专利名称：泌尿机能不良的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及节制力问题的预防和/或治疗，包括由雄性动物良性前列腺增生引起的尿失禁、雌性和雄性动物的逼尿肌不稳定或尿急的治疗。具体地说，本发明可以用于治疗上述顽固性疾病；然而本发明不必限于治疗上述顽固性疾病。本发明特别涉及人失禁的治疗，但同样不限于此。
背景技术：
对于男性和女性来说，尿失禁被认为是具有社会和经济影响的问题。两种性别均可患有膀胱逼尿肌的不稳定或尿急。对男性来说，良性前列腺增生可以导致尿失禁。
已经作了许多努力来治疗或预防尿失禁，特别是女性的尿失禁。已经有许多关于雌激素治疗对绝经后女性的作用的研究，多数研究表明激素替代疗法的雌激素治疗能够减轻某些受治疗者的某些症状。
然而，现有技术公开的雌激素治疗在许多受治疗者中不能产生足够的改进，特别是对顽固性症状的治疗效果更加不能令人满意。为了解决尿失禁问题，许多研究一直在继续进行，例如美国专利US 5,789,442(K.Chwalisz &R.E.Garfield，专利权人为Schering AG)。
背景技术：
在对膀胱中的嘌呤能亚型受体(P2X)的研究中发现了本发明的部分基础。已知P2X的结合部位在人膀胱中，可以检测出P2X受体在组织中的分布。已经鉴定出P2X1至P2X7亚型。
对于患有膀胱逼尿肌不稳定(“逼尿肌不稳定”或“DI”)或尿急(“SU”)的患者已经作了进一步的研究。这些有关的患者被认为是顽固性患者，其表现在于这些患者已经进行尿动力学检测证实其病症；用至少两种不同的抗毒蕈碱药物治疗患者至少一年，同时进行膀胱训练，没有效果。这项研究表明对于逼尿肌不稳定来说，有明显证据表明P2X3和P2X5受体亚型下调，较少的亚型P2X4、P2X6和P2X7显示亚突触(subsynaptic)的分布增加。可能正是由于P2X3和P2X5亚型受体下调以及P2X4、P2X6和P2X7亚型的总体分布略有增加联合的作用导致在自发性逼尿肌不稳定的逼尿肌中观察到嘌呤能反应总体延长。对于尿急的患者来说，在研究中许多证据表明除了低含量的P2X7外，副交感神经静脉曲张下所有亚型在总体方面下调。
在这些研究中，尿急的患者在150mL以下容量时就需要立即排空，最大功能性膀胱内压测量容量为150-300mL，甚至经常会低得多。这些患者在膀胱失禁的病因中排除了感染因素，因为所有患者在中流尿显微镜检查和培养物中呈阴性。不稳定的逼尿肌收缩是不存在的。自发性逼尿肌不稳定患者通常在150-200mL时就需要立即排空，其最大膀胱内压测量容量为350-400mL。在尿动力学检测中观察到逼尿肌收缩时进行DI诊断，没有外流堵塞或神经学疾病。
在怀孕期间，膀胱压力通常增加，在怀孕后期尤其如此。已经有研究测定了怀孕期间P2X亚型受体的表达。
业已发现在怀孕大鼠膀胱中，怀孕期间某些P2X亚型受体下调，而另一些上调。具体地说，已经发现在大鼠怀孕第17天，快速离子移变亚型P2X1、P2X2、P2X3和P2X5逐渐从静脉曲张下方下调，而较慢的亚型P2X4和P2X6显著上调。假定认为对人来说，这些变化在妊娠激素例如黄体酮作用下发生。或许通过与把激素转运至细胞核的细胞质受体蛋白结合；随后与细胞核中的DNA相互作用可以调控作为P2X受体的蛋白质的基因表达，这些激素可以诱导其生物学效应。或者有另外的一种可能情况是通过降低那些控制把ATP供应至P2X受体的ATP酶的表达，激素可以影响作用于这些受体的ATP的供应，快速型P2X1、P2X2、P2X3和P2X5下调，其机理可能是受体内在化的结果，相反使慢速型P2X4和P2X6上调。
据信快速型P2X7也可以与P2X4和P2X6一起上调，但上调程度较小。
因此，本发明的方法是通过以下发现的通过模仿怀孕晚期的条件来调控P2X受体表达，其中孕激素能够修饰P2X受体的表达，降低尿频引发反应，同时增强膀胱的排空。据信排尿引发信号在怀孕晚期并不怎么敏感，而正常排空膀胱的能力被维持，其机理可能是通过增加非稠密(non-densensitising)受体(主要是P2X4和P2X6受体)引起的。另外还相信本发明特别涉及这些与上述嘌呤能亚型受体被扰乱相关的顽固性疾病的治疗。毒蕈碱受体可能不直接涉及本发明治疗的病症。
男性尿失禁的一个因素可能是由细胞增生引起的尿道前列腺部的部分堵塞。本发明涉及操纵膀胱中P2X受体亚型的表达以控制尿失禁的作用的方法现已应用于前列腺以控制增生。业已发现激素特别是植物雌激素和/或异黄酮的各种组合以约40mg/天活性成分量应用能够减小良性前列腺增生人群的前列腺体积，从而增强排尿机能。
植物雌激素和/或异黄酮添加剂还能够减轻患者的尿失禁症状，其中所述患者通常并主要是妇女，但又不限于妇女。
在绝经后妇女中，尿失禁现象非常普遍，应该理解本发明不限于绝经期妇女，本发明还可用于其它女性、男性和其它哺乳动物。
由于目前的研究和探讨不能充分和完全地说明本发明的作用，需要从下列许多方面定义本发明，可能在本发明的这些方面中至少有一部分是重叠的。
发明内容
