用作神经激肽受体拮抗剂的1,3,8－三氮杂－螺[4,5]癸－4－酮衍生物的制作方法

专利名称：用作神经激肽受体拮抗剂的1,3,8－三氮杂－螺[4,5]癸－4－酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物及其可药用的酸加成盐 其中R1为氢、低级烷基、低级链烯基、苯基或下列基团-(CH2)m-非芳族杂环基，其任选地被低级烷基取代，或为-(CH2)m-杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CF3、苄基或氰基，或为-(CH2)m-C(O)-NRR′，-(CH2)m-C(O)-低级烷基，-(CH2)m-C(O)-O-低级烷基，-(CH2)m-O-低级烷基，-(CH2)m-CH[C(O)-O-低级烷基]2，-(CH2)m-CH(OH)-CH2-O-苯基，-(CH2)m-CH(CF3)OH，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-CN，-(CH2)m-NRR′，-(CH2)m-环烷基，或-(CH2)m-CHF2；
R2为氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；R3为低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R、R′相同或不同，为氢或低级烷基；X为＞N-、＞C＝或＞CH-；X1/X2相互独立地为氢、羟基或低级烷氧基，或可合在一起为氧代基团；Y1/Y2相互独立地为氢、低级烷基、-(CH2)m-苯基，或可合在一起为氧代基团；Z为一个键、-CH2-或-C(O)-；m为0、1、2、3或4；n为2或3；n’为0、1或2；式I化合物及其盐的特点在于有价值的治疗特性。现出人意料地发现本发明的化合物为神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质为天然存在的十一肽，属于肽类的速激肽家族，后者之所以这样称呼是因为它们对血管外平滑肌组织迅速的收缩作用。P物质的受体为G蛋白偶联受体超家族的一员。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于哺乳动物的神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)并参与调节许多不同的生物学进程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与多种炎性疾病(如偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠疾病)以及调节呕吐反射和调节中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森氏病(神经科学研究(Neurosci.Res.)，1996，7，187-214)、焦虑症(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁症(科学(Science)，1998，281，1640-1645)有关。
速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿耳茨海默病、多发性硬化症、吗啡撤药症状的减轻、心血管变化、水肿(如热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管高反应性和其它呼吸道疾病(包括变应性鼻炎)、肠的炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、眼损伤和眼炎性疾病中有用的证据见“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993一文中的综述。
在“神经肽(Neuropeptides)，32(1)，1-49，(1998)”和“欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，383(3)，297-303，(1999)”中描述了神经激肽1受体拮抗剂用于治疗某些形式的尿失禁的用途。
此外，神经激肽1受体拮抗剂正被开发用于治疗多种与速激肽，尤其是与P物质过量或失衡有关的生理病症。其中涉及P物质的病症实例包括中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁症和精神病(WO 95/16679、WO95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还用于治疗晕动病和用于治疗诱发性呕吐。
此外，The New England Journal of Medicine，340卷，第3期，190-195，1999中描述了选择性神经激肽-1受体拮抗剂可减轻顺铂诱发的呕吐。
另外，美国专利5,972,938描述了一种通过施用速激肽受体，例如NK-1受体拮抗剂来治疗心理免疫学疾病或身心障碍的方法。
据报道，NK1受体拮抗剂在创伤性脑损伤的治疗中也具有有益效果(Nimmo教授在2000年10月17-20日于法国La Grande Motte召开的“国际速激肽会议”上的题为“神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂改善创伤性脑损伤后的神经病学结果”的口头公开(作者A.J.Nimmo，C.J.Bennett，X.Hu，I.Cernak，R.Vink))。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、上述化合物的制备方法、含有它们的药物及其生产方法，以及上述化合物在控制或预防疾病尤其是上述种类的疾病和障碍中的用途或在制备相应药物中的用途。
式I化合物可以以其前药形式使用。前药的实例是酯类、N-氧化物、磷酸酯类、葡萄糖酰胺(glycoamide)酯、甘油酯结合物等。前药可在吸收、在分布和转运至脑的药物动力学方面使本化合物更好。
本发明最优选的适应症包括中枢神经系统障碍，例如通过施用NK-1受体拮抗剂来治疗或预防某些抑郁症或呕吐。大抑郁发作被定义为在至少两周的期间内，每天的大部分时间并且几乎每天都存在抑郁情绪或者对所有活动或几乎所有活动都失去兴趣或者感到不快。
本发明描述中使用的常规术语的下列定义适用于单独或者组合出现的各个术语。
本文中所用的术语“低级烷基”是指含1-7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为具有1-4个碳原子的基团。
本文中所用的术语“低级链烯基”是指含2-7个碳原子的不饱和直链或支链烷基，如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基等。优选的低级链烯基为具2-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”是指其中的烷基如上定义的、并且通过氧原子相连的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指含3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“非芳族杂环基”是指例如吡咯烷基、5-氧代-吡咯烷基、2-氧代-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑烷基或吡唑烷基。优选的基团为吡咯烷基、5-氧代-吡咯烷基、2-氧代-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
术语“杂芳基”是指例如吡啶基、1，3，5-三嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、吡嗪基、异噁唑基、苯并咪唑基、1，2，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、哌嗪基或哌啶基。优选的基团为吡啶基、1，3，5-三嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并咪唑基、1，2，4-噁二唑基、呋喃基和噻吩基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，其中所述的无机酸和有机酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选其中R3为三氟甲基且n为2的所有化合物。
示例性的优选化合物为其中X为＞N-、X1/X2合在一起为氧代基团且Y1/Y2均为氢的化合物，例如下列化合物8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-异丙基氨基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，以及8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
进一步优选的化合物为其中X为＞N-、X1/X2合在一起为氧代基团且Y1/Y2中的一个为氢，另一个不是氢的化合物。
此类化合物的实例为(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，
(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-2-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苯基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-3-吡啶-3-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，以及(外消旋)-8-(3，5-二氯-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
还优选另外一些化合物，其中X为＞N-、X1/X2以及Y1/Y2均为氧代基团，例如下列化合物8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，3-(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-2-基-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-2-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，以及8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-噻吩-2-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮。
还优选另外一些化合物，其中X为＞C＝，例如下列化合物8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮，以及8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(3-二甲氨基-丙基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮。
进一步优选的化合物为其中X是＞CH-的化合物，例如下列化合物(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
可通过本领域公知的方法制备式I的化合物和它们的可药用盐，例如通过下述方法，所述方法包括a)将式II的化合物 与式III的化合物反应， 生成式I的化合物 其中L为离去基团，如卤素(例如氯)，其它取代基具有上面给出的含义，或者b)在存在氢化钠或存在碳酸钾和CuCl的条件下，将式I-1的化合物
与式IV的化合物反应L-R1IV其中式IV中的L为离去基团，例如氯，生成式I的化合物 其中其它取代基具有上面给出的含义，条件是R1不是-(CH2)m-OH且X1/X2不是羟基，或者c)将式I-1的化合物 与式V的化合物反应 生成式I-2的化合物 其中TBDMS为叔丁基二甲基甲硅烷基，且其它取代基具有以上给出的含义，或者d)将式I-2的化合物以甲磺酸酯的形式活化后， 与式RR′NH的相应的胺反应，生成式I-3的化合物 其中取代基的定义为上面所给出的，或者e)将式I-1的化合物 与式VI的化合物反应 生成式I-4的化合物 其中R4为低级烷基，且其它取代基的定义为上面所给出的，或者f)将式I-1的化合物 与式VII的化合物反应
生成式I的化合物 其中R1为苯基或杂芳基，其任选地如上所述进行取代，且其它取代基的定义为上面所给出的，或者g)将式VIII的化合物环化 生成式I-5的化合物 其中取代基为上面所描述的，或者h)将式I-6的化合物 与 反应，生成式I-7的化合物 其中的取代基如上所述，或者i)将式XIV的化合物用氢在Pd/C上处理，然后用(CF3)2C6H3COCl处理 得到式I-12的化合物 其中的取代基为上面所给出的，或者在上面给出的定义范围内改变一个或多个取代基R1-R3，且根据需要将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
盐的形成按照本领域技术人员所熟悉的公知方法在室温下进行。不仅包括与无机酸形成的盐，也包括与有机酸形成的盐。此类盐的实例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
下列反应方案1-17更为详细地描述了制备式I化合物的方法。原料为已知化合物，并且可以根据本领域已知的方法制备。
在反应方案中，使用了下列缩略语NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮DME 乙二醇二甲醚TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷DMF 二甲基甲酰胺THF 氢呋喃TMSCN 三甲基甲硅烷基氰化物DIBAH 二异丁基氢化铝反应方案1 在反应方案1中，L为离去基团，如卤素(例如氯)，且其它取代基具有上面给出的含义。
将式II化合物如3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯在二氯甲烷中的溶液加至式III化合物(如1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮)和三乙胺在二氯甲烷中的混合物中。反应在室温下进行。
实施例1至3的化合物根据反应方案1制备。
反应方案2 取代基的定义如上所述。
