用狭缝代替针孔，以及一个可空间分辨的光检测器，如电荷耦合设备(CCD)，用于沿衬底80的线性区域的多点同时检索数据。吸粉末电极370或接收器172的一些特征有可能产生强反射，以至于大大超过建立衬底80的基线表面的作用。因为优选均匀的衬底80，可将这种反射归一化。一旦物料沉积到衬底80上，或衬底足够不透明，可得到清晰的反射。
在沉积操作之前优选扫描衬底80以增加沉积后扫描的精确度。扫描光束跨过整个表面，由三角学建立表面离参照位置的高度。沉积前后离参照位置的高度差可用于确定药剂重量。
在范例实施方案中，计算每个收集区CZ行和每个收集区CZ的高度差，这些数值存于存储器405，显示差值作为每个剂量单位药剂量的测量值。当任何一个剂量单位的量超过预定值的5％优选值时，这些单位随后可被识别并选择性剔除，达到用非破坏性测试方法对每个单位剂量的量进行100％检测。
因为干粉末是典型的良好漫反射体，也可使用用于漫反射的优化光学三角学系统。为确定沉积前表面轮廓，以及在沉积后测量检验中确定衬底高度，衬底80的表面优选是漫反射体。进一步优选吸收性衬底80，这样可以避免从衬底80的背面或接收器172来的反射光。
为说明清楚，图32和33的测量系统仅用单个光源3102/3202，然而该系统可用一个以上光源。
在一些实施方案中，相继激发沉积位点，并在每次光源激发后通过移动扫描器，例如，从一个位点到另一个位点直到表征完所有沉积位点，从而用扫描器3110或3210表征粉末轮廓。在另一些实施方案中，一次激发一个以上沉积位点并同时扫描这些位点而获得数据。在这样一些实施方案中，希望优化条件以减小同时表征的邻近位点的干扰。这可以通过优化沉积位点间隔或交替激发不同位点来完成。
希望光源3102/3202可以在不同方向移动，工业级(x，y)分度台(见图8)提供x和y方向的运动。光源3102/3202可以是适于工业应用的固体激光器，例如，laserMax公司(Rochester，NY)供应的LAS-200-635-5型。激光器优选安装于检测平台144(见图8)上。检测器3108/3208可以是任一种适用的检测器，优选硅，如UDT传感器公司(Hawthorne，CA)销售的产品，另外，也可使用大面积太阳能电池。
优选将两种剂量测量系统(也即漫反射法和光学轮廓测量法)都安装入剂量测量站140。这样，由于选用一种或另一种剂量测量系统，精确的剂量测量不限于低剂量或高剂量。图34描述一种可操作方案，仅用一个单独的光源3302和带条纹的衬底3380提供两种剂量测量模式。
图中显示带条纹衬底3380与静电吸盘202/接收器172结合，其表面条纹3381沿一个方向。这种带条纹衬底专门用于轮廓和漫反射测量。除了光源3302和带条纹衬底3380外，图34方案包括用于漫反射测量模式的检测器3308a，和用于轮廓测量模式的位置敏感检测器3308b，以及轮廓测量透镜3313。
漫反射测量在包含条纹的一个平面内进行，如图35所示的平面P。轮廓测量时定位入射和反射光束的三角系统在一个平面内，如平面0，如图36所示它与条纹方向正交。因而条纹3381对于轮廓测量类似一个漫射表面。
理想条件下，条纹3381在平行方向上不散射光，于是任何散射光可归因于表面的粉末。对于两种测量方法，优选对衬底着色，这样从衬底背面或从接收器172来的反射光不干扰轮廓测量或漫反射测量。
类似图34的方案，图37描述用两种测量模式进行剂量测量的一种方案，然而在图37的方案中，每种测量模式使用自己的光源。范例检测阵列3400位于支持物3402上，该支持物位于检测平台144上(图37未示出，见图8)。检测阵列有漫反射系统，其中含有漫反射光源3404A和检测区3408A-3408F。轮廓测量系统含有轮廓测量透镜3413，它是共聚焦系统的一部分，因此反射光也通过相同的透镜。漫反射光源3404A是，例如，偏离含透镜3413装置的中心点。结果镜面反射将对中于如区域3420的区域，而偏离检测器区3408A-3408F。该检测器区包括检测器，后者是倾斜的，并且优选只接收从适当方向来的光。
