专利名称：降眼压药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种降眼压药，它含有一种特殊的苯甲酰胺衍生物作为活性成分。
本发明涉及一种降眼压药，它含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分 其中R1是氢原子或低级烷基，R2是氢原子，低级烷基，卤代(低级)烷基，卤素或低级烷氧基，R3是可以被酰基或酰氨基取代的低级烷基，A是O，R4是氢；可以被羟基，芳基或酰基取代的低级烷基；或环(低级)烷基，或A是 ，R9和R4可以连接在一起形成可以被氧代基取代的低级亚烷基，R5是氧原子、卤素、硝基、羟基、保护的羟基、低级烷基，或是可以被低级烷基氨基取代的低级烷氧基，R6是氢，低级烷基或酰基，R7是氢、卤素、羟基或低级烷氧基，R8是羟基、芳基、酰基、氨基、可以被低级烷基氨基或酰氨基取代的低级烷氧基；或可被至少一个取代基取代的芳基，所述取代基选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，卤代(低级)烷基，羟基，氨基(低级)烷基，叠氮基(低级)烷基，低级烷基氨基(低级)烷基，酰氨基(低级)烷基，羟基(低级)烷基，氰基和酰基。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种通过给予有效量的该苯甲酰胺衍生物治疗高眼压和/或青光眼的方法。
仍根据本发明的另一方面，本发明涉及该苯甲酰胺衍生物在治疗高眼压和/或青光眼中的应用。
在下文中，解释了本说明书中用到的术语和它们的定义。
术语“低级”指1到6个碳原子，除非有特别的说明。
在下面提到的术语“卤代(低级)烷基”、“低级烷基氨基”、“氨基(低级)烷基”、“叠氮基(低级)烷基”、“低级烷基氨基(低级)烷基”、“酰氨基(低级)烷基”、“羟基(低级)烷基”和“低级烷基氨基甲酰基”中合适的“低级烷基”和“低级烷基部分”可以包括直链或支链(C1-C6)的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，乙基丙基，己基或诸如此类的基团。最优选的烷基是甲基，丙基和戊基。
合适的“低级烷氧基”可以包括直链或支链(C1-C6)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基丙氧基，丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，戊氧基，己氧基或诸如此类的基团。更优选的烷氧基可以是甲氧基和丙氧基。
术语“卤代(低级)烷基”中的合适的“卤素”和“卤代部分”可以包括氟，氯，溴和碘。
合适的“环(低级)烷基”可以包括环(C3-C6)烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
合适的“低级亚烷基”可以包括直链或支链(C1-C6)亚烷基如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，亚丙基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基或诸如此类的基团。更优选的亚烷基可以是三亚甲基。
合适的“芳基”可以包括苯基，萘基，被低级烷基取代的苯基(如甲苯基，二甲苯基，基，枯烯基，二叔丁基苯基)等。更优选的芳基可以是苯基或甲苯基。
术语“低级烷基氨基(低级)烷基”中的合适的“低级烷基氨基”和“低级烷基氨基部分”可以包括一或二低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，异丁基氨基，戊基氨基，己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基，二异丙基氨基，二戊基氨基，二己基氨基，N-甲基乙基氨基或诸如此类的基团。
术语“酰氨基”和“酰氨基(低级)烷基”中的合适的“酰基”和“酰基部分”可以包括羧基，酯化了的羧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级链烷酰基，芳酰基，杂环羰基等。
酯化了的羧基可以包括取代或非取代的低级烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，己氧羰基，2-碘乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，二甲基氨基丙氧羰基，二甲基氨基乙氧羰基等)，取代或非取代的芳氧羰基(例如，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，2-萘氧羰基等)，取代或非取代的芳香(低级)烷氧羰基(例如，苄氧羰基，苯乙氧羰基，二苯甲基氧基羰基，4-硝基苄氧羰基，3-甲氧基-4-硝基苄氧羰基)，含氮的杂环的氧基羰基(例如，N-低级-烷基哌啶氧基羰基等)。