该反应在存在氢化钠和/或NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)/1，2-二甲氧基乙烷的条件下进行。向该悬浮液中加入式I-1化合物，然后加入式IV化合物例如4-(2-氯乙基)吗啉、3-(氯甲基)吡啶、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、1-(2-氯乙基)哌啶、1-(2-氯乙基)吡咯烷、2-溴乙酰胺、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺、溴乙酸甲酯、溴甲基甲基醚、溴代丙二酸二甲酯、苯基缩水甘油醚、2，4，6-三氯嘧啶、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶、3-溴-1，1，1-三氟-2-丙醇、2-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶、2，4-二氯嘧啶、碘甲烷、1-苄基-(2-氯甲基)-咪唑、5-氯甲基-2-噁唑烷酮、1-氯-2-二甲氨基乙烷、1-(2-氯乙基)吡咯烷、4-氯甲基-2-甲基噻唑、4，6-二氯吡啶、2，3，5-三氯吡啶、2-氯-4-(三氟甲基)-嘧啶、2-氯-吡啶、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺、3-二甲氨基丙基氯、4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑或2，4-二氯-6-甲基嘧啶。
实施例4至21，25至47，70至82以及86、87和134根据反应方案2较详细地进行了描述。
反应方案3 取代基的定义如上所述。
该反应用式I-1化合物和式V化合物在反应方案2描述的条件下进行，其中式V化合物为例如(3-溴代丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷。在HCl和乙醇的溶液中裂解中间体TBDMS-醚。
实施例22至24根据反应方案3进行了描述。
反应方案4
取代基的定义如上所述。
将式I-2化合物和三乙胺的二氯甲烷溶液加到甲磺酰氯在二氯甲烷或DMF中的冷却溶液中，然后加入碳酸氢钠和式RR′NH的胺得到式I-3的化合物。
实施例48至58根据反应方案4进行了描述。
反应方案5 在反应方案5中，R4为低级烷基，且其它取代基的定义如上所述。根据该反应方案，向式I-1化合物、氟化铯和四乙氧基甲硅烷烷的混合物中加入式VI化合物例如丙烯酸乙酯。反应在室温下进行。
实施例59和60如反应方案5所述制备。
反应方案6 取代基的定义如上所述。
该反应用式I-1化合物和式IV化合物(例如4，6-二氯嘧啶)的二甲苯溶液在碳酸钾、CuCl和三[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-胺的存在下进行。
实施例61根据反应方案6进行了描述。
反应方案7 取代基的定义如上所述。
室温下搅拌式I-1化合物、式VII的硼酸、醋酸铜和三乙胺在二氯甲烷中的混合物。经硅胶色谱得到所需的式I化合物。
实施例62、83和84更详细描述了反应方案7的过程。
反应方案8 取代基的定义如上所述。
室温下搅拌式VIII化合物、甲酸和乙酸酐的混合物得到中间体N-甲酰基衍生物，将其用甲酸和醋酸处理生成中间体酰胺。将酰胺溶于原甲酸三乙酯并煮沸。蒸发后，将固体溶于甲醇并在室温下加入硼氢化钠。通过硅胶色谱得到所需产物。
实施例63至68和85较详地细描述了反应方案8的过程。
反应方案9 取代基的定义如上所述。
将1，2-乙二胺-三甲基铝复合物添加至式I-6化合物的甲苯溶液中。反应在约120℃进行。
实施例69根据反应方案9进行了描述。
反应方案10(中间体) 取代基的定义如上所述。
在冷却下，将式IX化合物的二氯甲烷溶液加至4-哌啶酮三氟乙酸盐和三乙胺的溶液中。反应在室温下进行。
实施例A较详细地描述了该过程。
反应方案11(中间体) 取代基的定义如上所述。
在冷却下，将式XII化合物(如3-氯苯胺)和TMSCN加至式XI化合物的醋酸溶液中。
实施例B、C、D、E、F、G和H根据反应方案11制备。
反应方案12 取代基的定义如上所述。
根据反应方案12，向1-苄基-哌啶-4-酮(XI-1)的醋酸溶液中加入式(R2)n’-C6H4-Z-NH2的化合物(如苯胺)和TMSCN。在冷却下，向中间体氨基腈的甲酸溶液中加入乙酸酐，并将所得的泡沫溶于甲酸和醋酸。通过在原甲酸三乙酯中煮沸环化中间体，接下来用格氏试剂如用甲基溴化镁处理。于甲醇中用氢气和碳载钯处理中间体。最后一步是用3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯处理所得到的溶液生成式I-8的化合物。
实施例91至109、112、114至120和132较详细地描述了反应方案12的过程。
反应方案13 取代基的定义如上所述。
向式XI-1化合物的醋酸溶液中加入式(R2)n’-C6H4-Z-NH2的化合物(如苯胺)和TMSCN。然后向中间体氨基腈的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯。将固体悬浮在盐酸中并回流。用氢气和碳载钯处理中间体。最后一步是用(CF3)2C6H3COCl处理生成式I-9化合物。
实施例110、111和113根据反应方案13进行了更详细的描述。
反应方案14 取代基的定义如上所述。
向1-苄基-哌啶-4-酮(XI-1)的醋酸溶液中加入式(R2)n’-C6H4-Z-NH2的化合物(如苯胺)和TMSCN。向所得到的中间体氨基腈的二氯甲烷溶液中加入氯磺酰异氰酸酯。将所得到的白色固体悬浮在HCl中并回流。然后用二异丁基氢化铝进行还原。用氢气和碳载钯处理中间体N-苄基保护的螺哌啶。在氢气氛围下室温搅拌后，加入(CF3)2C6H3COCl生成式I-10的化合物。
实施例129和130根据反应方案14进行了描述。
反应方案15
取代基的定义如上所述。
向1-苄基-哌啶-4-酮(XI-1)的醋酸溶液中加入式(R2)n’-C6H4-Z-NH2的化合物(如邻甲苯胺)和TMSCN。将所得的中间体氨基腈溶液溶于醋酸PtO2，然后将反应混合物在室温下氢化。在约-20℃下向所得到的中间体在二氯甲烷和三乙胺中的溶液中加入氯甲酸三氯甲酯。用氢气和碳载钯处理所得到的中间体N-苄基保护的螺哌啶。在氢气氛围下室温搅拌后加入(CF3)2C6H3COCl，生成式I-11的化合物。
实施例131根据反应方案15制备。
反应方案16 取代基的定义如上所述。
向乙醇钠溶液中加入苄基氰和N-苄基-4-哌啶酮(XI-1)，并于85℃反应3小时。用浓盐酸处理生成中间体(1-苄基-哌啶-4-亚基)-苯基-乙腈，后者用氰化钾处理。用氢气和碳载钯处理所得到的中间体N-苄基保护的螺哌啶。在氢气氛围下室温搅拌后加入(CF3)2C6H3COCl生成式I-12的化合物。
实施例156根据反应方案16制备。
反应方案17 取代基的定义如上所述。
向乙醇钠溶液中加入苄基氰和N-苄基-4-哌啶酮(XI-1)，并于85℃反应3小时。用浓盐酸处理生成中间体(1-苄基-哌啶-4-亚基)-苯基-乙腈，后者用氰化钾处理。用过量的二异丁基氢化铝将一个羰基还原，然后用醋酸进行消除。用氢气和碳载钯处理所得到的中间体N-苄基保护的螺哌啶。在氢气氛围下室温搅拌后加入(CF3)2C6H3COCl生成式I-13的化合物。
实施例161根据反应方案17制备。
如前所述，式I化合物及它们的可药用加成盐具有用的药理学特性。已发现本发明的化合物为神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
按照此后给出的试验研究了这些化合物。
以用人NK1受体感染(使用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射标记的CHO细胞中的人NK1受体评价试验化合物对NK1受体的亲和性。在包含BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合试验。结合试验由250μl膜悬浮液(1.25×105个细胞/测定管)、0.125μl置换试剂缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少7种浓度的化合物确定置换曲线。将分析试管在室温下培养60分钟后，在真空下，将试管内容物快速滤过预先用PEI(0.3％)浸泡60分钟的GF/C滤器，并用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。通过闪烁计数法测定滤器上保留的放射性。所有分析都在至少2次独立的实验中一式三份地进行。
以pKi形式给出的优选化合物的NK-1受体亲和性在6.5-8.8的范围内。此类化合物的实例为
式I化合物及其可药用酸加成盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或者混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂形式通过直肠给药，或者以注射液的形式非胃肠给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可用药物惰性的、无机或有机赋形剂加工制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊。作为这类赋形剂，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，用于制备片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的适宜赋形剂是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜赋形剂是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜赋形剂是，例如水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
剂量可在较宽的限度内变化，但是在每个特定病例中，当然应适合于个体需求。在口服给药的情况下，每日剂量一般宜为约10-1000mg式I化合物/人，但当需要时，剂量也可超过上限。
下列实施例用来说明本发明而非限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。
实施例18-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮室温下将3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(2.3mL，13mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中边搅拌边加入1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(2.9g，13mmol)和三乙胺(3.5mL，25mmol)在二氯甲烷(250mL)中的混合物中。继续搅拌2小时。加入水(150mL)，分离各相并将水相用二氯甲烷(100mL)萃取两次。合并有机相，用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。经硅胶色谱(乙酸乙酯/正己烷1∶1)得到所需产物(5.3g，89％)m.p.251℃，MSm/e＝472.1(M+H+)。
实施例21-苯基-8-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例1的通用方法从3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，MSm/e＝426.4(M+H+)。
实施例38-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例1的通用方法从3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯和1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，MSm/e＝422.3(M+H+)。
实施例48-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将氢化钠(34mg，60％)悬浮在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，并在搅拌下加入8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(200mg)。室温下搅拌5分钟后，加入4-(2-乙基氯)吗啉盐酸盐(79mg)。将混合物在搅拌下加热至100℃，并在该温度下维持1小时。冷却后加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。经硅胶色谱(乙酸乙酯)得到所需产物(180mg，73％)，MSm/e＝585.1(M+H+)。
实施例58-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡啶-3-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝563.3(M+H+)。
实施例68-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝611.0(M+H+)。
实施例78-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝583.2(M+H+)。
实施例88-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝569.2(M+H+)。
实施例92-[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酰胺按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-溴乙酰胺在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝529.2(M+H+)。
实施例102-[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝557.2(M+H+)。
实施例118-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸甲酯按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和溴乙酸甲酯在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝544.2(M+H+)。
实施例128-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲氧基甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和溴甲基甲基醚在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝516.2(M+H+)。
实施例132-[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-丙二酸二甲酯按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和溴代丙二酸二甲酯在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝602.0(M+H+)。
实施例14(R，S)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-3-苯氧基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和苯基缩水甘油醚在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝622.1(M+H+)。
