改进活性成分口服吸收的微粒载体的制作方法

专利名称：改进活性成分口服吸收的微粒载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在对人体或动物口服给药之后增加活性成分吸收的微粒载体。
当前普遍认可的是尚未发现将要在未来30年中使用的大多数活性成分。此外，预期的研究与如下想法相一致衍生自生物工程技术的大多数这些未来活性成分会是肽和/或蛋白质。采用有效剂量这些新药物会是非常有活性的，有效剂量大约为微克或更小。少数药物(主要是肽)已经在北美或欧洲上市(LH/RH类似物、生长激素、链激酶、抗体等)。多于一百种肽和蛋白质目前处于人体临床试验阶段。
目前在市场上的肽和蛋白质具有一些缺陷从而限制了它们在人体上的用途。
-给药的唯一途径是胃肠外途径(静脉内、皮下或肌内)和-它们在体内消除的半寿期较短，因此必须进行多次给药。
目前不存在用于口服给药的肽和蛋白质药物剂型，而用于胃肠外途径的多微粒剂型已经在市场上存在数年(Takeda laboratories的Enantone，和Novartis laboratories的Sandostatine)。
缺少口服途径的剂型可解释为肽和蛋白质对消化液的敏感性，消化液以和食物蛋白质相同的方式降低蛋白质基医药产品；此导致由于初始破坏的事实上的总体吸收缺乏。由于口服途径是最通常和最容易被人体接受的途径，开发用于保护肽和蛋白质免受消化液破坏而失效并同时允许胃肠吸收的剂型代表本世纪初的主要治疗进展。
正是由于通过胃肠道的蛋白酶的这种失活，已经胃肠外给予胰岛素—一种51个氨基酸的肽几乎80年。已经进行了用于改进肽和蛋白质口服吸收的某些尝试。引用了几个文献研究，例如，当将胰岛素引入聚(氰基丙烯酸异丁酯)纳米胶囊中时，它的口服吸收增加(Michel C.等人，J.Pharm.Pharmacol.，43，(1991)，1-5；Damge C.等人，Diabetes，37，(1988)，246-251)。这些纳米胶囊具有相应于被非常薄的聚合物膜包围的油纳米液滴的囊状结构。然而，已知选择的聚合物对细胞的毒性妨碍了所设想的在几年内重复给药。相似地，油在纳米胶囊核中的存在提出了长时间对给药部位带来毒性的问题，因此妨碍了所设想的胰岛素纳米胶囊的市场化。此外，仅在2天后观察到低血糖效应，这可能是由于粒子通过肠粘膜非常有限以及胰岛素缓慢释放。采用相同聚合物(聚氰基丙烯酸烷基酯)制备的和口服给予的胰岛素纳米粒子没有显示任何低血糖活性(Couvreur P.等人，ActaPharm，Technol.26，(1980)，220-222)。
相似地，尽管开发了微乳液药物剂型(Neoral，来自Novartislaboratories)，环孢菌素的口服给药是不规律的和非常易变的。环孢菌纳米粒子的开发目前还不能增加此活性成分的口服生物可利用性，它仍限于小于5％(Ford J.等人，Int.J.Pharm.，183，(1999)，3-6)。
肝素已经在血栓栓塞疾病的防止和治疗中使用了大约五十年，但特别具有出血性和要求严格生物和临床监测的缺点。除导致凝固性过高状况的止血的功能异常(抗凝血酶III，辅因子II，蛋白质C和S的先天性或获得性缺乏)以外，已经注意到对于血栓栓塞疾病的各种危险因素，其被定义为导致在血管腔中形成纤维蛋白凝块或血小板栓塞的一种止血紊乱。
这些与患者相关的危险因素是·年龄疾病在超过40岁的个体中达到50％以上·性别在小于40的妇女中疾病的高发病率，并且特别是在妊娠期间·肥胖·避孕药剂的摄取·吸烟·动脉高血压·糖尿病·高胆固醇血症
·促进郁滞的卧床·静脉曲张·心功能不全·外科手术在手术后状态下疾病的发病率增加。