低级烷基氨基甲酰基可以包括一或二-低级烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，等。
低级链烷酰基可以包括取代或非取代的(C1-C6)链烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，三氟乙酰基等。
合适的芳酰基可以包括苯甲酰基，萘酰，甲苯甲酰基，二叔丁基苯甲酰基等。
术语“杂环羰基”中的合适的“杂环部分”可以包括含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的杂环基团。它可以包括取代或非取代的单环或多环杂环基团。更优选的杂环基团可以包括，例如含有1至4个氮原子的3至6元不饱和杂单环基团，比如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基)等；含有1至4个氮原子的3至7元饱和杂单环基团，比如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基等；含有1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，比如，吲哚基，异吲哚基，吲嗪基(indolizinyl)，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑吡啶基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基(比如，四唑并[1，5-b]哒嗪基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至6元不饱和杂单环基团，比如，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，(如，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)，噁唑啉基(如2-噁唑啉基)，等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至6元饱和单杂环基团(如吗啉基)等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团(如苯并呋咱基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基等)等；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至6元不饱和杂单环基团，例如，噻唑基，噻二唑基(如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)等；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至6元饱和杂单环基团(如噻唑烷基)；含氮的杂环基团如含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团(如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基等)；含一个氧原子的3至6元不饱和杂单环基团，例如，吡喃基，呋喃基等；含一个氧原子的3至6元饱和杂单环基团，例如，1H-四氢吡喃基，四氢呋喃基等；和含1至2个硫原子的3至6元不饱和杂单环基团，例如，噻吩基等；和含1至2个氧原子的不饱和稠合杂环基团(如，苯并呋喃基，苯并二氧杂环戊基(benzodioxolyl)等)。
上述的“杂环基团”可以被低级烷基或氧代取代。更优选的杂环基团可以包括N-甲基哌嗪基，四唑基，吗啉基，吡咯烷基，N-甲基哌啶基，N-甲基高哌嗪基，1H-四氢吡喃基，噻吩基，吡啶基，哌啶基，氧代哌啶基等。
“杂环羰基”的合适例子可以包括在所述杂环基上含至少一个氮原子的含氮杂环羰基，其中更优选的杂环羰基可以包括N-低级烷基哌嗪基羰基(例如，N-甲基哌嗪基羰基等)，N-低级烷基高哌嗪基(如，N-甲基高哌嗪基等)，哌嗪基羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，吗啉代羰基，低级烷基哌啶基羰基(如，甲基哌啶基羰基等)，氧代哌啶基羰基。