实施例158-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，4，6-三氯嘧啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝618.0(M+H+)。
实施例168-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝617.1(M+H+)。
实施例17(R，S)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和3-溴-1，1，1-三氟-2-丙醇制备标题化合物，MSm/e＝584.0(M+H+)。
实施例188-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡啶-2-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯甲基吡啶盐酸盐在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝563.3(M+H+)。
实施例198-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡啶-4-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4-氯甲基吡啶盐酸盐在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝563.3(M+H+)。
实施例208-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4-氯-嘧啶-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，4-二氯嘧啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝584.1(M+H+)。
实施例218-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，4-二氯-6-甲基嘧啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝598.0(M+H+)。
实施例228-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝530.2(M+H+)。用HCl的乙醇溶液(浓度为3％)裂解中间体TBDMS-醚。
实施例238-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和(3-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷制备标题化合物，MSm/e＝530.2(M+H+)。用HCl的乙醇溶液(浓度为3％)裂解中间体TBDMS-醚。
实施例248-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯乙氧基三甲基甲硅烷在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝516.2(M+H+)。通过硅胶色谱裂解中间体TMS-醚。
实施例258-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝550.1(M+H+)。
实施例268-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，3，5-三氯吡啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝617.0(M+H+)。
实施例272-[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-6-甲基-烟酰腈按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-3-氰基吡啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝588.2(M+H+)。
实施例288-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝651.0(M+H+)。
实施例298-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(5-乙基-嘧啶-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-5-乙基嘧啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝578.0(M+H+)。
实施例308-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝618.1(M+H+)。
实施例318-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-氯-吡嗪-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，3-二氯吡嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝584.1(M+H+)。
实施例32[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸乙酯按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和溴代乙酸乙酯在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝558.2(M+H+)。
实施例338-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-氯-喹喔啉-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，3-二氯喹喔啉在作为溶剂的1，2二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝634.0(M+H+)。
实施例348-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(6-氯-吡嗪-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，6-二氯吡嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝584.1(M+H+)。
实施例358-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡嗪-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯吡嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝550.1(M+H+)。
实施例36[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙腈按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和溴乙腈在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝510.1(M+)。
实施例378-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝610.0(M+H+)。
实施例38(S)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和甲苯-4-磺酸(S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁基酯在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝598.0(M+H+)。
实施例398-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(3，4-二氯-苯基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(3，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝679.0(M+H+)。
实施例408-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(3-氯-苯基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(3-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝645.1(M+H+)。
实施例418-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝625.1(M+H+)。
实施例428-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝645.0(M+H+)。
实施例438-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(4-氯-苯基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(4-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝645.1(M+H+)。
实施例448-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-吡啶-3-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝597.0(M+H+)。
实施例458-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝577.0(M+H+)。
实施例468-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-吡啶-3-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝592.1(M+)。
实施例478-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝640.2(M+)。
实施例488-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(128mg，0.25mmol)和三乙胺(35μL，0.27mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(19μL，0.25mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液，并将混合物于0℃搅拌4小时。加入碳酸氢钠(饱和溶液，2.5mL)，分离各相，用Na2SO4干燥有机相并蒸除溶剂。经硅胶色谱(乙酸乙酯/正己烷1∶1)得到中间体甲磺酸酯。将该甲磺酸酯溶于二甲基甲酰胺(6mL)，加入碳酸氢钠(70mg，0.74mmol)和咪唑(26mg，0.37mmol)并将混合物于80℃搅拌2天。过滤并蒸除溶剂得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化得到所需产物(23mg，16％)，MSm/e＝580.1(M+H+)。
实施例498-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-异丙基氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和异丙胺制备标题化合物，MSm/e＝571.1(M+H+)。
实施例508-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-甲基哌嗪制备标题化合物，MSm/e＝612.2(M+H+)。
实施例518-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和二甲胺制备标题化合物，MSm/e＝557.2(M+H+)。
实施例528-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例49的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和咪唑制备标题化合物，MSm/e＝566.2(M+H+)。
实施例538-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-异丙基氨基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和异丙胺制备标题化合物，MSm/e＝557.2(M+H+)。
实施例548-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-甲基哌嗪制备标题化合物，MSm/e＝598.1(M+H+)。
实施例558-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-二甲氨基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和二甲胺制备标题化合物，MSm/e＝543.2(M+H+)。
实施例568-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-二甲氨基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和二甲胺制备标题化合物，MSm/e＝557.2(M+H+)。
实施例578-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-异丙基氨基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和异丙胺制备标题化合物，MSm/e＝571.1(M+H+)。
实施例588-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例48的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝583.2(M+H+)。
实施例593-[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-丙酸乙酯向8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(1.0g，2.1mmol)、氟化铯(32mg，0.21mmol)和四乙氧基甲硅烷(475μL，2.1mmol)在THF(10mL)的混合物中加入丙烯酸乙酯(254μL，2.3mmol)。该混合物于室温搅拌1天。蒸除溶剂得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/正己烷1∶2)纯化得到所需产物(0.9g，75％)，MSm/e＝572.1(M+H+)。