肝素是由D-葡糖胺和葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸糖类单元组成的天然硫酸化阴离子粘多糖，它由肥大细胞合成并且工业上可从牛肺或猪肠提取。由于葡糖胺和糖醛酸可以被硫酸酯或乙酰基取代，因此已经识别了约十种不同的糖类单元。这些各种单元非常一致地分布，确定三个分子内区域，一个区域是五糖结构，在肝素和抗凝血酶III之间的作用部位。在结合到抗凝血酶III上时，肝素催化几种凝血因子、特别是凝血酶和因子Xa的失活。这导致由活化的脑磷脂时间测得的凝血时间的延长。由于肝素包括分子量为2500-40000道尔顿的糖链分子的嵌合体，它事实上是高度异种的物质。可以由各种方法(色谱或化学和酶水解)将天然肝素的多糖链分级，因此产生区别于未分级肝素的具有新颖性能的低分子量肝素(LMWHs)。对于本领域技术人员，最重要的性能是约两倍长的半寿期，较少或没有的抗凝剂效果，更易于皮下给药，较好的局部耐受性，低出血性能力和更长的药物动力学。
肝素通常经胃肠外、即静脉内或皮下给予。然而，此给药类型是限制性的并可带来患者的依从性问题。此外，一旦静脉内注入，肝素从血液循环中快速消除，并必须在固定的间隔内给予大剂量以获得有效的抗凝作用，其通常伴随着异常出血或如血小板减少这样的并发症。
因此，口服给予肝素的可能性事实上会受到心血管领域的许多临床病例的巨大冲击。
现在，根据肝素的结构，将它看成是具有高分子量包括高电荷密度的分子。因此它在口服给药之后不能容易地越过消化屏障。
因此，口服给予的肝素在胃肠道中不被吸收，并且在酸性介质中损失其抗凝剂活性(Mortan等人，Int.J.Pharm.，9，(1981)，321-335，Doutremepuich等人，Seminarsin Thrombosis and Hemostasis，11(3)，(1985)，323-325)。因此使用的战略在于通过较大量地增加给予的剂量来弥补吸收/抗凝剂活性的缺乏。
因此，先前的研究已经证明在溶液中的大量肝素(40000IU，即每两小时常规静脉内给药的10-17倍剂量)对人体口服给药之后，仅有较少数量通过消化系统吸收并在血液中分布。此外，通过活化脑磷脂时间(ACT)测得的抗凝剂活性非常低(Baughman等人，Circulation，16，(1998)，1610-1615)。相似地，在人体中，口服给予低分子量肝素(LMWH)之后，在血浆中没有观察到活性(Dryjski等人，Br.J.Clin.Pharmcol.2，(1989)，188-192)。
已经设想了对肝素的许多化学改性和各种制剂的制备以改进肝素在口服给药之后的生物可利用性。
首先，在于研究肝素结构改性的实验(不同来源的肝素，更多或更少片段的，直到低分子量肝素的出现)。
通过采用佐剂如赖氨酸、精胺或甘氨酸复合肝素而制备溶液，以降低肝素的离子化。在口服给药之后，这些溶液显示出对肝素的低吸收(Tidball等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，(1962)，713-715)。
还通过将肝素与乙二胺四乙酸的钠盐或胆盐结合而制备肝素的酸盐溶液(Mortan等人，Int.J.Pharm.，9，(1981)，321-335)。
还设想了用于增加肝素吸收的甘油单油酸脂盐的水包油(O/W)乳液或胶束溶液(Taniguchi等人，Int.J.Pharm.，4，(1980)，219-228)。
包含肝素和衍生自芳族氨基酸4-氨基苯基丁酸的N-酰化的化合物的丙二醇溶液在对大鼠和猴子口服给药之后显示肝素在胃肠吸收和生物可利用度方面的改进(Leone-Bay等人，J.ControlledRed.，50，(1998)，41-49)。
尽管大多数这些各种肝素溶液(Tidball等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，(1962)，713-715，Mortan等人，Int.J.Pharm.，9，(1981)，321-335，Taniguchi等人，Int.J.Pharm.，4，(1980)，219-228和Leone-Bay等人，J.Controlled Red.，50，(1998)，41-49)已经使得有可能改进肝素的胃肠吸收，对于非常的更大剂量，所观察到的抗凝剂效果更小并且具有比在皮下给药之后获得的更短的持续时间。此外，所使用的吸收促进剂和赋形剂的毒物药理学状态累及了这些制剂的成功。