应该理解，沉积于收集区CZ的粉末同时测量厚度和面积，从而给出一个体积参数，表明沉积于每个收集区的粉末量。上述漫反射和轮廓测量法描述其厚度，同时也结合由扫描光束确定的面积数据一起测量。
特别地，相邻的测量光束在空间上很近，例如相距1mm，由此由收集区CZ占据的横截区域也被测量并在计算每个沉积位置的粉末量时予以考虑。光束直径优选约6微米，对于约4-7mm的沉积区，每个粉末“点”将分别被扫描4到7次，然后用此扫描计算每个收集区CZ的药剂量。系统将每个沉积环的计算结果储存起来供将来选择性筛选不合规格的药物或诊断单位剂量形式。
实施例约3毫米直径的聚乙二醇(PEG)粉末沉积于聚酯薄膜(Mylar)衬底上。用基于激光的凯因斯仪器(美国凯因斯公司)在670nm以“强度”模式获得漫反射数据，数据由不同的、通常较大的漫散射光部分获得。测量的特性分析表明对收集光部分非常不敏感(也即，在此条件下，测量具有不寻常的稳定性且用于工业测量过程很理想)。
下面表I中的数据由漫反射法获得，且是图38中散点图3500中四个数据点的基础。前三个数据点高度相关，且最小二乘法拟合给出R值为0.999(完全相关时R＝1)，它是相关性的量度。第四个数据点表现出变化，作为整体对该数据组的最小二乘法拟合给出R值为0.98。对于确定干粉末药剂重量的分析程序来说，两个R值都完全在可接收的范围内。
表I.漫反射试验和药剂重量数据
随后的测量表明，在多种剂量样品的漫反射测量和药剂重量之间存在高度相关性。基于该数据，认为相关度与药剂结构紧密相关(也即，特别是结构是否表现出朗伯特性)。
覆盖材料的施加剂量测量后，第一自动化传送元件170将接收器172和衬底组件82移到压合站160。如前所述，保持信号施加到静电吸盘202的收集区CZ上，以保持沉积粉末到衬底80和衬底到静电吸盘。
在压合站160，衬底组件82(也即框架81和衬底80)沉积于覆盖层组件92(也即框架91和覆盖层90)的顶部，如图39所示，组件92结合到压合支持块1901上(未示出框架81和91；也见图23)。压合支持块1901具有凹陷1902，覆盖层90的凹窝与之吻合，这样支持覆盖层和衬底紧压在一起。如图23和39所示，框架81和91以及压合站160上的定位机制确保沉积粉末在衬底80上的位置与覆盖层90上的凹窝、气泡等相配。覆盖层和衬底结合后，保持信号撤销。
第一自动化传送元件170移开后，第二自动化传送元件180移进压合支持块1901上的位置。第二自动化传送元件180具有真空杯1870(见图8)、连接头182和片1880，在连接操作之前和之中将衬底80压到覆盖层90上。一旦进入位置，第二自动化传送元件180操作连接头182将沉积物密封到覆盖层和衬底之间，由此形成单位形式，而不管是否含有药剂或诊断活性成分。正如本领域技术人员将注意到的，“连接”或压合可使用多种方法，包括，例如，超声，热技术，或用粘合剂。适用的超声连接头是Branson超声公司(Danbury，CT)出品的900MTM系列超声焊接器。
焊接完成后，第二自动化传送元件180移到其停止位，取走剂量形式的最终包装以供进一步适当加工。
尽管应该认识到也可用其他方法完成，但当希望保证沉积粉末不混杂其它成份如薄膜聚合物时可使用范例连接方法。范例压合工艺提供连接，它将沉积物区域“圈”起来，但应该认识到也可使用其它更均匀的压合工艺。
在本发明的一个实施方案中，通过压合不含沉积物或者干法沉积无活性物质的衬底，可得到安慰剂。