实施例603-[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-丙酸甲酯按照实施例59的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和丙烯酸甲酯制备标题化合物，MSm/e＝558.2(M+H+)。
实施例618-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(6-氯-嘧啶-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.1g，0.21mmol)、碳酸钾(59mg，0.42mmol)、CuCl(2mg，0.021mmol)、三[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-胺(1.5μL)和4，6-二氯嘧啶(32mg，0.21mmol)在二甲苯(5mL)中的混合物搅拌并煮沸18小时。将该混合物冷却，用水、氨水(10％)并再次用水洗涤。蒸除溶剂得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/正己烷1∶2)纯化得到所需产物(29mg，24％)，m.p.212-214℃，MSm/e＝584.1(M+H+)。
实施例628-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.1g，0.21mmol)、4-吡啶基硼酸(52mg，0.42mmol)、醋酸铜(58mg，0.32mmol)和三乙胺(60μL，0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物室温搅拌2天。经硅胶色谱(乙酸乙酯)得到所需产物(26mg，21％)，MSm/e＝549.1(M+H+)。
实施例638-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(3-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮冷却下，向1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(3-氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈(6.2g，13mmol)的甲酸(80mL)溶液中加入乙酸酐(80mL)。室温下继续搅拌2小时。蒸除溶剂得到7.2g白色泡沫，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将固体溶于甲酸(74mL)并加入醋酸(7.4mL)。该溶液在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)并用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。残余物为白色泡沫(7.5g)，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将固体溶于原甲酸三乙酯(320mL)并煮沸一周。冷却后，蒸除溶剂得到8.5g褐色泡沫，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将固体溶于甲醇(300mL)，向溶液中加入硼氢化钠(1.03g，27mmol)，并将混合物于室温搅拌1小时，然后于60℃搅拌1小时。冷却后，蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(250mL)并用冰冷的氨水(12％)洗涤。分离各相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用MgSO4干燥。蒸发得到8.1g浅褐色残余物。经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇501)得到所需产物(2.7g，41％)，m.p.235-236℃，MSm/e＝506.2(M+H+).
实施例648-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(4-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例63的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈制备标题化合物，m.p.233-235℃，MSm/e＝506.2(M+H+)。
实施例658-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(3，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例63的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈制备标题化合物，m.p.220-222℃，MSm/e＝540.1(M+H+)。
实施例668-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例63的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基氨基-哌啶-4-甲腈制备标题化合物，m.p.164-168℃，MSm/e＝486.3(M+H+)。
实施例678-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例63的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈制备标题化合物，m.p.157-159℃，MSm/e＝506.2(M+H+)。
实施例688-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例63的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈制备标题化合物，MSm/e＝502.2(M+H+)。
实施例698-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将1，2-乙二胺-三甲基铝复合物(0.8mmol)加至[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙腈(0.2g，0.4mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中并加热至120℃，加热18小时。经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到所需产物(14mg，6％)，MSm/e＝554.2(M+H+)。
实施例708-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮室温下将8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(253mg)悬浮在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中，并边搅拌边加入氢化钠(24mg，60％)。15分钟后加入碘甲烷(78mg)并在室温下继续搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)得到所需产物(152mg，59％)，MSm/e＝520.1(M+H+)。
实施例713-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(253mg)悬浮在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中并在室温下边搅拌边加入氢化钠(24mg，60％)。15分钟后加入1-苄基-(2-氯甲基)-咪唑(121mg)，并于80℃继续搅拌过夜。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)得到所需产物(215mg，64％)，MSm/e＝676.0(M+H+)。
实施例728-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和5-氯甲基-2-噁唑烷酮制备标题化合物，MSm/e＝604.9(M+H+)。
实施例738-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(2-二甲氨基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-氯-2-二甲氨基乙烷盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝577.0(M+H+)。
实施例748-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝603.0(M+H+)。
实施例758-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝617.0(M+H+)。
实施例768-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(6-氯-嘧啶-4-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4，6-二氯嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝618.0(100，M+H+)，620.0(80，M+H+)。
实施例778-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，3，5-三氯吡啶制备标题化合物，MSm/e＝652.9(100，M+H+)，654.9(100，M+H+)。
实施例788-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-4-(三氟甲基)-嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝651.9(M+H+)。
实施例798-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-嘧啶制备标题化合物，MSm/e＝584.0(M+H+)。
实施例802-[8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺制备标题化合物，MSm/e＝591.0(M+H+)。
实施例818-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和3-二甲氨基丙基氯盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝591.1(M+H+)。
实施例828-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基-甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑制备标题化合物，MSm/e＝615.1(M+H+)。
实施例838-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-吡啶-3-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(253mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入3-吡啶硼酸(246mg)、三乙胺(101mg)和醋酸铜(II)(136mg)。将该混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到所需产物(120mg，41％)，MSm/e＝583.0(M+H+)实施例848-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例83的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4-吡啶硼酸制备标题化合物，MSm/e＝583.0(M+H+)。
实施例851-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例63的通用方法从4-苄基氨基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-甲腈制备标题化合物，MSm/e＝486.3(M+H+)。
实施例861-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例71的通用方法从1-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和碘甲烷制备标题化合物，MSm/e＝500.3(M+H+)。
实施例871-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐按照实施例71的通用方法从1-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝583.2(M+H+)。
实施例888-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将1-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(292mg)溶于甲醇(5mL)并加入碳载钯(10％，78mg)。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌30分钟后，用硅藻土过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于1，2-二氯乙烷(5mL)，加入2-氯苯甲醛(71mg)、醋酸(300mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(148mg)。将反应混合物室温搅拌过夜。加入水，分离有机层并干燥。蒸除溶剂并通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化得到所需产物(160mg，62％)，MSm/e＝520.1(M+H+)。
实施例898-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(3-氯-苄基)-3-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例88的通用方法从1-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和3-氯苯甲醛制备标题化合物，MSm/e＝534.2(M+H+)。