将耐胃肝素凝胶胶囊给予兔子并在第2和第4小时之间观察到小的血浆抗Xa活性(0.15IU/ml)。然而，在此情况下同样需要给予非常大剂量的肝素(15000IU抗Xa/kg)(Doutremepuich等人，Therapie，39，(1984)，147-152)。
其它研究在于尝试优化肝素的吸收，作为其结果，优化所需的治疗效果。此新颖步骤以给药系统、如脂质体和微粒子的制备为标志，它使得可以设想肝素的包囊。由于它们从聚合物系统的逐渐释放和该系统赋予它们针对酶降解的保护，这些用于酶、药物和激素的包囊技术允许这些分子比以其自由形式使用时在血液循环中停留更长的时间(Couvreur等人，Drug Del.Rev.，10，(1993)，141-162)。
还已经制备了脂质体并给予狗，观察活性成分的肠吸收，但仅检测到一周的生物活性，而仍然需要给予非常高的肝素剂量(500000IU)(Ueno等人，Chem.Pharm.Bull.，30(6)，(1982)，2245-2247)。
最后，也已经开发由热缩合氨基酸组成的微球(Santiago等人，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Mater.，19，(1992)，514-515和Santiago等人，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Mater.，20，(1993)，300-301)。在后者情况下，获得的尺寸为0.5-10μm的粒子称为类蛋白。它们对大鼠和猴子的口服给药使得可以确定肝素的肠吸收；然而，这些有希望的结果突然碰到三个主要障碍。首先，肝素的生物活性仅表现至多90分钟。此外，在大鼠中是在比人体中胃肠外使用的那些剂量大10倍以上的剂量下获得了生物活性。最后，非常多的目前常用的口服免疫研究是基于由Peyer斑对尺寸为1-10μm载有抗原的微粒子的吸收现象。在这些条件下，使用的类蛋白可诱导会累及这些粒子重复给药的免疫变应性现象。
聚合物系统也已经成为许多研究的对象。因此，Yang等人(J.Control.Rel.，60，(1999)，269-277)制备了仅基于乳酸和乙醇酸聚合物(PLGA)目的在于抑制在体外研究期间血管平滑肌细胞的增殖的肝素微粒子(Yang等人，J.Control.Rel.，60，(1999)，269-277)。由喷雾干燥技术制备的微粒子非常小(3-9μm)。肝素体外的释放非常缓慢(10-40天)，它与口服给药不相容，为此运送时间为约24-48小时。
然而，所有这些试验使用远远大于在人体中常规治疗使用的肝素剂量。因此，仍然需要为患者提供给药系统，该给药系统能增加在口服给药之后活性成分、特别是肝素的吸收并允许该活性成分在更低浓度下给予，因此降低有害的副作用。
现在，就大分子经过胃肠屏障的渗透而言，发明人令人惊奇地和出乎意料地显示包括聚合物基质的微粒载体允许活性成分，特别是肝素的口服给药量，该量接近于通常胃肠外使用的那些剂量，所述聚合物基质基于非肠可生物降解聚合物和非肠聚阳离子聚合物的混合物。
因此，本发明的一个目的是一种由聚合物基质形成的改进活性成分口服吸收的微粒载体，所述聚合物基质包括与至少一种聚阳离子聚合物结合的至少一种可生物降解聚合物。
为了实现本发明的目的，可生物降解聚合物和聚阳离子聚合物可以是或可以不是耐胃的(肠的)。
在本发明的另一个特定实施方案中，聚合物基质是这样的相对于可生物降解聚合物，聚阳离子聚合物的百分比为1％-99％。
在本发明的另一个特定实施方案中，可生物降解聚合物和聚阳离子聚合物以等量存在。
有利地，非肠可生物降解聚合物选自聚酯，特别是乳酸聚合物、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚酸酐、聚(酰胺)、聚(尿烷)、聚(碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(原酸酯)和天然聚合物(胶原、多糖等)。