“保护的羟基”的合适例子可以是常规的保护的羟基，包括可取代的低级烷氧基如低级烷氧基(低级)烷氧基(例如，甲氧基甲氧基等)，低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基(例如，甲氧基乙氧基甲氧基等)，取代或未取代的芳香(低级)烷氧基(例如，苄氧基，硝基苄氧基等)；和酰氧基如低级链烷酰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基，新戊酰氧基等)，芳酰氧基(例如，苯甲酰氧基，芴碳羰基氧基等)，低级烷氧碳基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，异丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基，异丁氧基羰基氧基，叔丁氧基羰基氧基，戊氧基羰基氧基，己氧基羰基氧基等)，取代或未取代的芳(低级)烷氧基羰基氧基(例如，苄氧基羰基氧基，溴苄氧基羰基氧基等)等。
R3中合适的“酰基”和术语“酰氨基”中的合适的“酰基部分”可以包括含氮的杂环羰基，其中更优选的杂环羰基可以是N-低级烷基哌嗪基羰基。
合适的“可被氧代基取代的低级亚烷基”(其中R9和R4可以连接在一起)可以包括由氧代基取代的低级亚烷基。更优选的是由氧代基取代的三亚甲基。
根据本发明，以通式(I)表示的优选的化合物是这样的化合物，其中R2是氢或低级烷基，R3是可被酰基取代的低级烷基，A是O，R4是低级烷基，或A是 ，R9和R4可以连接在一起形成由氧代基取代的低级亚烷基，R5是氢或低级烷氧基，R6和R7独立为氢，R8是被氨基取代的低级烷氧基；或被低级烷基取代的苯基。
根据本发明，更加优选的目标化合物是R3为由N-低级烷基哌嗪基羰基取代的低级烷基的化合物。
具体地讲，本发明优选的目标化合物可以包括一个这样的化合物，其中R1是氢，R2是低级烷基，R3是由N-低级烷基哌嗪基羰基取代的低级烷基，
A是氧，R4是低级烷基，R5是低级烷氧基，R6是氢，R7是氢，R8是被氨基取代的低级烷氧基；或一个这样的化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是由N-低级烷基哌嗪基羰基取代的低级烷基，A是 ，并组成由氧代基取代的低级亚烷基，其中R9和R4连接在一起。
R5是氢R6是氢R7是氢R8是由低级烷基取代的苯基。
更加优选地，目标化合物(I)包括这样的化合物，其中R1是氢原子，R2是甲基，R3是由N-甲基哌嗪基羰基取代的戊基，A是O，R4是甲基，R5是甲氧基，R6是氢，
R7是氢，R8是由氨基取代的丙氧基(它的化学名是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺，它在下文表述为化合物A；或一个这样的化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是由N-甲基哌嗪基羰基取代的甲基，A是 ，并组成由氧取代的三亚甲基，其中R9和R4被连接在一起，R5是氢，R6是氢，R7是氢，R8是甲苯基(它的化学名是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四H-1，5-苯并二氮杂-2(2H)-酮，它在下文表述为化合物B)。
目标化合物(I)合适的药学上可接受的盐是通用的无毒的盐包括酸盐如无机酸盐(例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等)和有机酸盐(如，甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等)；和金属盐如碱金属盐(如，钠盐，钾盐等)和碱土金属盐(如，钙盐，锰盐等)。
由于一个不对称碳原子或一个双键(或多个双键)，目标化合物(I)可以包括至少一个立体异构体，如一个光学异构体(或多个光学异构体)和一个几何异构体(或多个几何异构体)。应该意识到这些异构体和它们的混合物包括在本发明的范围内。
按照美国专利第5,521,170号和EP-A-832061能够制备本发明的目标化合物。
依照本发明，治疗涵盖所有对症状的控制，包括预防保健，治疗，缓解或减轻症状，抑制病情恶化等。
本发明的苯甲酰胺衍生物用作一种用于人类和动物的降眼压药的活性成分。总的说来，这种降眼压药可以通过口服，静脉内给药(包括点滴)，皮下给药，直肠给药，阴道给药，局部眼部给药(包括眼药水和眼药膏)等方式全身或局部给药。考虑到对患者体质的影响和给药方式的效率，以局部眼部制剂形式给药是特别优选的。
举例说明，眼药水，眼药膏，粉末，颗粒剂，片剂，胶囊，栓剂，阴道栓剂，注射剂和软膏是一些制剂的形式，但最好是眼药水和眼药膏的形式，因为它们是更合适的。按照已有的技术可以生产出这些制剂。
根据本发明，该苯甲酰胺衍生物的有效量是进行所需治疗必需的剂量，并随被治疗者的种类(人类或动物)，年龄和体重，需治疗疾病症状的严重程度，所需的治疗效果，给药形式，疗程等的不同而不同。比如，静脉内给药时，推荐成人每天给予0.1～1000毫克(更优选每个成人1～600毫克)苯甲酰胺衍生物。使用含苯甲酰胺衍生物的眼药水眼睛局部给药时，推荐每只眼每日使用眼药水数次(最好1～6次)，每次数滴(最好1～4滴)，所述眼药水溶解有苯甲酰胺衍生物制剂，其活性成分浓度为0.001～10重量体积百分比(w/v％)(优选0.01～5.0重量体积百分比)的。在眼睛局部给予眼药膏的情况下，推荐使用含有活性成分浓度大约0.001～10.0重量体积百分比(优选0.01～5.0重量体积百分比)的苯甲酰胺衍生物软膏制剂，每日数次(优选1～6次)。以上几种给药方式的任何一种都给被治疗者带来满意的疗效。