实施例901-苯甲酰基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将1-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(50mg)溶于甲醇(2mL)并加入碳载钯(10％，13mg)。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌30分钟后，用硅藻土过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(22mg)并将混合物冷却至0℃。加入苯甲酰氯(14mg)，并将混合物在此温度下搅拌1小时。加入水，分离有机层并干燥。蒸除溶剂并通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化得到所需产物(30mg，60％)，MSm/e＝500.2(M+H+)。
实施例91(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮于0℃下，向1-苄基-哌啶-4-酮(18.9g，100mmol)的醋酸(150mL)溶液中加入苯胺(10.2g，110mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(12.5mL，100mmol)。室温下搅拌该悬浮液22小时。然后将该反应混合物加至冰水(350mL)中并加入氨直至pH9。将该混合物用二氯甲烷萃取后，合并有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂，将残余物用乙醚结晶得到中间体氨基腈(19.2g，66％)。
冷却下，向中间体氨基腈(16.0g，55mmol)的甲酸(210mL)溶液中加入乙酸酐(210mL)。室温下继续搅拌2.5小时。蒸除溶剂得到白色泡沫，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将该泡沫溶于甲酸(210mL)并加入醋酸(21mL)。该溶液于室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。残余物为白色泡沫(18.2g)，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将该固体溶于原甲酸三乙酯(500mL)并煮沸一周。冷却后，蒸除溶剂得到18.5g褐色泡沫，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将褐色泡沫(7.68g，24mmol)溶于THF(80mL)，在室温下将其缓慢加至甲基溴化镁(24mL 3M的乙醚溶液，72mmol)中并于室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵(100mL)处理该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机相并用MgSO4干燥。蒸发得到7.64g淡褐色残余物。经硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯、三乙胺40∶20∶1)得到中间体N-苄基保护的哌啶(3.7g，46％)。
将该中间体(3.7g，11mmol)溶于甲醇(125mL)并加入碳载钯(10％，1.25g)。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌过夜后，过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，加入三乙胺(2.1mL，15mmol)和3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(1.8mL，10mmol)，并将混合物室温搅拌过夜。加入水，分离有机层并干燥。蒸除溶剂，并将残余物通过硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯、三乙胺20∶10∶1)纯化得到所需产物(4.17g，86％)，MSm/e＝486.3(M+H+)。
实施例92(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苯乙基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、苯胺和苯乙基氯化镁制备标题化合物，MSm/e＝576.0(M+H+)。
实施例93(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-异丙基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、苯胺和异丙基氯化镁制备标题化合物，MSm/e＝514.3(M+H+)。
实施例94(外消旋)-2-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、苯胺和苄基氯化镁制备标题化合物，MSm/e＝562.2(M+H+)。
实施例95(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、苯胺和苯基氯化镁制备标题化合物，MSm/e＝548.1(M+H+)。
实施例96(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、1-甲基苯胺和甲基溴化镁制备标题化合物，MSm/e＝500.2(M+H+)。
实施例97(外消旋)-2-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、1-甲基苯胺和苄基氯化镁制备标题化合物，MSm/e＝576.0(M+H+)。
实施例98(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、1-甲基苯胺和苯基氯化镁制备标题化合物，MSm/e＝562.3(M+H+)。
实施例99(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-3-吡啶-3-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(200mg，0.41mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，加入氢化钠(40mg，60％的矿物油分散液，1mmol)和氯化3-氯甲基吡啶鎓(82mg，0.5mmol)并于室温下搅拌过夜。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。合并有机相，用MgSO4干燥并蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化得到所需产物(219mg，93％)，MSm/e＝577.0(M+H+)。
实施例100(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮、1-苄基-哌啶-4-酮和碘甲烷制备标题化合物，MSm/e＝500.2(M+H+)。
实施例101(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮、1-苄基-哌啶-4-酮和1-(2-氯乙基)吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝583.2(M+H+)。
实施例102(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-甲基-噻唑-4-基-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮、1-苄基-哌啶-4-酮和4-氯甲基-2-甲基噻唑制备标题化合物，MSm/e＝597.0(M+H+)。
实施例103(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-环丙基甲基-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮、1-苄基-哌啶-4-酮和环丙基甲基溴化物制备标题化合物，MSm/e＝540.3(M+H+)。
实施例104(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮、1-苄基-哌啶-4-酮和3-二甲氨基-1-丙基氯制备标题化合物，MSm/e＝571.1(M+H+)。
实施例105(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和碘甲烷制备标题化合物，MSm/e＝571.1(M+H+)。
实施例106(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝597.1(M+H+)。
实施例107(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-(2-氯乙基)-哌啶制备标题化合物，MSm/e＝610.3(M+H+)。
实施例108(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-(2-氯乙基)-哌嗪制备标题化合物，MSm/e＝626.1(M+H+)。
实施例109(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-3-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例63的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和吡啶-4-硼酸制备标题化合物，MSm/e＝563.2(M+H+)。
实施例1108-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮于0℃下，向1-苄基-哌-4-酮(18.9g，100mmol)的醋酸(150mL)溶液中加入苯胺(10.2g，110mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(12.5mL，100mmol)。于室温下搅拌该悬浮液22小时。然后将该反应混合物加入冰水(350mL)中并加入氨直至pH9。然后，用二氯甲烷萃取该混合物，合并有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂并将残余物用乙醚结晶得到中间体氨基腈(19.2g，66％)。
向中间体氨基腈(5.0g，17.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(1.65mL，19mmol)。室温下继续搅拌1小时。蒸除溶剂得到白色固体，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将该白色固体悬浮在1N盐酸(50mL)中并回流2小时。通过加入15％氢氧化钠溶液将pH调节至恰好为7，然后将该混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相并用MgSO4干燥。蒸发得到5.4g固体残余物。经硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯1∶1)得到中间体N-苄基保护的螺哌啶。
将该中间体(500mg，1.5mmol)溶于甲醇(30mL)，加入碳载钯(10％，100mg)和5滴浓盐酸。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌过夜后，过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(0.63mL，4.5mmol)和3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(0.27mL，1.5mmol)，并将混合物室温搅拌过夜。加入水，分离有机相并干燥。蒸除溶剂并将残余物通过硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯1∶1)纯化得到所需产物(414mg，57％)，MSm/e＝486.3(M+H+)。
实施例1118-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例110的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮和邻甲苯胺制备标题化合物，MSm/e＝498.3(M-H+)。
实施例1128-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡啶-3-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和3-(羟甲基)-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝577.0(M+H+)。
实施例1138-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例110的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、苯胺和异氰酸苯酯制备标题化合物，MSm/e＝562.2(M+H+)。
实施例1148-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和3-(羟甲基)-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝591.1(M+H+)。
实施例1158-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝597.1(M+H+)。
实施例1168-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑制备标题化合物，MSm/e＝609.0(M+H+)。
实施例1173-(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和2-(氯甲基)-苯并咪唑制备标题化合物，MSm/e＝630.0(M+H+)。
实施例1188-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和4-氯甲基-2-甲基噻唑制备标题化合物，MSm/e＝611.0(M+H+)。
实施例1198-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑制备标题化合物，MSm/e＝581.2(M+)。
实施例1208-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和5-氯甲基-2-噁唑烷酮制备标题化合物，MSm/e＝599.0(M+)。