有利地，聚阳离子聚合物选自纤维素衍生物、由Rhom GmbH公司以名称Eudragit销售的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，并且更特别地是甲基丙烯酸聚酯与少部分三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物(EudragitRS)或与大部分三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物(EudragitRL)、脱乙酰壳多糖及其衍生物以及聚赖氨酸。
在本发明的一个特别有利的方式中，可生物降解聚合物是PCL或PLGA，该聚合物的分子量为2000-100000。
在根据本发明的另一个特定实施方案中，微粒载体的形式是直径为50-1000nm和优选200-400nm的纳米粒子，或直径为1-1000μm和优选50-200μm的微粒子。
根据本发明，聚合物基质也可包括一种或多种选自肠聚合物、表面活性剂和水溶性或脂溶性物质的物质。
在本发明的一个特定实施方案中，活性成分选自肝素和相关产品、低分子量肝素(LMWHs)和相关产品、肽和蛋白质、特别是胰岛素、环孢菌素、反义寡核苷酸、DNA和生长激素。
在本发明的另一个特定实施方案中，用于注射在2000IU-20000IU/天剂量下的标准肝素或在600IU-4200IU/天[sic]剂量下的LMWH的微粒载体。
本发明的目的也是包含与任何药用赋形剂结合的上述微粒载体的药物组合物。
组合物可以适于口服给药的任何形式、特别是以凝胶胶囊、片剂、颗粒、香囊或冻干物的形式一天使用一次或多次。
本发明组合物允许将要给的活性成分的剂量相当于胃肠外使用时的1-10倍。这样的载体有可能消除胃肠外途径的缺点(药物的消毒，注射点的疼痛，患者的焦虑，感染的危险，注射点的有限数目)。由于在等于静脉内常规使用的剂量或略高于(至多10倍和优选1-3倍)该剂量下使用活性成分，它们也避免了大剂量给予活性成分，正如在经口服途径给药时的情况。
此外，被认为是可生物相容性(可生物降解和/或非可生物降解)的聚合物的使用是所述粒子不存在毒性的保证。
根据本发明的微粒载体也不可预料地使获得比在溶液中经静脉内给予相似剂量的给药更长的作用时间成为可能，而由于活性成分在胃肠道(胃的酸性pH、酶、各种分泌物，肝脏的首过效应等)中停留导致的损失，已知口服给予的剂量通常必须远远高于静脉内给予的剂量才能够发挥它们的活性。
根据本发明，可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备微粒载体。可以提及的例子包括如由Alex等人描述的通过乳化和溶剂蒸发的制备方法(J.Microencapsulation，7(3)，(1990)，347-355)。也可以预见其它方法，特别是喷雾干燥、包衣和挤出。
以下的实施例和


本发明，而不限制本发明。
图1说明在肝素微粒子的口服给药之后，通过活化的脑磷脂时间确定的肝素的生物活性，所述的肝素微粒子由聚合物混合物EudragitRS/PLGA以(1/1)的比例根据实施例1的方法制备并根据实施例9的方法给药。
图2说明在肝素纳米粒子口服给药之后的肝素血，所述肝素纳米粒子由聚合物混合物EudragitRL/PCL以(1/1)的比例根据实施例1的方法制备并根据实施例9的方法给药。
图3说明在根据实施例10的方法制备的胰岛素纳米粒子口服给予4小时之后，采用2g葡萄糖口服给药诱导的糖血的动力学(对照物＝未处理的大鼠，ins＝采用根据本发明的纳米粒子处理的大鼠)。
图4说明在根据实施例10的方法制备的胰岛素纳米粒子口服给予8小时之后，采用2g葡萄糖口服给药诱导的糖血的动力学(对照物＝未处理的大鼠，ins＝采用根据本发明的纳米粒子处理的大鼠)。
实施例1包含肝素的微粒载体(微粒子)的制备将含有聚合物或聚合物混合物(250mg)的标准或低分子量肝素(1ml，5000IU)的二氯甲烷(10ml)溶液采用磁力搅拌3分钟(500rpm)进行乳化。然后将此第一乳液(水/油)倾入包含表面活性剂、聚乙烯醇(0.1％水解程度88％)的水(1500ml)中，它通过机械搅拌(2000rpm)得到第二水/油/水乳液。在搅拌2小时之后，在蒸除溶剂之后获得分散液滴的沉淀。然后通过过滤分离这样获得的聚合物微粒子。粒子的平均尺寸为150μm。