因此，本发明一方面提供治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物，所述组合物含有药用有效量的一种或多种能够使哺乳动物膀胱处于类似于怀孕晚期状况下的物质。
本发明另一方面提供治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物，其中该组合物含有药用有效量的一种或多种物质，所述物质能够调控一种或多种ATP酶的表达，所述ATP酶能够控制哺乳动物膀胱中P2X受体的ATP供应。优选地，所述ATP酶控制P2X受体的ATP的局部供应，从而引起哺乳动物膀胱的副交感神经神经递质释放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5受体亚型表达的下调。
本发明第三方面提供治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物，该组合物含有药用有效量的一种或多种物质，这些物质能够引起在哺乳动物膀胱的副交感神经神经递质释放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亚型受体表达的下调本发明第四方面提供治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物，该组合物含有药用有效量的一种或多种物质，这些物质能够引起在哺乳动物膀胱的副交感神经神经递质释放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亚型受体表达的下调，同时引起上述部位的P2X4和P2X6亚型受体的表达上调。
在本发明的所有上述方面中，所述物质可以包括一种或多种妊娠激素。优选的妊娠激素选自孕激素和雌激素。一种优选的物质为黄体酮。
所述一种或多种物质可以包括一种或多种植物雌激素和/或异黄酮，如上所述，可以应用各种组合的植物雌激素和/或异黄酮。
所述一种或多种物质的用量取决于哺乳动物本身和所要取得的效果，还优选限定副作用。例如，对人来说，要使膀胱处于类似怀孕晚期的条件下，需要提供一种或多种物质的用量足以使黄体酮的血浆浓度从25增加至125mg/mL。可以通过例如口服或者植入5-250mg/天的剂量达到目的。
通过使患者膀胱的副交感神经神经递质释放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亚型受体的表达下调，上述同样的剂量改变DI和SU患者的受体表达。这些剂量还可以使P2X4和P2X6以及P2X7亚型受体的表达上调，但程度较轻。
例如，植物雌激素通常是由Novogen制造的市售商品Promensil.Promensil的合适用量范围是40-160mg/天。对于女性尿失禁患者，40-160mg/天的Promensil剂量能够减轻尿失禁的症状。如果要治疗男性患者，Promensil的剂量优选约40mg/天。
所述物质不限于孕激素、雌激素和植物雌激素和/或异黄铜。在优选孕激素和植物雌激素和/或异黄酮的情况下，本发明覆盖其它合适物质或者合适物质的组合。特别对于人患者来说，例如，为了达到所需要的最佳效果，同时为了限制易于受副作用影响的患者的副作用，可以根据具体情况试用各种合适的组合。
可能在黄体酮和合适的皮质类固醇例如脱氧皮质酮之间存在协同作用。具体地说，妊娠激素雌激素和黄体酮和盐皮质激素的比例可能是特别重要的。另外，为了达到最佳效果，可能需要改变一种或多种上述药物活性试剂的应用模式。
本发明还提供治疗或预防哺乳动物泌尿机能失调的方法，包括把上述任一方面定义的药物组合物给药于哺乳动物。
本发明还提供上述任一方面所定义的药物组合物在治疗或预防哺乳动物泌尿机能失调的药物组合物中的应用。
优选地，所述哺乳动物为人。
发明实施例本发明现在通过下列非限制性实施例举例说明。
实施例1测试18例年龄为30-81周岁的女性DI患者的尿动力学。这些测试表明平均173mL(范围50-350ml)需要急切排空。平均最大膀胱容量为340mL(范围150-570mL)。平均最大逼尿肌压力为48cm H2O(范围是18-100cm H2O)。
在与P2X3或P2X5亚型受体之一共同定位的副交感神经静脉曲张处，显微镜检查并没有显示任何SV2-标记的神经递质释放部位。与22例成人对照组膀胱相比，在DI患者逼尿肌中这两种亚型的合成或表达显著降低。
与对照组相比，在DI患者的不稳定肌肉中，P2X4和P2X5亚型与SV2-着色的静脉曲张更相关(分别是36％和33％对16％和18％)，但与对照组相似的是，显影分析表明上述亚型的Cy2荧光强度比P2X1和P2X2要低(＜10％)。在DI患者中，SV2-标记的静脉曲张的大部分被微量P2X7免疫定位，而在对照组膀胱中发现含量更低。所观察到的含量通常比在用P2X1和P2X2共同定位的静脉曲张中所观察的含量要低得多。
治疗患有DI的非孕期妇女，以50-250mg/天的剂量给药孕激素以减轻症状。