其他问题用于与本沉积装置结合的许多辅助特性特别描述于此。例如，用一种将衬底和沉积站150以及和剂量测量站140定位的方法可获得非常好的结果，范例实施方案使用框架辅助这种定位。本领域的技术人员将认识到，许多描述于此的特性不需其它描述的特性即可使用，如一种不用框架的沉积装置。
在一些实施方案中，静电吸盘将循环出工艺外且在比范例实施方案中更短时间内重新使用。例如，在衬底为卷到滚筒上的薄膜的实施方案中，当薄膜前进到沉积站时，用于沉积的静电吸盘可被置于与薄膜接触，且随后立即被移去。如果必要，当提供给剂量测量站时，可用另一个吸盘确保薄膜平滑(在大多数实施方案中)。这种滚筒传送膜的实施方案典型地将不用框架，尽管如上讨论的框架是一种可选器件。
用此处描述的技术和装置，可获得±5％的均匀沉积物，和±3％精确度的目标量。这种沉积物可包括，例如，4mm直径收集区上的沉积物，其剂量范围为2μg到50mg。
按照本发明方法生产的单位剂量形式，从其剂量水平的低变化性(即活性成分的含量)来看，这种剂量形式以及生产它们的方法和装置，优选用于治疗一种独特的疾病情况，它们要求良好控制的剂量方案。例如，对于具有交叉剂量和狭窄治疗窗的化合物，可以要求这种良好控制的剂量方案。为避免毒副作用、或由于疾病状态的改变、或作为病人体型/代谢比的函数、或由于病人状况的改变，这种狭窄治疗窗是必要的。下面描述几个狭窄治疗窗产品的实施例。
实施例I-左旋甲状腺素成人剂量(微克-μg)25，50，75，88，100，112，125，137，150，175，200和300。先天性甲状腺机能减退的儿童推荐剂量(μg)年龄剂量/日每日剂量/千克体重0-6个月 25-508-106-12个月 50-756-81-5岁 75-100 5-66-12岁100-150 4-5实施例II-地高辛成人剂量(μg)125，250和500。
肾缺陷病人要求比地高辛的常规维持剂量更小的剂量。因为地高辛的排泄降低，地高辛对肾损伤病人的毒性更常出现且更持久。新生婴儿对地高辛的耐受性表现出相当大的变化。早产及发育不全的婴儿特别敏感，且不仅必须降低剂量，而且必须根据发育程度进行个体化用药。
实施例III-华法令成人剂量(毫克-mg)1，2，2.5，3，4，5，6，7.5和10。
实施例IV-硝化甘油成人剂量(μg)300，400和600。
其它最终剂量形式如前所述，单位剂量形式，如图1-5中单位形式6，可用于创制有不同用途的最终剂量形式。在一个实施方案中，用如图43a-43d中公知的“吹-填-封”技术，放一或多个单位剂量形式6在外壳内，从而生产一种最终剂量形式。
首先，例如，用压缩气体将药物可接受的聚合物4308p“吹”进模具4302，这样聚合物4308p保持贴到模具4302的内壁4304。硬化后聚合物4308p将形成最终剂量形式4310的外壳4308(见图43d)。尽管图中示出“花生”形，应该知道可适当地制造模具4302以使最终剂量形式具有任何一种希望的形状。
如图43b所示，当要求获得希望的剂量水平，在聚合物4308p硬化后将一或多个单位形式6引入模具4302。如图43c所示，引入希望数目的单位形式6以及任何附加填料等后，封上模具4302的“口”4306。例如，聚合物4308p可用于密封口4306。如图43d，然后打开模具4302，并回收最终剂量形式。
在另一个实施方案中，用足够厚的药用薄膜(例如，淀粉基，纤维素基，聚乙二醇基等)作为一或多个单位形式6的“容器”。如图44a所示，第一层膜4402在一或多个孔内接收一或多个单位形式6，如图44b所示，第二层膜4406放在第一层膜4402上面以密封孔4404，然后如图44c，将薄膜切成块从而分割开孔，得到多个最终剂量形式4410。
如图45a所示，在最终剂量形式的第三实施方案中，如“三明治”一样在两层膜4502和4504之间夹着一个板4。板4的元件前面已述(见图1以及相关说明)，包括衬底8和覆盖层9。衬底8包括多种沉积物，按本发明描述的方法和装置沉积，每个沉积物包括一种活性成分。覆盖层9包括与衬底8上的沉积物对齐的多个气泡或突起口。气泡12、衬底8的“基础”部分和结合的沉积物定义一个单位形式6。因此板4含有多个单位形式6。