实施例1218-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-2-基-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮将8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮(200mg，0.41mmol)溶于无水二噁烷(10mL)，依次加入三苯膦(145mg，0.54mmol)、糠醇(53.1mg，0.54mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，0.54mmol)并于室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，并将残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化得到所需产物(143mg，61％)，MSm/e＝566.1(M+H+)。
实施例1228-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-3-基-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和3-呋喃甲醇制备标题化合物，MSm/e＝566.1(M+)。
实施例123(S)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(5-氧代-吡咯烷-2-基-甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和(S)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮制备标题化合物，MSm/e＝583.1(M+)。
实施例1248-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和5-甲基异噁唑-3-甲醇制备标题化合物，MSm/e＝595.0(M+)。
实施例1258-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-3-基-乙基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和3-呋喃甲醇制备标题化合物，MSm/e＝580.1(M+)。
实施例1268-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-2-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和糠醇制备标题化合物，MSm/e＝580.0(M+)。
实施例1278-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-噻吩-2-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和2-噻吩甲醇制备标题化合物，MSm/e＝596.0(M+)。
实施例1288-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和N-(2-羟基乙基)吗啉制备标题化合物，MSm/e＝613.1(M+)。
实施例1298-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-羟基-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮于0℃下，向1-苄基-哌啶-4-酮(18.9g，100mmol)的醋酸(150mL)溶液中加入苯胺(10.2g，110mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(12.5mL，100mmol)。室温下搅拌该悬浮液22小时。然后将反应混合物加至冰水(350mL)中并加入氨直至pH9。然后，用二氯甲烷萃取该混合物，合并有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂并将残余物用乙醚结晶，得到中间体氨基腈(19.2g，66％)。
向中间体氨基腈(5.0g，17.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入异氰酸苯酯(2.20mL，20mmol)。室温下继续搅拌1小时。蒸除溶剂得到白色固体，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将该白色固体悬浮在1N盐酸(50mL)中并回流2小时。通过加入15％氢氧化钠溶液将pH调节至恰好为7，然后将该混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯1∶1)得到中间体N-苄基保护的螺哌啶(5.54g，78％)。
将N-苄基保护的螺哌啶(4.0g，9.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并于0℃下加入二异丁基氢化铝(24mL，1M的THF溶液)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜并蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯、三乙胺40∶10∶1)纯化得到还原的中间体(874mg，22％)。
将该中间体(870mg，2.1mmol)溶于甲醇(30mL)，加入碳载钯(10％，200mg)和5滴浓盐酸。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌过夜后，过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.2mL，8.5mmol)和3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(0.42mL，2.3mmol)并将该混合物室温搅拌过夜。加入水，分离有机层并干燥。蒸除溶剂，将残余物通过硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯1∶1)纯化得到所需产物(497mg，42％)，MSm/e＝564.1(M+H+)。
实施例1308-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-甲氧基-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮标题化合物作为实施例129的副产物而获得，MSm/e＝578.0(M+)。
实施例1318-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮于0℃下，向1-苄基-哌啶-4-酮(37.8g，200mmol)的醋酸(300mL)溶液中加入邻甲苯胺(23.8g，220mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(25.0mL，200mmol)。室温下搅拌该悬浮液22小时。然后将反应混合物加至冰水(500mL)中并加入氨直至pH9。然后，用二氯甲烷萃取该混合物，合并有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂，将残余物用乙醚结晶得到中间体氨基腈(46.2g，75％)。
将中间体氨基腈(29.5g，96mmol)溶于醋酸(200mL)，加入PtO2(1.3g，5.7mmol)并将反应混合物于2.7巴压力下室温氢化3天。蒸除醋酸，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理直至pH9。用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机相并用MgSO4干燥。蒸发得到21.2g(71％)的油。
于-20℃下，向中间体三胺(3.2g，10.2mmol)在二氯甲烷(330mL)和三乙胺(2.9mL，20.5mmol)中的溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(0.446mL，3.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，并用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机相并用MgSO4干燥。蒸发并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化得到中间体N-苄基保护的螺哌啶(1.4g，41％)。
将中间体N-苄基保护的螺哌啶(3.05g，9.1mmol)溶于甲醇(120mL)并加入碳载钯(10％，610mg)和20滴浓盐酸。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌过夜后，过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(3.73mL，26.6mmol)和3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(2.45mL，8.9mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层并干燥。蒸除溶剂并用二氯甲烷重结晶得到白色结晶状所需产物(3.29g，76％)，MSm/e＝486.3(M+H+)。
实施例1328-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝583.2(M+H+)。
实施例1338-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲基-1-邻甲苯基-1.3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和碘甲烷在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝500.2(M+H+)。
实施例1348-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例4的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4-氯甲基-2-甲基-噻唑在作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷中制备标题化合物，MSm/e＝597.0(M+H+)。
实施例1358-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮向1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(2-氯-苯基氨基)哌啶-4-甲腈(5.0g，10.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(1mL，11.5mmol)。室温下继续搅拌1小时。蒸除溶剂得到白色泡沫，其不用进一步纯化直接用于下一步。
将该白色泡沫悬浮在1N盐酸(50mL)中并回流2小时。过滤所获得的悬浮液得到5.4g固体残余物。通过硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯2∶1)纯化并用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到所需产物(2.9g，53％)，mp 153-154℃，MSm/e＝520.1(M+H+)。
实施例136外消旋-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-苯基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例62的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4-苯基硼酸制备标题化合物，MSm/e＝576.0(M+H+)。
实施例137外消旋-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯乙基-甲基醚制备标题化合物，MSm/e＝542.2(M+H+)。
实施例138外消旋-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-环丙基甲基-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和环丙基甲基溴化物制备标题化合物，MSm/e＝554.2(M+H+)。
实施例139外消旋-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2，2-二氟乙基溴化物制备标题化合物，MSm/e＝564.2(M+H+)。
实施例140外消旋-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和1-溴-3-甲基-2-丁烯制备标题化合物，MSm/e＝568.2(M+H+)。
实施例141外消旋-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8，-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和4-(氯乙基)吗啉制备标题化合物，MSm/e＝613.2(M+H+)。
实施例1428-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮和2-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑制备标题化合物，MSm/e＝580.3(M+H+)。
实施例1438-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和1-甲基咪唑-2-甲醇制备标题化合物，MSm/e＝614.1(M+H+)。
实施例1448-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和1，5-二甲基吡唑-3-甲醇制备标题化合物，MSm/e＝627.1(M+)。
实施例1458-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮按照实施例121的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮和3-二甲氨基-1-丙基氯制备标题化合物，MSm/e＝585.1(M+)。
实施例146(外消旋)-8-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、1-甲基苯胺、甲基溴化镁和3，5-二甲氧基苯甲酰氯制备标题化合物，MSm/e＝424.5(M+H+)。
实施例147(外消旋)-8-(3，5-二氯-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、1-甲基苯胺、甲基溴化镁和3，5-二氯苯甲酰氯制备标题化合物，MSm/e＝432.4(M+H+)。
实施例148(外消旋)-8-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、1-甲基苯胺、甲基溴化镁和3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氯制备标题化合物，MSm/e＝450.4(M+H+)。