根据本发明的降眼压药可只含作为活性成分的苯甲酰胺衍生物，或与至少一种其他的药用活性成分组合的苯甲酰胺衍生物。这样的其他药用活性成分可以包括拟副交感神经药物(毛果芸香碱，卡巴胆碱等)，抗胆碱酯酶剂(毒扁豆碱水杨酸盐，溴化地斯的明，碘依可酯等)，拟交感神经药(肾上腺素，二新戊酰肾上腺素，可乐定，对-氨基可乐定，溴莫尼定等)，β-肾上腺素能阻断剂(倍他洛尔，左布诺洛尔，噻吗心安，卡替洛尔等)，前列腺素衍生物(异丙基乌诺前列酮，拉坦前列素，托品酰胺等。在含有两种或两种以上活性成分的制剂中，每种成分的用量可根据每种成分的疗效和安全性适当地确定。
本发明的降眼压药除上述的活性成分外还可以含有生理学上可接受的添加剂。这样的添加剂包括赋形剂，稀释液，填充剂，溶媒，润滑剂，axuliary agent，粘合剂，崩解剂，包衣剂，胶囊，软膏所用的基质，栓剂所用的基质，气溶胶，乳化剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，等渗剂，缓冲液，惰性剂(indolent agents)，防腐剂，抗氧化剂，矫味剂，香料，着色剂，功能物质(functional agents)(例如，环糊精，生物可分解的高分子成分等)，稳定剂，pH调节剂和鏊合剂。根据制药的实践，从添加剂的一般用途中可适当地决定这些添加剂的种类，同时在疗效范围内可适当地确定每种添加剂的用量。
由于本发明的降眼压药在降低眼压方面令人吃惊地表现出极好的效果，所述降眼压药能够用于治疗青光眼，高眼压病和具有正常眼压的青光眼。
下述实施例具体地说明了本发明，但本发明不只限于该实施例。
实验实施例在本实施例中，用下面的化合物A和B作测试化合物。
4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺 5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四H-1，5-苯并二氮杂-2(2H)-酮化合物A 刊号 化合物B 本实验根据下面的方法操作。
本实验所用的兔子(新西兰白化体(albino)，体重2.0～2.5公斤)实验前的眼压是15毫米汞柱。实验组的兔子用含0.5％浓度的化合物A和化合物B的滴眼剂处理，每次剂量50微升。对照组的兔子用一种介质滴眼剂(含磷酸二氢钠0.40％，NaHPO40.47％，氯化钠0.47％和多乙氧基醚1.0％，pH8.0的眼药水)处理，每次用量与实验组的剂量相同。处理前，处理后2.5小时和8小时，用TonopenTMXL眼压计测量实验组和对照组的眼压。
接着，计算眼压差相对于处理前测量眼压的比值(ΔIOP％)，以ΔIOP％对表示时间变化的横坐标作图得到一条曲线，依照梯形法则方法计算的曲线下面积定义为面积(AUC0-8hrΔIOP％)。计算结果见表1。
表一
*实验组与对照组比较时，P＜0.05(独立样本t-检验)。
从表一可以明显证明，与对照组比较，给与本发明的目标化合物A和B的实验组的眼压显著降低。
工业应用本发明的降眼压药含有作为活性成分的式(I)代表的苯甲酰胺衍生物，它对减低眼压有效。因而，提示依照本发明的这种降眼压药应治疗高眼压病和青光眼有用。
权利要求
1.一种含有通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的降眼压药 其中R1是氢或低级烷基，R2是氢，低级烷基，卤代(低级)烷基，卤素或低级烷氧基，R3是可以被酰基或酰氨基取代的低级烷基，A是O，R4是氢；可以被羟基，芳基或酰基取代的低级烷基；或环(低级)烷基，或A是 ，R9和R4可以连接在一起形成可以被氧代基取代的低级亚烷基，R5是氢、卤素、硝基、羟基、保护的羟基、低级烷基，或是可以被低级烷基氨基取代的低级烷氧基，R6是氢，低级烷基或酰基，R7是氢，卤素，羟基或低级烷氧基，R8是羟基、芳基、酰基、氨基、可以被低级烷基氨基或酰氨基取代的低级烷氧基；或可被至少一个取代基取代的芳基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代(低级)烷基、羟基、氨基(低级)烷基、叠氮基(低级)烷基、低级烷基氨基(低级)烷基、酰氨基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、氰基和酰基。
2.权利要求1的降眼压药，其中R2是氢或低级烷基，R3是可被酰基取代的低级烷基，A是O，R4是低级烷基，或A是 ，R9和R4可以连接在一起形成由氧代基取代的低级亚烷基，R5是氢或低级烷氧基，R6和R7独立为氢，R8是被氨基取代的低级烷氧基；或被低级烷基取代的苯基。