薄膜4502和4504相互结合，或与板4结合，从而三明治式夹心其间单位形式6并形成相应的二级包装，有关单位形式等的信息优选用其他方法印刷或复制于二级包装上。二级包装及其包括的板4可切成块，得到多个“邮票”样最终剂量形式4510，其中之一示于图45b。在可食用二级包装的实施方案中剂量形式4510，可以其“邮票”样被消化。在二级包装不可食用的实施方案中，必须分离出单位形式6而给药。
在进一步的实施方案中，提供一种最终剂量形式，其中含有多个单位形式6，它们可有相同或不同的活性成分并可定时释放。这种最终剂量形式具有隔离层，以分开或隔离最终剂量形式内的每个单位形式。图46和47描述这种最终剂量形式的范例实施方案。
图46描述在最终剂量形式4610中的四个单位形式6a-6d，为阐明实例图中示出其分解图。在第一实施方案中，单位形式6a-6d相同(也即，所述活性成分相同且含量也相同)；在第二实施方案中，单位形式6a-6d含有相同的活性成分，但具有不同含量；在第三实施方案中，单位形式6a-6d含有不同的活性成分。
最终剂量形式4610含有“涂层”或“包装”薄膜4604a-4604d，将单位形式6a-6d互相隔离。在图46所述的范例最终剂量形式4610中，每个包装薄膜4604a-4604d分别含有“凹窝”4606a-4606d，辅助接收一个单位形式6a-6d。可通过加期望数目的包装薄膜层(例如，包装薄膜4604a-4604d)，以及将邻近包装薄膜之间包含多个单位形式6的板(例如，板4)作三明治式夹心，从而制造最终剂量形式4610。板4按照本发明的方法生产。
排列包装薄膜从而使每个包装薄膜上的凹窝互相定位。将含单位形式的板与包装薄膜定位，从而使每个板上的单位形式定位于相邻包装薄膜的凹窝周边之内。一次“冲压”不同的包装薄膜及其夹心的板，得到最终剂量形式4610。
冲压操作之前或之中，可以将包装薄膜4604a-4604d粘到基膜4602上。从最外层包装薄膜4604d到最里层包装薄膜4604a，凹窝直径逐渐减小，就像一套炊具用锅一个套住另一个一样，凹窝也互相嵌套。在另一个实施方案中(未示出)，另一组嵌套的包装凹窝和单位形式位于基膜4602的另一侧。
在替代的实施方案中，最终剂量形式4610可用多步包装操作制造，其中第一层包装包住第一单位形式，然后将第二层包装薄膜和第二单位形式定位于第一层包装之上等，从而一层层地构建最终剂量形式4610。
图47描述包含多个单位形式6的最终剂量形式的进一步实施方案。像最终剂量形式4610，图47中最终剂量形式4710的单位形式6a-6d可以彼此相同，可以含有不同量的相同活性成分，或可以含有不同的活性成分。
最终剂量形式4710可如此制造，将“扩散屏障”(如4704a)结合(如粘合等)于单位形式6a上，随后依次结合其它单位形式(如6b-6d)和其它扩散屏障(如4704b-4704c)。根据使用规格的要求，在一些实施方案中，涂层4706环绕单位形式和扩散屏障的聚集体。与之相似，在一些实施方案中，其它包装层或扩散屏障4702和4708结合到第一和最后一个单位形式上(如单位形式6a和6d)。
以下部分描述包装层和扩散屏障，同时描述基本和覆盖衬底。
特殊释放剂量形式的衬底使用本发明的方法和装置，通过选择合适的基本和/或覆盖衬底，同样的活性成分可以制成(1)即时释放；(2)延缓释放；(3)定时释放；(4)胃后释放；或(5)结肠释放的单位形式。特别地，为制造这种剂量形式，同样的活性成分沉积于衬底或与分别具有如下特性的覆盖层压合在一起(1)快速水溶性；(2)缓慢水溶性；(3)不溶但可被水溶胀；(4)酸不溶但碱可溶；或(5)不溶但对厌气性降解作用敏感。