实施例149(外消旋)-8-(3，5-二氟-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照实施例91的通用方法从1-苄基-哌啶-4-酮、1-甲基苯胺、甲基溴化镁和3，5-二氟-苯甲酰氯制备标题化合物，MSm/e＝400.5(M+H+)。
实施例1508-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-环丙基甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和环丙基甲基溴化物制备标题化合物，MSm/e＝540.4(M+H+)。
实施例1518-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和碘甲烷制备标题化合物，MSm/e＝500.2(M+H+)。
实施例1528-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和4-(氯乙基)吗啉制备标题化合物，MSm/e＝599.1(M+H+)。
实施例1538-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和2-氯甲基甲基醚制备标题化合物，MSm/e＝544.2(M+H+)。
实施例1548-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和3-二甲氨基-1-丙基氯制备标题化合物，MSm/e＝571.1(M+H+)。
实施例1553-乙酰基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和乙酰氯制备标题化合物，MSm/e＝528.1(M+H+)。
实施例156(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮室温下，向乙醇钠溶液(通过将22g，0.96mol Na缓慢加至800mL无水乙醇中制得)中加入苄基氰(113g，1.05mol)和N-苄基-4-哌啶酮(90g，0.48mol)。将反应混合物于85℃搅拌3小时并蒸除溶剂。将残余物倒入冰(1kg)和浓盐酸(200mL)的混合物中。然后通过加入固体氢氧化钠将pH调节至9，并用乙酸乙酯(每次500mL)萃取三次。合并有机相并用MgSO4干燥。蒸除溶剂并通过硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯、三乙胺80∶20∶1)纯化得到黄色结晶状的(1-苄基-哌啶-4-亚基)-苯基-乙腈(135g，97％)。
向中间体(1-苄基-哌啶-4-亚基)-苯基-乙腈(135g，0.47mol)的乙醇(400mL)溶液中加入氰化钾(30g，0.47mol)的水(80mL)溶液。在90℃继续搅拌过夜。蒸除溶剂。将残余物置于2N盐酸(300mL)中，并加入浓盐酸(50mL)调节pH至1-2。将反应混合物回流搅拌过夜。冷却至室温后，加入固体碳酸钠直至pH8-9，将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次300mL)。合并有机相，用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(300mL)中并置于室温过夜。过滤结晶并干燥，得到106g(68％)中间体(外消旋)-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮。
将该中间体(外消旋)-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮(4.0g 12mmol)溶于甲醇(100mL)，加入浓盐酸(1mL)和碳载钯(10％，0.60g)。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌过夜后，过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(5.5mL，40mmol)和3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(2.7mL，15mmol)并将该混合物室温搅拌过夜。加入水，分离有机相并干燥。蒸除溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱(己烷、乙酸乙酯、三乙胺30∶10∶1)纯化得到所需产物(3.44g，59％)，MSm/e＝485.3(M+H+)。
实施例157(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮按照实施例121的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮和碘甲烷制备标题化合物，MSm/e＝499.2(M+H+)。
实施例158(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(2吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮按照实施例121的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮和N-(2-羟基乙基)-吗啉制备标题化合物，MSm/e＝598.1(M+H+)。
实施例159(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮按照实施例121的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮和1-(2-羟基乙基)-吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝582.2(M+H+)。
实施例160(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(3-二甲氨基-丙基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮按照实施例121的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮和3-二甲氨基-1-丙醇制备标题化合物，MSm/e＝570.2(M+H+)。
实施例161(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2.8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮将(外消旋)-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮(10.0g，30mmol，实施例156中描述了其合成)溶于甲苯(200mL)。缓慢加入二异丁基氢化铝(220mL，1M的THF溶液，220mmol)并同时在冰浴中冷却，以使反应温度不超过10℃。将反应混合物在室温下搅拌2天。室温下加入甲醇(6mL)和水(6mL)的混合物。将形成的凝胶通过代卡利特过滤并用二氯甲烷洗。蒸发滤液得到非对映异构体混合物形式的8-苄基-3-羟基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(8.0g，80％)。
将中间体8-苄基-3-羟基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(8.0g，23.8mmol)溶于冰醋酸(50mL)并回流1.5小时。将反应混合物倒入冰水(500mL)中，并通过加入固体氢氧化钠调节至pH8-9。该混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次300mL)。合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物用二氯甲烷重结晶得到白色结晶状的8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮(2.64g，35％)。
将中间体8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮(3.7g，11.6mmol)溶于甲醇(100mL)并加入浓盐酸(1mL)和碳载钯(10％，0.60g)。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌过夜后，过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(8.1mL，58mmol)和3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(2.65mL，15mmol)并将该混合物室温搅拌过夜。加入水，分离有机相并干燥。蒸除溶剂，并将残余物通过快速硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化得到所需产物(4.65g，85％)，MSm/e＝471.2(M+H+)。
实施例162(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和碘甲烷制备标题化合物，MSm/e＝485.3(M+H+)。
实施例163(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝568.3(M+H+)。
实施例164(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-氯乙基-甲基醚制备标题化合物，MSm/e＝529.2(M+H+)。
实施例165(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和4-(2-氯乙基)-吗啉制备标题化合物，MSm/e＝584.1(M+H+)。
实施例166(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(3-二甲氨基-丙基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和3-二甲氨基-1-丙基氯制备标题化合物，MSm/e＝556.2(M+H+)。
实施例167(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2-吡啶-3-基-甲基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮按照实施例99的通用方法从(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和3-(氯甲基)吡啶制备标题化合物，MSm/e＝562.3(M+H+)。
实施例168(外消旋)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲酮将(外消旋)-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮(3.0g，9.0mmol，实施例156中描述了其合成)溶于无水四氢呋喃(50mL)，然后依次加入三苯膦(3.1g，11.7mmol)、甲醇(0.374g，11.7mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(5.35mL，40％的甲苯溶液，11.7mmol)并在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇/三乙胺98∶1∶1)纯化，得到中间体(外消旋)-8-苄基-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮(2.57g，82％)。
将氢化锂铝(1.39g，37mmol)溶于四氢呋喃(20mL)并缓慢加入中间体(外消旋)-8-苄基-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，3-二酮(2.55g，7.32mmol，溶于20mL无水四氢呋喃中)。将反应混合物室温搅拌2小时。滴加水(1.4mL)、氢氧化钠(15％的水溶液，1.5mL)和水(4.2mL)。滤出沉淀物并蒸发滤液。通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯/三乙胺30∶20∶1)纯化残余物，得到中间体(外消旋)-8-苄基-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(1.40g，60％)。
将中间体(外消旋)-8-苄基-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(1.29g，2.51mmol)溶于甲醇(50mL)并加入浓盐酸(0.3mL)和碳载钯(10％，0.214g)。该混合物在氢气氛(1巴)下室温搅拌过夜后，过滤并蒸除溶剂。
将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(2.04mL，20mmol)和3，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(0.95mL，5.2mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层并干燥。蒸除溶剂并将残余物通过快速硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯/三乙胺10∶20∶1)纯化得到所需产物(1.18g，62％)，MSm/e＝471.2(M+H+)。
实施例1698-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮按照实施例156和161的通用方法从邻甲苯基氰和N-苄基-4-哌啶酮制备标题化合物，MSm/e＝483.1(M+H+)。用氢还原双键未成功，因此得到的是2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮母核而非2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮母核。
实施例1708-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮和碘甲烷制备标题化合物，MSm/e＝497.1(M+H+)。
实施例1718-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-环丙基甲基-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮和环丙基甲基溴化物制备标题化合物，MSm/e＝537.2(M+H+)。
实施例1728-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备标题化合物，MSm/e＝580.1(M+H+)。
实施例1738-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮和1-(2-氯乙基)-吗啉制备标题化合物，MSm/e＝596.1(M+H+)。