3.权利要求2的降眼压药，其中R3是由N-低级烷基哌嗪基羰基取代的低级烷基。
4.权利要求3的降眼压药，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺。
5.权利要求3的降眼压药，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂-2(2H)-酮。
6.权利要求1-5中任一项的降眼压药，它用于治疗高眼压病和/或青光眼。
7.权利要求1-6中任一项的降眼压药，它以眼局部给药的制剂形式被使用。
8.权利要求7的降眼压药，它以眼药水的形式被使用。
9.一种治疗高眼压病和/或青光眼的方法，该方法包括给予有效量的由通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是氢或低级烷基，R2是氢、低级烷基、卤代(低级)烷基、卤素或低级烷氧基，R3是可以被酰基或酰氨基取代的低级烷基，A是O，R4是氢；可以被羟基、芳基或酰基取代的低级烷基；或环(低级)烷基，或A是 ，R9及R4可以连接在一起形成可以被氧代基取代的低级亚烷基，R5是氢、卤素、硝基、羟基、保护的羟基、低级烷基，或是可以被低级烷基氨基取代的低级烷氧基，R6是氢、低级烷基或酰基，R7是氢、卤素、羟基或低级烷氧基，R8是羟基、芳基、酰基、氨基，可以被低级烷基氨基或酰氨基取代的低级烷氧基；或可被至少一个取代基取代的芳基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代(低级)烷基、羟基、氨基(低级)烷基、叠氮(低级)烷基、低级烷基氨基(低级)烷基、酰氨基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、氰基和酰基。
10.权利要求9的方法，其中R2是氢或低级烷基，R3是可被酰基取代的低级烷基，A是O，R4是低级烷基，或A是 ，R9和R4可以连接在一起形成由氧代基取代的低级亚烷基，R5是氢或低级烷氧基，R6和R7独立为氢，R8是被氨基取代的低级烷氧基；或被低级烷基取代的苯基。
11.权利要求10的方法，其中R3是由N-低级烷基哌嗪基羰基取代的低级烷基。
12.权利要求11的方法，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺。
13.权利要求11的方法，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂-2(2H)-酮。
14.一种通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐的形式在治疗高眼压病和/或青光眼中的用途 其中R1是氢或低级烷基，R2是氢，低级烷基，卤代(低级)烷基，卤素或低级烷氧基，R3是可以被酰基或酰氨基取代的低级烷基，A是O，R4是氢；可以被羟基，芳基或酰基取代的低级烷基；或环(低级)烷基，或A是 ，R9及R4可以连接在一起形成可以被氧代基取代的低级亚烷基，R5是氢，卤素，硝基，羟基，保护的羟基，低级烷基，或是可以被低级烷基氨基取代的低级烷氧基，R6是氢，低级烷基或酰基，R7是氢，卤素，羟基或低级烷氧基，R8是羟基，芳基，酰基，氨基，可以被低级烷基氨基或酰氨基取代的低级烷氧基；或被至少一个取代基取代的芳基，所述取代基选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，卤代(低级)烷基，羟基，氨基(低级)烷基，叠氮基(低级)烷基，低级烷基氨基(低级)烷基，酰氨基(低级)烷基，羟基(低级)烷基，氰基和酰基。
15.权利要求14的化合物的用途，其中R2是氢或低级烷基，R3是可被酰基取代的低级烷基，A是O，R4是低级烷基，或A是 ，R9和R4可以连接在一起形成氧代基取代的低级亚烷基，R5是氢或低级烷氧基，R6和R7独立为氢，R8是被氨基取代的低级烷氧基；或被低级烷基取代的苯基。
16.权利要求15的化合物的用途，其中R3是N-低级烷基哌嗪基羰基取代的低级烷基。
17.权利要求16的化合物的用途，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺。
18.权利要求16的化合物的用途，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂-2(2H)-酮。
全文摘要
本发明涉及一种降眼压药，含有一种特效的苯甲酰胺衍生物为活性成分。
文档编号A61P9/12GK1440281SQ01812053
公开日2003年9月3日 申请日期2001年4月26日 优先权日2000年5月3日
发明者上野隆司 申请人:苏坎波公司, 藤泽药品工业株式会社