对于前述的各种衬底、包装层和扩散屏障的有关期望特性可进行归纳。下面列举并描述这些特性以及具有这些特性的候选材料。
衬底如前所述，衬底作为沉积衬底，粉末静电沉积于其上。适用作衬底的材料优选具有以下特性电阻性(相对湿度小于等于40％时为最小5×1011ohm/sq)；坚固；尺寸稳定；低吸湿性；不溶(其中不溶性不引起安全性问题)；光散射和暗色性；和可密封性。
具有上述期望特性的基本衬底候选材料包括但不限于乙基纤维素，纤维素醋酸邻苯二甲酸酯，水不溶性丙烯酸共聚物，纸(特别要求允许口服)，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联胶原和无纺布。
实施例基本衬底由乙基纤维素(FMC公司(费城，PA)的商品AquasolECD)的水分散体制造。如上供应的乙基纤维素的成膜温度太高，成膜温度可用添加剂降低，例如增塑剂。在一个实施方案中，向乙基纤维素中加入约15％到约40体积％的甘油三醋酸酯，优选25％-30体积％。甘油三醋酸酯添加剂有助于在低温下(如50-60℃)制造均匀柔软的薄膜。表II列举作为相对湿度(RH)的函数，这些薄膜的电特性。
表II用甘油三醋酸酯增塑的乙基纤维素分散体制造的薄膜的电特性20％RH30％RH40％RH60％RH表面层电阻1.0×10127.9×10114.1×10111.8×1011<ohm/sq>
体积电阻率1.0×10127.9×10114.1×10111.8×1011<ohm-cm>
如前所述，用于本发明的衬底和覆盖层互相结合以形成单位剂量形式。在描述于图48的实施方案中，衬底4880含有一个双层膜，它包括疏水层4882和亲水层4884。疏水层4882保证宽范围条件(例如温度、湿度等)下的高电阻和机械稳定性，高湿度条件下亲水层4884溶胀或变粘。可用超声焊接、暴露于高湿条件、或定向施加小水滴(例如，通过喷墨打印或微吸管)将双层衬底4880粘接到覆盖层上。
在一个实施方案中，双层衬底4880含有用甘油三醋酸酯增塑的乙基纤维素分散体(＂ECD＂)作为疏水层4882，和羟丙基纤维素(＂HPC＂)作为亲水层4884。作为相对湿度(RH)的函数，HPC-ECD基本衬底的电特性列于下面的表III和表IV。
表III含有浇注于ECD上HPC型LFP的多层薄膜的电特性特性 测试表面20％RH30％RH40％RH60％RH表面层电阻* HPC 1.5×10128.0×10115.8×10111.4×1011表面层电阻EPC 3.0×10121.7×10121.3×10123.2×1011体积电阻率** HPC 1.9×10139.2×10137.0×10122.4×1012表IV含有浇注于ECD上HPC型JFNF的多层薄膜的电特性特性 测试表面20％RH30％RH40％RH60％RH表面层电阻* HPC 1.0×10124.7×10112.3×10111.0×1011表面层电阻EPC 2.6×10121.2×10126.8×10113.8×1011体积电阻率** HPC 1.1×10129.5×10125.7×10122.2×1012(*<ohm/sq>，**<ohm-cm>)
作为水分散体商业销售的疏水层4882的其它候选材料是纤维素醋酸邻苯二甲酸酯和水不溶性丙烯酸共聚物。适用但需要更复杂加工的其它候选材料包括但不限于未改性纤维素、未改性淀粉、甲壳素和前面指出的用于基本衬底的其它材料。
易得的亲水层4884的其它候选材料包括羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，改性淀粉，麦芽糊精，天然和合成树胶，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮等，和由这些及其它类似材料衍生的水凝胶。