实施例1748-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(3-二甲氨基-丙基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮和3-二甲氨基-1-丙基氯制备标题化合物，MSm/e＝568.2(M+H+)。
实施例1758-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-吡啶-3-基-甲基-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮按照实施例99的通用方法从8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮和3-氯甲基吡啶制备标题化合物，MSm/e＝574.1(M+H+)。
实施例176(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮按照实施例156和161的通用方法从邻甲苯基氰和N-苄基-4-哌啶酮制备标题化合物，MSm/e＝485.3(M+H+)。用氢气还原3天使双键也得到还原。
实施例A1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮冷却下，将3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氯(17.4g，63mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加至4-哌啶酮三氟乙酸盐(13.4g，63mmol)和三乙胺(22mL，158mmol)的溶液中，使温度不超过20℃。室温下继续搅拌2小时。加入水，分离各相并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥并蒸除溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/正己烷1∶1)纯化得到所需产物(20.2g，94％)，m.p.155-157℃，MSm/e＝339.1(M+)。
实施例B1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(3-氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈冷却下，向1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮(5.1g，15mmol)的醋酸(20mL)溶液中加入3-氯苯胺(1.7mL，16.5mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(1.9mL，15mmol)，使温度不超过20℃。室温下搅拌该悬浮液6小时。然后将反应混合物加至冰水(350mL)中，向该混合物中加入氨水(55mL，25％)，搅拌15分钟。然后用二氯甲烷萃取该混合物，合并有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸除溶剂，将残余物用乙酸乙酯结晶得到所需产物(5.3g，74％)，m.p.205-207℃，MSm/e＝476.1(M+H+)。
实施例C1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈按照实施例B的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮和4-氯苯胺制备标题化合物，m.p.176-180℃，MSm/e＝474.1(M-H-)。
实施例D1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈按照实施例B的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮和3，4-二氯苯胺制备标题化合物，m.p.195-197℃，MSm/e＝512.1(M+H+)。
实施例E1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基氨基-哌啶-4-甲腈按照实施例B的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮和2-甲基苯胺制备标题化合物，m.p.141-142℃，MSm/e＝456.3(M+H+)。
实施例F1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈按照实施例B的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮和2-氯苯胺制备标题化合物，MSm/e＝474.1(M-H-)。
实施例G1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-哌定-4-甲腈按照实施例B的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮和邻氨基苯甲醚制备标题化合物，MSm/e＝472.2(M+H+)。
实施例H4-苄基氨基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-甲腈按照实施例B的通用方法从1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮和苄胺制备标题化合物，MSm/e＝456.3(M+H+)。MS m/e(％)586(M+H，100)。
实施例AA以常规方式制备下列组成的片剂mg/片活性物质5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片重100实施例BB制备下列组成的胶囊剂mg/胶囊活性成分10乳糖155玉米淀粉30滑石5胶囊填充重量200将活性成分、乳糖和玉米淀粉首先在搅拌机中混合，然后在粉粹机中混合。将该混合物返回至搅拌机中，向其中加入滑石并充分混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例CC制备下列组成的栓剂mg/栓剂活性成分15栓剂基质 1285总共 1330将栓剂基质在玻璃容器或钢容器中融化，充分混合并冷却至45℃。此后，向其中添加粉碎成细粉的活性成分并搅拌至活性成分完全分散。将该混合物倒入合适大小的栓剂模具中，使其冷却，然后从模具中取出栓剂，并独立包装在蜡纸或金属箔中。
权利要求
1.通式I的化合物及其可药用的酸加成盐 其中R1为氢、低级烷基、低级链烯基、苯基或下列基团-(CH2)m-非芳族杂环基，其任选地被低级烷基取代，或为-(CH2)m-杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CF3、苄基或氰基，或为-(CH2)m-C(O)-NRR′，-(CH2)m-C(O)-低级烷基，-(CH2)m-C(O)-O-低级烷基，-(CH2)m-O-低级烷基，-(CH2)m-CH[C(O)-O-低级烷基]2，-(CH2)m-CH(OH)-CH2-O-苯基，-(CH2)m-CH(CF3)OH，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-CN，-(CH2)m-NRR′，-(CH2)m-环烷基，或-(CH2)m-CHF2；R2为氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；R3为低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R、R′相同或不同，为氢或低级烷基；X为＞N-、＞C＝或＞CH-；X1/X2相互独立地为氢、羟基或低级烷氧基，或可合在一起为氧代基团；Y1/Y2相互独立地为氢、低级烷基、-(CH2)m-苯基，或可合在一起为氧代基团；Z为一个键、-CH2-或-C(O)-；m为0、1、2、3或4；n为2或3；n’为0、1或2；
2.根据权利要求1的化合物，其中R3为三氟甲基且n是2。
3.根据权利要求1和2的化合物，其中X为＞N-、X1/X2合在一起为氧代基团且Y1/Y2均为氢。
4.权利要求3的化合物，所述化合物是8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-，二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-异丙基氨基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-苯基-3-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-(2-氯-苯基)-3-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，以及8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
5.根据权利要求1和2的化合物，其中X为＞N-、X1/X2合在一起为氧代基团且Y1/Y2中有一个是氢，另一个不是氢。
6.根据权利要求5的化合物，所述化合物是(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-2-苄基-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苯基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-3-吡啶-3-基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-1-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲氨基-丙基)-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3-二甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮，以及(外消旋)-8-(3，5-二氯-苯甲酰基)-2-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
7.根据权利要求1和2的化合物，其中X为＞N-、X1/X2以及Y1/Y2均为氧代基团。
8.根据权利要求7的化合物，所述化合物是8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，3-(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基-甲基)-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-2-基-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-呋喃-2-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，以及8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-3-噻吩-2-基-甲基-1-邻甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮。
9.根据权利要求1和2的化合物，其中X为＞C＝。
10.根据权利要求9的化合物，所述化合物是8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮，以及8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(3-二甲氨基-丙基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮。
11.根据权利要求1和2的化合物，其中X为＞CH-。
12.根据权利要求11的化合物，所述化合物是(外消旋)-8-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-4-邻甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
13.含有一种或多种如权利要求1-12中任意一项所述化合物和可药用赋形剂的药物。
14.根据权利要求13的药物，其用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
15.制备如权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式II化合物 与式III化合物反应， 生成式I化合物 其中L为离去基团，如卤素，例如氯，其它取代基具有上面给出的含义，或者b)在存在氢化钠或存在碳酸钾和CuCl的条件下，将式I-1的化合物 与式IV的化合物反应L-R1IV其中式IV中的L为离去基团，例如氯，生成式I的化合物 其中其它取代基具有上面给出的含义，条件是R1不是-(CH2)m-OH且X1/X2不是羟基，或者c)将式I-1的化合物 与式V的化合物反应 生成式I-2的化合物 其中TBDMS为叔丁基二甲基甲硅烷基，且其它的取代基定义如上所述，或者d)将式I-2的化合物以甲磺酸酯的形式活化后， 与式RR′NH的相应的胺反应，生成式I-3的化合物 其中取代基的定义如上所述，或者e)将式I-1的化合物 与式VI的化合物反应 生成式I-4的化合物 其中R4为低级烷基，且其它取代基的定义如上所述，或者f)将式I-1的化合物 与式VII的化合物反应 生成式I的化合物 其中R1为苯基或杂芳基，其任选地如上所述进行取代，且其它取代基的定义为上面所给出的，或者g)将式VIII的化合物环化 生成式I-5的化合物 其中的取代基如上所述，或者h)将式I-6的化合物 与 反应，生成式I-7的化合物 其中的取代基如上所述，或者i)将式XIV的化合物用氢在Pd/C上处理，然后用(CF3)2C6H3COCl处理 得到式I-12的化合物 其中的取代基如上所述，或者在上面给出的定义范围内改变一个或多个取代基R1-R3，且根据需要将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
16.通过权利要求15中所要求的方法或通过同等方法制备的根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物。
17.权利要求1-12中任意一项所述的化合物用于治疗疾病的用途。
18.权利要求1-12中任意一项所述的化合物的用途，用于生产包含一种或多种权利要求1所述的式I化合物的用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关之疾病的药物。
19.以上所描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其可药用的酸加成盐，其中R
文档编号A61P25/06GK1436188SQ01810940
公开日2003年8月13日 申请日期2001年6月1日 优先权日2000年6月8日
发明者G·加莱, T·格德尔, A·格尔格勒, T·霍夫曼, S·科尔茨威斯科, S·勒韦尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司