实施例2包含肝素和明胶A的微粒载体(微粒子)的制备根据实施例1，并向肝素溶液中加入明胶A(0.5％)进行操作。
实施例3包含肝素和氯化钠的微粒载体(微粒子)的制备根据实施例1，并向肝素溶液中加入氯化钠(0.2％)进行操作。
实施例4包含肝素的微粒载体(纳米粒子)的制备将含有聚合物或聚合物混合物(250mg)的标准或低分子量肝素(1ml，5000IU)的二氯甲烷(10ml)溶液将使用超声探针乳化3分钟。然后将此第一乳液(水/油)倾入包含表面活性剂、聚乙烯醇(0.1％)的水(200ml)中，通过在压力下的均化(两阶段均化器)得到第二水/油/水乳液。在剪切3分钟之后，停止搅拌并在蒸发器中在减压下，从胶体悬浮液中蒸发溶剂，导致水悬浮液中的聚合物纳米粒子的形成。将纳米粒子通过离心(25000g)洗涤3次。此悬浮液可以所获得的那样或以冷冻干燥的那样使用。粒子的平均尺寸为250nm。
实施例5包含肝素和明胶A的微粒载体(纳米粒子)的制备根据实施例4，并向肝素溶液中加入明胶A(0.5％)进行操作。
实施例6包含肝素和氯化钠的微粒载体(纳米粒子)的制备根据实施例4，并向肝素溶液中加入NaCl(0.2％)进行操作。
实施例7粒子的物理化学表征根据实施例1-6的方法制备微粒子和纳米粒子并包含总计0.25g的聚合物或聚合物混合物。
微粒子的特性见表1，以3次测试的平均值(平均值±标准偏差)表示。
纳米粒子的特性见表2，以4次测试的平均值(平均值±标准偏差)表示。
在未分级标准肝素的情况下通过采用天青(Azure)II溶液验证的比色法以及在LMWH(低分子量肝素)的情况下通过比浊法，测量活性成分在该粒子中和/或在该粒子上的含量(表达为百分比和IU肝素/克聚合物)。
通过对本领域技术人员已知的光散射/扩散的标准措施获得微粒子和纳米粒子的直径。通过激光电泳测量纳米粒子的表面电势。
结果显示此制备技术是可以再现的。
对于仅采用可生物降解聚合物制备的微粒子和纳米粒子，肝素的引入水平较低，即使假定吸收的话它将需要过大的和不相容量的粒子(在单一给药中达到几克的数量级)。
相反地，根据本发明的微粒子具有足以允许相容量粒子给药的引入水平。
表1
a对比实施例b根据本发明的实施例表2
a对比实施例b根据本发明的实施例实施例8体外释放的肝素量通过根据制造商指示的计时法(ACT，活化的脑磷脂时间，C.K.Prest试剂盒，Diagnostica Stago)和显色方法(抗Xa活性，Stachrom肝素试剂盒，Diagnostica Stago)测定包封在根据实施例1-6制备的粒子并然后从该粒子释放的肝素的生物活性。
获得的结果显示通过两种方法获得的肝素释放量的数值相同，其证实肝素在包封之后保存了它的生物活性。
实施例9在对兔子口服给药之后的体内研究结果见附图1和2。
向禁食12小时的兔子以单一剂量给予就标准肝素为2000IU或就LMWH为600IU的凝胶胶囊，该胶囊包含根据实施例1-6从250mg聚合物或聚合物混合物制备的肝素聚合物粒子。在时间T0和规定时间下从耳朵的外静脉取血液样品(500μl)。每个样品在7000g下离心8分钟之后，如在实施例8中所示测定活化的脑磷脂时间或抗Xa活性。
出乎意料地，作为单一口服给药，并采用比现有技术中使用的那些低20-250倍的活性成分浓度[2000IU肝素，然而公开的其它研究陈述为每8小时从40000、60000到90000的剂量连续5天(Baugham，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，26，(1999)，4)直到500000IU(Ueno等人，Chem.Pharm.，30(6)，(1982)，2245-2247)]，根据本发明制备的肝素粒子的凝血时间显著并持续增加。
相反地，在仅从可生物降解聚合物(PLGA，PCL等)制备的微粒子或纳米粒子的口服给药之后，没有观察到标准肝素的吸收。在仅从非可生物降解聚合物(EudragitRL，EudragitRS)制备的微粒子或纳米粒子的口服给药之后，没有观察到标准肝素的吸收。