图49描述制造这种双层薄膜的方法4900。该范例方法涉及两步主要操作浇注疏水层(步骤4910)和浇注亲水层(步骤4920)。如操作4910a所示，例如，于浇注衬底上涂布适当的材料(如增塑的乙基纤维素分散体)从而浇注疏水层。浇注衬底优选平滑、粘结性差的塑性膜(如MylarTM，不锈钢)。如操作4910b，然后将涂布材料在控制温度和湿度的条件下干燥，已发现温度55℃和相对湿度35％适于进行干燥操作4910b，其它温度和相对湿度条件也可适用。
然后操作模块4920a，将溶液涂于疏水膜上浇注亲水层。在操作4920b中，将涂布溶液在控制温度和湿度的条件下干燥，已发现温度28℃和相对湿度45％适于进行干燥操作4920b，其它温度和相对湿度条件也可适用。
浇注完疏水层和亲水层后，在最后的操作4930中将所得双层膜从浇注衬底上取下。从浇注衬底上剥离双层膜可达到此目的。
在替代性实施方案中，不是浇注疏水层，而是使用预制的市售药物可接受的商品疏水膜，然后将亲水层浇注于疏水膜上。
覆盖层如前所述，覆盖层用于静电沉积工艺以覆盖衬底，从而固定沉积于其间的活性成分。适用于覆盖层的材料优选具有以下特性易溶于所有pH、温度及其它条件；可变形以接收一定范围的剂量；以及易于染色以便彩色识别。
具有上述期望特性的覆盖层候选材料包括但不限于商品羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氧乙烯。
样品储层当需要一体化诊断结构单位形式，而不是药物剂量单位形式时，可用“铺展层”或“样品储层”代替上述覆盖层。铺展层是多孔层，由大小受控的颗粒组成，起到保留和铺展待测液体样品的作用。例如，铺展层可起固定细胞或阻滞大分子如蛋白质迁移的功能。
一般来说，铺展层中的颗粒应是惰性和可润湿的。铺展层的其它性能可以包括，例如，在已知面积上束缚已知体积液体的能力，这是颗粒大小的函数。在某些实施方案中，铺展层提供白色或反射表面以供光谱观察。
用于铺展层的优选颗粒材料包括直径1微米到几百微米的胶乳珠，最优选约40到约200微米。也可使用醋酸纤维素或无机颗粒材料如硫酸钡。铺展层中颗粒间距导致平均孔径约1.5微米到约5 0微米，最优选约10到30微米。铺展层中的空隙体积应是约60％到约90％。
胶乳和醋酸纤维素是优选的铺展层材料，因为制造商可以控制这些材料的聚合反应，因而能控制颗粒大小。如前讨论，控制颗粒大小对于控制被保留液体的体积很重要。进一步，对于铺展层静电沉积，颗粒大小影响带电程度、沉积并最终影响覆盖的精确度和均匀性。这些关系对于本领域的技术人员来说是熟知的。
铺展层颗粒优选沉积成为厚度至少一个单层的均匀层。该层的厚度由颗粒大小和期望体积容量决定。铺展层的多种几何形状，例如，凹形以形成液体样品“杯”，也包括在本发明的范围内。
其它材料也可沉积于铺展层上，或与铺展层共沉积。这些其它材料可包括表面活性剂，载体或粘合剂(例如，多糖)，缓冲剂，溶剂或检测用试剂。可静电沉积的检测用试剂的实施例包括，例如，用于酶联反应的试剂，如碱性磷酸酶。
扩散屏障可将扩散屏障用于，例如，含有多个单位剂量的最终剂量形式，如最终剂量形式4710。适用于扩散屏障的材料优选具有以下特性全pH范围相同的溶胀；水扩散控制；交联水溶性聚合物；活性成分释放速率可受材料厚度和交联度的控制。
用于扩散屏障的候选材料包括但不限于聚甲基丙烯酸，丙烯酸水凝胶(如中度交联的丙烯酸或甲基丙烯酸的羟乙酯或羟丙酯聚合物)，多糖(如淀粉，琼脂，麦芽糊精等)，树胶(如阿拉伯树胶，胶凝剂等)，和羧甲基纤维素。
包装薄膜包装薄膜用于，例如，使用二级包装层包裹单位形式的情况，如最终剂量形式4310、4410、4510、4610，以及4710的一些实施方案。包装薄膜的性能的规定取决于最终剂量形式的期望特性(如立即释放；延迟释放；胃后释放等)。