实施例2研究所用动物为大鼠，以不含植物雌激素的饮食饲养大鼠6个月，或者用添加红花草(5％)的相同饮食作为典型的富含植物雌激素的饮食饲养大鼠。在P2X受体表达方面，用不含植物雌激素的饮食饲养的大鼠的膀胱与正常组膀胱没有明显不同。而对于用红花草添加剂饲养的大鼠，很明显P2X1、P2X2、P2X3和P2X5表达降低，同时在亚突触位点处P2X4和P2X6增加。
治疗对于患有DI和SU的男性或女性患者，Promesil的给药剂量为40-160mg/天，根据患者反应调节剂量，以减轻尿失禁症状。
实施例3治疗患有影响节制力的良性前列腺增生的男性患者，Promensil的剂量为40mg/天。
本领域技术人员容易理解在不偏离本发明精神和范围的条件下，可以对上述实施方案进行许多明显的修饰和改变。
工业实用性由于泌尿机能失调的巨大经济冲击，本发明在许多方面提供减轻该问题的商业解决办法。
权利要求
1.治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物，所述组合物包括药用有效量的能够使哺乳动物膀胱处于类似于怀孕晚期状况的一种或多种物质。
2.治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物，其中该组合物含有药用有效量的一种或多种物质，所述物质能够调控一种或多种ATP酶的表达，所述ATP酶能够控制哺乳动物膀胱中P2X受体的ATP供应。
3.权利要求2的药物组合物，其中至少一种ATP酶适合控制P2X受体的ATP酶供应，从而引起哺乳动物膀胱中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亚型受体表达的下调。
4.治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物，该组合物含有药用有效量的一种或多种物质，这些物质能够引起在哺乳动物膀胱中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亚型受体表达的下调。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述一种或多种物质还适合P2X4和P2X6亚型受体的表达上调。
6.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种物质选自孕激素、雌激素、植物雌激素和/或异黄酮。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述物质或者所述物质中的至少一种为黄体酮。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述物质或至少有一种所述物质为植物雌激素和/或异黄酮或植物雌激素的组合。
9.权利要求6的药物组合物，其中所述物质或至少一种所述物质为植物雌激素和/或异黄酮的组合。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中泌尿机能不良由良性前列腺增生引起。
11.权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，其中泌尿机能不良包括尿急。
12.权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，其中泌尿机能不良包括逼尿肌不稳定。
13.权利要求1-12任意一项所述的药物组合物，其中所述哺乳动物为人。
14.从属于权利要求7的权利要求13的药物组合物，其中黄体酮的剂量为50-250mg/天。
15.从属于权利要求8或9的权利要求13的药物组合物，其中植物雌激素和/或异黄酮或者植物雌激素和/或异黄酮的组合的剂量为40-160mg/天。
16.预防或治疗哺乳动物泌尿机能失调的方法，包括把权利要求1-15任意一项所述的药物组合物给药至哺乳动物。
17.权利要求1-15任意一项所述的药物组合物在治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良中的应用。
18.基本上按照说明书中实施例1-3之一所述的药物组合物。
19.治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的方法，其中基本上按照实施例1-3之一所述的方法进行。
全文摘要
本发明提供治疗或预防哺乳动物泌尿机能不良的药物组合物。该组合物含有药用有效量的能够使哺乳动物膀胱处于类似于怀孕晚期状况下的一种或多种物质。或者，该药物组合物含有药用有效量、适合调节一种或多种ATP酶表达的一种或多种物质，其中所述ATP酶能够控制哺乳动物膀胱中P2X受体的ATP供应。在一个方面中，所述药物组合物能够下调P2X
文档编号A61K45/00GK1479621SQ01814824
公开日2004年3月3日 申请日期2001年8月28日 优先权日2000年8月28日
发明者J·A·巴尔丹, A·基得利-拜尔德, J A 巴尔丹, 美 拜尔德 申请人:因特里特控股有限公司