因此，本发明的肝素微粒载体允许事实上等于目前在人体中经静脉内和皮下给予的那些剂量的口服给药，并同时保证活性成分的持续效率。
实施例10包含胰岛素的微粒载体(纳米粒子)的制备将包含聚合物混合物(250mg)的胰岛素的二氯甲烷溶液使用超声探针进行乳化30秒。
然后将此第一乳液(水/油)倾入包含表面活性剂、聚乙烯醇(0.1％)的水(40ml)中并使用超声探针乳化1分钟，因此得到第二水/油/水乳液。
使用蒸发器在减压下蒸除将有机溶剂，导致纳米粒子的形成。将胶体悬浮液离心30分钟(42000g)，将上层清液除去并将纳米粒子再悬浮于水中并可如获得的那样使用。粒子的平均尺寸为350nm。
实施例11在对糖尿病大鼠口服给予胰岛素纳米粒子之后的体内研究结果由附图3和4表示。
向禁食12小时、通过链脲酶素给药而形成糖尿病的大鼠以单一剂量(100IU/kg)口服给予根据实施例10制备的胰岛素纳米粒子的悬浮液。在纳米粒子的口服给药之后4和8小时进行诱导高血糖症的测试(口服给予的2g葡萄糖)。在时间T0和规定时间下从尾静脉取血液样品。对于每个血液样品测定糖血和胰岛素血。
出乎意料地，在单一口服给药之后，根据本发明制备的胰岛素粒子可显著降低糖血。
相应地，观察到胰岛素血的增加。
权利要求
1.改进活性成分口服吸收的微粒载体，其特征在于它由聚合物基质形成，所述聚合物基质包括与至少一种聚阳离子聚合物结合的至少一种可生物降解的聚合物。
2.权利要求1的微粒载体，其特征在于相对于非肠可生物降解聚合物而言，聚阳离子聚合物的百分比为1％-99％。
3.权利要求2的微粒载体，其特征在于可生物降解聚合物和聚阳离子聚合物以同等量存在。
4.权利要求1-3任意一项的微粒载体，其特征在于非肠可生物降解聚合物选自聚酯，特别是乳酸聚合物、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚酸酐、聚(酰胺)、聚(尿烷)、聚(碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(原酸酯)和天然聚合物。
5.权利要求1-4任意一项的微粒载体，其特征在于聚阳离子聚合物选自纤维素衍生物、由Rhom GmbH公司以名称Eudragit销售的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物并且更特别地是甲基丙烯酸聚酯与少部分三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物(EudragitRS)或与大部分三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物(EudragitRL)、脱乙酰壳多糖及其衍生物以及聚赖氨酸。
6.权利要求1-5任意一项的微粒载体，其特征在于它是纳米粒子或微粒子的形式。
7.权利要求1-6任意一项的微粒载体，其特征在于它还包括一种或多种选自肠聚合物和水溶性或脂溶性物质的物质。
8.权利要求1-7任意一项的微粒载体，其特征在于活性成分选自肝素和相关产品以及低分子量肝素和相关产品。
9.权利要求1-7任意一项的微粒载体，其特征在于活性成分是胰岛素。
10.药物组合物，其特征在于它包含与任何药用赋形剂结合的至少一种权利要求1-9任意一项的微粒载体。
11.权利要求10的药物组合物，其特征在于它允许标准肝素在2000IU-20000IU/天的剂量下或LMWH在600IU-4200IU/天的剂量下的口服给药。
全文摘要
本发明涉及设计用于改进活性成分口服吸收的微粒载体，其特征在于它们由聚合物基质组成，所述聚合物基质包括与至少一种聚阳离子聚合物结合的至少一种可生物降解聚合物。
文档编号A61K47/34GK1440277SQ01812448
公开日2003年9月3日 申请日期2001年7月5日 优先权日2000年7月7日
发明者菲利普·曼森特, 纳塔勒·乌博里奇, 克劳德·维尼龙 申请人:菲利普·曼森特, 纳塔勒·乌博里奇, 克劳德·维尼龙