特别地，对于胃中释放，包装膜优选酸溶性。合适的酸溶性材料包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮和胺取代的丙烯酸共聚物。对于小肠释放，包装膜是碱溶性和/或酶蚀性。合适的碱溶性材料包括但不限于羧基取代的丙烯酸共聚物和褐藻酸的聚合衍生物。合适的酶蚀性材料包括但不限于蛋白质(如酪蛋白，谷蛋白，白蛋白等)，脂质，淀粉，聚交酯和聚(交酯共聚甘油酯)。
对于结肠释放，包装膜优选均匀但水溶性较慢，且可进行厌气细菌的消化。合适的水溶性材料包括但不限于，超高分子量聚氧乙烯，用聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇掺混的高分子量聚乙二醇，虫漆，完全(＞＝98％)或轻度水解(＜＝25％)的聚乙烯醇，和聚苯乙烯共马来酸酐，含有显著量酸性单体如丙烯酸和甲基丙烯酸的高分子量丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。
粘合剂在一些实施方案中，使用粘合剂以将衬底和覆盖层粘在一起，以及将包装层粘到其它层上。对于口腔、牙龈和鼻腔，优选粘合剂提供良好粘结且无毒，合适的粘合剂包括但不限于合成橡胶，丙烯酸压敏粘合剂，齿科一次性粘合剂和麦芽糊精。对于皮肤使用，优选粘合剂提供良好粘结且不会引起变态反应，合适的粘合剂类型为粘性绷带。对于阴道和直肠使用，粘合剂优选较弱粘性且无变态反应性，合适的粘合剂是“原位溶胀”材料如多糖。
本说明书引用的所有专利和专利申请都以其整体形式在此处引作参考。本申请要求优先权的任何专利申请也以其整体形式在此处引作参考。
本领域的一般技术人员明白，范例设备和方法的改变也可适用于本发明，另外本发明可以不同于具体描述的方式实施。因此，本发明包括，如以下权利要求书规定的，本发明精神和范围内的所有改进。
权利要求
1.一种包含一体化诊断形式的结构单元，该诊断形式包含聚合物衬底；活性成分，静电沉积于所述衬底表面；和静电沉积于活性成分上的多孔铺展层，所述铺展层包含颗粒大小受控的颗粒，其中所述铺展层用于保持和铺展待诊断的液体样品。
2.权利要求1的结构单元，其中所述活性成分含量的变化不超过目标量的约5重量％。
3.权利要求2的结构单元，其中所述衬底包含一个平面膜。
4.权利要求3的结构单元，其中铺展层颗粒包含直径约1微米到约200微米的胶乳珠。
5.权利要求4的结构单元，其中胶乳珠直径约40微米到约200微米。
6.权利要求3的结构单元，其中铺展层颗粒包含醋酸纤维素或无机颗粒材料。
7.权利要求3的结构单元，其中铺展层中颗粒间距导致平均孔径大小在约1.5微米到约50微米。
8.权利要求7的结构单元，其中平均孔径大小约10微米到约30微米。
9.权利要求3的结构单元，其中铺展层中的空隙体积在约60％到约90％之间。
10.权利要求3的结构单元，其中铺展层颗粒沉积成为厚度至少一个单层的均匀层。
11.权利要求3的结构单元，进一步包含一种静电沉积于铺展层上或与铺展层共沉积的成分，这种成分选自下组表面活性剂，载体，粘合剂，缓冲剂，溶剂，和检测用试剂。
全文摘要
本发明提供一种一体化结构单元，其中包括一种诊断形式，该诊断形式包括至少一种活性成分，其存在量优选变化不超过既定目标量的约5％。在一个实施方案中，该单元形式含有衬底、分布于衬底上的沉积层、和覆盖于沉积层上的用于保持和铺展待测定液体样品的铺展层。沉积层含有粉末，包括活性成分。该诊断形式由干法粉末沉积装置创制，该装置用静电吸盘和带电粉末加料装置来静电沉积粉末。
文档编号A61K9/70GK1420985SQ01806932
公开日2003年5月28日 申请日期2001年3月6日 优先权日2000年3月24日
发明者Z·洛伊, D·L·马蒂斯 申请人:德尔西斯药品公司